固有免疫

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,固有免疫,任何生命有机体都具有抵御外来微生物侵袭的与生俱有的本领，称之为,固有免疫（,innate immunity,）,。固有免疫系统是机体在接触外来的侵染物之前就已经存在的免疫性，所以天然免疫性是机体先天就有的，而且始终存在的防御机制。,固有免疫系统由具有免疫防御功能的,体液分子和固有免疫细胞,组成，包括补体、血清急性期蛋白、抗菌肽以及吞噬细胞、,NK,细胞、粒细胞和肥大细胞等（,P49,）。所谓固有免疫应答（,innate immune response,）指固有体液分子和固有免疫细胞在遇到病原体或者其组分时，被即刻激活并发挥生物学效应，将外来异物清除的过程。,参与固有免疫的细胞与分子,第一节 屏障结构,Anatomic barriers,体表屏障,The skin and the surface of mucous membranes are included in this category because they are effective barriers to the entry of most microorganisms.,Skin,Mechanical barrier retards entry of microbes.,Acidic environment (pH 3,5) retards growth of microbes.,Mucous membranes,Normal flora compete with microbes for attachment sites and nutrients.,Mucus entraps foreign microorganisms.,Cilia propel microorganisms out of body.,体表屏障的功能,1、,阻挡病原菌侵入,烧伤或受到其它伤害使皮肤受损后，机体就很容易被病原菌感染；在寒冷的时侯，由于体表组织的粘液分泌量减少，导致其粘膜的屏障作用减弱，使病原菌容易侵入，所以人在冬天易得感冒。,2、,分泌抑菌和杀菌物质,皮肤中汗腺分泌的乳酸、皮脂腺中分泌的脂肪酸可使皮肤的表面呈酸性，使细菌不易繁殖；,呼吸道、消化道和生殖道的粘液纷泌物中含的溶菌酶、粘多糖和蛋白水解酶均具有杀菌作用。,3、,正常菌群的抗感染作用,在口腔、呼吸道、消化道和生殖道内存在大量的菌群，在正常情况下，这些菌群处于一种平衡状态，它们对于机体的抗感染免疫中发挥着重要的作用主要表现在以下三个方面：,阻止病原微生物的定居或繁殖；,刺激机体产生天然抗体，发挥抗感染作用；长期大量使用广谱抗生素，可导致菌群失调症，减弱了正常菌群对机体的防御作用。,刺激机体特异性抗体的产生。,2、,内部屏障,血脑屏障,1)、,组成,软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁、包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜。,2)、,生物学作用,阻挡血液中病原微生物及其他大分子物质进入脑组织及脑室。,血胎屏障,：,1),组成,母体子宫内膜的基蜕膜、胎儿的绒毛膜滋养层细胞构成。,2),生物学作用,防止母体内病原微生物进入胎儿体内。,Temperature,Normal body temperature inhibits growth of some pathogens.,Fever response inhibits growth of some pathogens.,Low pH,Acidity of stomach contents kills most ingested microorganisms.,Chemical mediators,Lysozyme cleaves bacterial cell wall.,Interferon induces antiviral state in uninfected cells.,Complement lyses microorganisms or facilitates phagocytosis.,Toll-like receptors recognize microbial molecules, signal cell to secrete immunostimulatory cytokines.,Collectins disrupt cell wall of pathogen.,Physiologic barriers,第二节 补体系统,一、补体的概述,指存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其他细胞表面的一组膜结合蛋白或补体受体所组成。