丙硫氧嘧啶的使用

基本情况,姓名：H同志,性别：男,年龄：68岁,血型：A型；Rh (),身高：171cm,体重：83Kg,血压：128/78 mmHg,心率：68 次/分,体重指数： 28.4 kg/m2,药物过敏：无,主要诊断：右肾肿瘤,正确使用丙基硫氧嘧啶,Putting Propylthiouracil in Perspective,David S. Cooper, M.D.,Division of Endocrinology and Metabolism,，,Johns Hopkins University,，,Baltimore MD,Scott A. Rivkees, M.D.,Yale Pediatric Thyroid Center,Yale University, New Haven CT,J Clin Endocrinol Metab 2009 94: 1881-1882,Putting Propylthiouracil in Perspective,近五十多年来，抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶（,PTU,）和甲巯咪唑（,MMI,）在甲亢治疗中起着重要作用。,数十年观察显示：,MMI,及其前药卡比马唑比,PTU,对严重甲亢的疗效更好、依从率更高，毒性更少（尤其在小剂量时）。,推荐甲亢初始药物治疗首选,MMI,，用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术前准备。,妊娠期推荐使用,PTU,，使用,PTU,者鲜有报道先天性畸形。,PTU,适用于对,MMI,治疗不敏感的患者。,PTU,有抑制,T4,向,T3,转化的作用，适用于甲亢危象患者的治疗。,Some pharmacologic comparisons of PTU and MMI,J Clin Endocrinol Metab 2009 94: 1881-1882,A comparison of PTU and MMI side effects,J Clin Endocrinol Metab 2009 94: 1881-1882,2008,年,10,月,28,日，,Eunice Kennedy Shriver,国家儿童健康及发展研究院主办了第一个会议，基于儿童,PTU,相关性肝衰竭及死亡病例的累积报道，论证,PTU,的安全性。,2009,年,4,月,18,日美国甲状腺病学会（,ATA,）及美国食品和药品管理局（,FDA,）主办了第二个会议，就已知,PTU,相关性肝毒性及,MMI,相关性先天性畸形的资料，重新评估了,PTU,在妊娠甲亢治疗中的作用。,两会在回顾文献的基础上，对,PTU,作为甲亢持续治疗的二线药物，妊娠期甲亢治疗的一线药物做了重新评价。,FDA,提供了,MMI,及,PTU,各自的处方数据；,FDA,药物不良事件报告系统（简称,AERS,）提供,PTU,相关性肝毒性的信息；,器官捐赠联合网络（简称,UNOS,）提供,PTU,相关性肝移植的资料。,讨论有关,MMI,相关性皮肤发育不全及更严重的胎儿畸形，但无新的研究报道阐述其发生率及病因。,两会复习了药物相关性肝损伤的机制，讨论了对服用已知肝损药物者的全面肝脏生化监测的作用。,会议提出的令人担忧的问题：,已报道,33,例成人及,14,例儿童发生严重,PTU,相关肝衰竭病例 ；,UNOS,报道了,1990-2007,年间,16,例成人及,7,例儿童因,PTU,导致肝衰竭的肝移植病例。,MMI,也可能引起肝脏损伤，但主要表现为严重的胆汁淤积而非肝细胞炎症性损伤。,事实表明，在过去,17,年间，美国每年有,1-3,例,PTU,相关肝衰竭致肝移植病例，但无因,MMI,肝毒性导致肝移植的病例。,FDA AERS,数据库记录的,20,年间已公布及未公布的资料：,22,例成人严重肝脏受损病例，其中,9,例死亡，,5,例接受了肝移植。,同期,12,例儿童严重肝损病例，其中,3,例死亡，,6,例肝移植。,成人及儿童致肝衰竭的,PTU,平均日剂量约,300mg/,天。,肝衰竭发生于治疗后,6-450,天不等（中位数,120,天）。,该数据库提供了,2,例孕妇服用,PTU,致严重肝损；,2,例因母亲孕期服用,PTU,导致胎儿肝损的报道。,两会给出,PTU,引起严重肝损的确切发生率,美国每年有,6.3,万例成人新发甲亢。