,1.,补体的概念,2.,补体的组成,补体的固有成分,指存在于体液中参与补体激活级联反应的补体成分，包括经典激活途径的,C1q,、,C1r,、,C1s,、,C4,、,C2,，旁路激活途径的,B,因子、,D,因子、,P,因子及两条途径的共同末端通路的,C3,、,C5,、,C6,、,C7,、,C8,和,C9,等共,12,种蛋白分子。,补体调节蛋白,以可溶性或膜结合形式存在，具有调节和控制补体活化作用的蛋白分子，包括,C1,抑制物、,I,因子、,C4,结合蛋白、,H,因子、,S,蛋白、,Sp40/40,血清羧肽酸酶,N,、,促衰变因子、膜辅因子蛋白、同种限制因子,等。,补体受体,存在于细胞表面，介导补体活性片段或调节蛋白发挥生物效应的各种受体 （,CR,），如,CR1,CR5,、,C3aR,、,C2aR,、,C4aR,等。,3.,补体系统的命名,参与补体经典激活途径的固有成分,（按其被发现的先后进行命名） 如,C1(q,、,r,、,s),、,C2,、,C9,。,补体系统的其他成分,（以英文大写字母表示）如,B,因子、,D,因子、,P,因子、,H,因子。,补体调节蛋白,（多以其功能命名） 如,C1,抑制物、,C4,结合蛋白、促衰变因子等。,补体活化后的裂解片段,（该成分的符号后面附加小写英文字母表示） 如,C3a,、,C3b,等。,灭活的补体片段,(,在其符号前加英文字母,i,表示,),如,iC3b,。,具有酶活性的成分或复合物,（在其符号上划一横线表示） 如,C1,、,C3bBb,4.,补体的理化性质,所有补体成分均为球蛋白，含糖，但不含脂质。,补体在血清中含量稳定。,电泳中，补体大多属于,球蛋白。,补体各成分的分子量变化范围很大。,补体在,56,摄氏度时,30,分钟可以灭活。,补体固有成分被激活后才能发挥作用。,活化的后期阶段,活化的前期阶段,经典途径,凝集素途径,替换途径,补体的溶膜途径,形成溶膜复合体,补体活化的途径,二、补体的激活,1.,补体活化的经典途径,Complement activation by the classical pathway commonly begins with the formation of soluble antigen-antibody complexes (immune complexes) or with the binding of antibody to antigen on a suitable target, such as a bacterial cell. The formation of an antigen-antibody complex induces conformational changes in the Fc portion of the IgM molecule that expose a binding site for the C1 component of the complement system.,The Classical Pathway Begins withAntigen-Antibody Binding,Components of the Classical Pathway,C4,C2,C3,C1 complex,Ca,+,C1r,C1s,C1q,C1 in serum is a macromolecular complex consisting of C1q and two molecules each of C1r and C1s.,The C1q molecule is composed of 18 polypeptide chains that associate to form six collagen-like triple helical arms, the tips of which bind to exposed C1q-binding sites in the CH2 domain of the antibody molecule.,Each C1r and C1s monomer contains a catalytic domain and an interaction domain; the latter facilitates interaction with C1q or with each other.,Binding of C1q to Fc binding sites induces a conformational change in C1r that converts C1r to an active serine protease enzyme, C1r , which then cleaves C1s to a similar active enzyme, C1s has two substrates, C4 and C2.,Components of the Classical Pathway,C1,分子的结构,以抗原,抗体复合物（免疫复合物）为主要刺激物，使补体固有成分,C1C9,发生酶促连锁反应，产生一系列生物学效应，最终发生细胞溶解作用的补体活化途径，称为经典途径（,classical pathway,）。,2.,补体激活的旁路途径,革兰氏阴性菌的内毒素即脂多糖（,LPS,）、革兰氏阳性菌的肽聚糖和磷壁酸、酵母多糖、葡聚糖及,IgG4,、,IgA,或,IgE,凝聚物等。,不经,C1,、,C4,、,C2,活化，而是在,B,因子、,D,因子和,P,因子（备解素）参与下，直接由,C3b,与激活物结合而启动补体连锁反应，产生一系列生物学效应，最终导致细胞溶解破坏的补体活化途径，称为补体激活的旁路途径，又称替代或第二途径。旁路途径可在细菌感染的早期，机体尚未产生特异性抗体时就被激活，因此在机体抗感染免疫中具有重要的意义。,经典途径和替代途径在进化中的意义,3.,补体活化的,MBL,途径,甘露糖结合凝集素,Mannose-Binding Lectin(MBL),Components of mannose-binding lectin pathway,C4,MBL,C2,MASP,MASP2,Mannose-binding lectin pathway,C4,MBL,C4b,C4a,C4b,C2,C2a,C2a,C2b,C4b2b is C3 convertase;,it will lead to the generation of,C5 convertase,MASP,MASP2,从上面所讲可以看出，经典途径和凝集素途径对靶细胞的作用具有一定特异性，而旁路途径显然不具备另外两条途径的特异性，旁路途径起启时所需的,C3b,分子有时可能会落在自身细胞表面，补体系统是否会在我们自身细胞表面形成,MAC,？对我们自身细胞造成伤害？,三、补体激活过程的调节,C1,抑制物（,C1 inhibitor, C1INH,）：,与活化的,C1,分子中的,C1r-C1s,共价结合，使活化的大分子,C1,裂解，从而导致,C1,酯酶失活，丧失酶解正常底物的能力。,C4,结合蛋白（,C4 binding protein, C4bp,）：,与,C4b,结合，辅助,I,因子裂解液相中的,C4b,；竟争抑制,C4b,对,C2b,的结合，阻止经典途径,C3,转化酶的形成；从,C3,转化酶中解离置换,C2b,，促进经典途径,C3,转化酶衰变灭活。,I,因子（,factor I,）：,能使,C4b,和,C3b,裂解灭活，从而对经典和旁路途径,C3,转化酶的形成产生限定抑制作用。,S,蛋白（,S protein, SP,）：,能与,C5b67,复合物结合，使之丧失与膜结合的活性，从而阻止,C5b6789,膜攻击复合物的形成，又称膜攻击复合物抑制因子。,CD59,的主要生理功能是，防止,MAC,对同种或自身细胞的溶解破坏，即同种限制作用（,homologous species restriction,HSR),。作用机理为：通过其与,C7,、,C8,或,C9,的结合而阻止,MAC,组装。当其与,C5b,7,复合物结合后，可阻止其再与,C8,结合；当其与,C8,结合后，则可阻碍结合至,MAC,上的第,1,个,C9,分子的铺展，从而是阻止后继,C9,的结合；而当其与,MAC,中的,C9,结合后，又可阻止,C9,进一步分子的聚合。这样，在有,CD59,存在的情况下，在同种或自身细胞的表面便不能顺利地完成,MAC,的全部组装，或不能组装成,C5b,（,9,）,n,复合物，从而限制了对同种或自身细胞的溶解作用。,四、补体的生物学功能,溶菌和细胞溶解作用,介导炎症反应,趋化作用,调理作用,病毒中和作用,清除免疫复合物,FIGURE,Clearance of circulating immune complexes by reaction with receptors for complement products on erythrocytes and removal of these complexes by receptors on macrophages in the liver and spleen. Because erythrocytes have fewer receptors than macrophages, the latter can strip the complexes from the erythrocytes as they pass through the liver or spleen. Deficiency in this process can lead to renal damage due to accumulation of immune omplexes.,第三节 专职吞噬细胞,Various cells internalize (endocytose) and break down foreign macromolecules.,Specialized cells (blood monocytes, neutrophils, tissue macrophages) internalize (phagocytose), kill, and digest whole microorganisms.,趋化：吞噬细胞在微生物成分可其代谢产物、淋巴因子、补体产物等趋化因子的作用下，使吞噬细胞向微生物浓度高的方向运动；,识别：吞噬细胞依靠它细胞表面的受体对抗原进行识别；外来抗原在被吞噬以前，首先要经血清中的补体等因子所覆盖，使异物易于被吞噬，这个过程称做调理化。