,会议提供数据，美国,PTU,处方使用量占,ATD,的,1/4,。每年约,1.5,万例成人甲亢使用,PTU,。,基于报道数据，成人,PTU,相关严重肝损发生率,0.1%,，美国每年约有,15,例患者发生,PTU,相关严重肝损。,若其中,10%,发展为肝衰竭致肝移植或死亡，则每年,1-2,例,GD,因服用,PTU,死亡或接受肝移植。,UNOS,及,ARES,数据，,17,年共有成人,PTU,相关肝移植,18,例和死亡病例,9,例，支持上述对发病率的估计。,*,美国儿童和青少年有,8000,万。假设甲亢发生率是成人的,25%,，每年儿童甲亢约,8000,例。基于,PTU,的处方数据，儿童甲亢有,1500,名用,PTU,治疗。根据,UNOS,及,FDA AERS,的数据，每年由,PTU,引起严重肝损为,1-2,例，,PTU,治疗的儿童患肝衰竭的危险,0.1%,。,孕妇,PTU,的使用，美国每年有,4,百万名新生儿，其中孕妇,GD,发病率为,0.1%,，即每年约有,4000,孕妇可能使用,ATD,治疗。根据诊疗指南，其中大多数孕妇接受,PTU,治疗。成人严重肝损发病率,0.1%,，推测每年大约有,4,名孕妇将发生严重,PTU,相关肝损，但目前尚没有孕妇的相关数据报道。,监测肝功能不能预测严重,PTU,相关肝损发生,根据使用其它肝毒性药物的经验，监测肝功能对可能发展为严重,PTU,相关性肝损的患者未必有益。,监测并不能减少大多数药物诱发严重肝损的风险。,目前无法预测开始药物治疗至发生药物性肝损的潜伏期，例如,PTU,的潜伏期为数天至数年不等。,为预防严重,PTU,相关性肝损，采用生化筛查的性价比不高。,上述信息具有一定的局限性，目前认为除了孕妇甲亢或甲亢危象外，,PTU,不应作为治疗儿童或成人甲亢的首选药物。,PTU,的应用应限于不愿手术或放射性碘治疗，但对,MMI,有严重不良反应的患者。,要告知患者服药有肝衰竭的危险。如果患者服用,PTU,后出现黄疸、乏力、全身不适、恶心、食欲减退、或咽炎等症状，需立即停药，同时检测患者白细胞计数、胆红素、碱性磷酸酶及转氨酶水平。,有关孕妇,ATD,的使用，一项流行病学研究显示孕期服用,MMI,的母亲，胎儿发生鼻后孔闭锁的,OR,值与普通人群相比为,18,（,95%,可信区间,3-121,）。,不能排除甲亢本身可能引起的胎儿畸形。有文献报道孕期服用,MMI,致皮肤发育不全，其发病率仅为,0.03%,。由于与,GD,相关的胎儿畸形和抗甲状腺药物之间的相关风险值尚不明确，有理由认为甲亢孕妇在最初的妊娠,3,月应首选,PTU,而非,MMI,治疗。这也与内分泌协会的指南相符。,目前，对有近期怀孕打算的甲亢患者是否应优先使用,PTU,仍不明确。考虑到孕期的护理及可能发生活动性肝细胞损害等复杂因素，计划妊娠的患者在妊娠前应认真考虑接受放射性碘或手术治疗。这样做能避免一种两难的矛盾,选择一种尽管风险不高但可能导致胎儿畸形的药物，或选择另一种具有相同风险，但可能对母亲产生相当严重肝损伤的药物。,Shifts in PTU and MMI Prescribing Practices: ATD Use in the United States from 1991 to 2008,内容：,硫脲类抗甲状腺药物,MMI,和,PTU,是治疗,GD,的主要药物。但很少知道这些药物的使用率和医生治疗甲亢的处方习惯。,目的：,调查,1991-2008,年,MMI,和,PTU,的使用频率。,方法：,从美国,FDA,流行病两个数据库获得数据：,IMS,国家销售预测信息管理系统,监督数据,Inc.Vector One,：国家数据。,J Clin Endocrinol Metab. 2010 Mar 24,结果：,研究期间,MMI,每年的处方量增加了,9,倍，从,15.8,万到,136,万,/,年。,PTU,增加了,19%,，从,34.8,万到,41.5,万,/,年。,1991-1995,年,PTU,具有三分之二市场占有率，,1996,年,MMI,超过了,PTU,。,数据显示：女性,MMI,处方率,72%,，男性（,82%,）高于女性（,P 0.001,）。仅育龄期女性,MMI,使用减少（减少,5%,，,P 0.001,）。,结论：,MMI,已成为最常用的,ATD,。,过去,18,年中硫脲类药物处方量明显增加，提示在美国甲亢的治疗有转向以,ATD,作为主要治疗的趋势。,