,吞噬与分解。,一、吞噬细胞的识别受体,固有免疫识别的对象主要是病原微生物及其产物共有的保守结构，我们称之为,病原相关分子模式,（,pathogen associated molecular pattern,，,PAMP,）。,PAMP,仅由病原微生物产生，主要包括革兰氏阴性菌脂多糖（,LPS,）、革兰氏阳性菌的磷壁酸（,LTA,）和肽聚聚（,PGN,）、某些病毒和真菌成分及细胞,DNA,、双链,RNA,等。因宿主细胞不产生,PAMP,，故,PAMP,成为固有免疫系统区分“自己”与”非已“的结构标志之一。,固有免疫细胞识别,PAMP,的受体统称为,模式识别受体,（,pattern-recognition receptor,，,PRR,）。,主要有三类：,Toll,样受体（,Toll like receptor,）；,凝集素,受体（,lectin-like receptor,）,;,清道夫受体（,scavenger receptor,）。,吞噬细胞内的杀伤与消化机制,无氧代谢杀伤机制,有氧呼吸暴发,过氧化氢,MPO-Cl,系统,一氧化氮系统,P45,二、炎症反应,1,、炎症反应时局部血液循环发生改变,毛细胞血管扩张，炎症部位发生充血；,形成血栓造成炎症部位发生瘀血；,炎症发生部位的血管通透性增加，血浆渗出，引起炎症部位肿胀；,炎症反应时血液循环发生的变化在临床上表现出来的就是红、肿、热、痛。,2,、免疫活性细胞进入炎症组织,炎症早期或急性炎症期以嗜中性粒细胞的移出为主，嗜中性粒细胞寿命较短，死亡后形成脓液；,慢性炎症以单核细胞的溢出为主；,变态反应性炎症和寄生虫性炎症以嗜酸性粒细胞的移出为主。,3,、炎症介质,在炎症时，可以引起血管变化，细胞活动和组织损伤的物质通称为炎症介质。,炎症介质的来源：,1,）由白细胞或组织细胞产生；,2,）补体反应的中间产物；,3,）病原体成分及其分泌物；,4,）核酸等的代谢产物。,炎症介质的种类,1,）通透性介质：例如组织胺和,5-,羟色胺，它作用于血管，引起血管的通透性发生改变；,2,）白细胞趋化介质：例如补体衍生物、胶元分解产物等，它可使白细胞向炎症发生部位迁移；,3,）组织损伤介质：例如溶酶体酶等，它的释放可以引起细胞自溶，从而导致组织损伤。,第四节 自然杀伤细胞,该种细胞来源于骨髓,主要存在于血液和淋巴组织,如脾脏和淋巴结中。与,Tc,细胞不同，它们没有特异性抗原受体，能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞，其杀伤作用不受,MHC,分子的限制，故称自然杀伤细胞（,natural killer cell,，,NK,）。,NK,细胞的杀伤机制,NK,细胞杀伤不表达,MHCI,类分子的靶细胞（这是一个好主意，为什么？）,NK,细胞是一种天才细胞，不同于,T,细胞需要学会如何不攻击自己，它们天生就知道该如何做，,NK,细胞在看到入侵者时就会知道它是入侵者。,NK,细胞既类似于,CTL,一样，能破坏被感染的细胞；也类似于,Th,细胞，能发挥细胞因子工厂的作用（如分泌,IFN-,）；同时，就某种程而言，,NK,细胞也类似于巨噬细胞，像巨噬细胞一样也含有破坏性酶和化学物质颗粒。,NK,细胞的特征,Y,ou have prepared knockout mice with mutations in the genes that encode various complement components. Each knockout strain cannot express one of the complement components listed across the top of the table below. Predict the effect of each mutation on the steps in complement activation and on the complement effector functions indicated in the table below using the following symbols: NE no effect; D process/function decreased but not abolished; A process/function abolished.,STUDY QUESTIONS,谢谢观赏,