多基因疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,多基因疾病,单基因遗传病,（single-gene disorder，monogenic disorder）：,如果一种疾病的发生主要受,一对,等位基因,控制，这对基因称,为主基因,，其导致的疾病称为,单基因遗传病,。它们的传递方式遵循,孟德尔遗传定律,。,复杂性状（复杂疾病）,多基因遗传（,polygenic inheritance）：,性状或疾病的遗传方式取决于,两个以上,微效基因,的,累加作用,，环,境因素对性状,的表现程度产生较大影响，这类性状或疾病的遗传,方式称为,多基因遗传,，这类性状或疾病称为多基因性状，又称为,多因子遗传。它们的传递方式,不受孟德尔遗传规律制约,。,微效基因（minor gene）,在多基因性状中，每一对控制基因对遗传性状或遗传病形成的作用是,微小,的，故称为微效基因。基因之间无显性和隐性的区别，而是,共显性,。,累加效应（additive effect）,若干对基因作用积累之后，可以形成一个,明显,的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additive gene）。,主基因,（major gene）,在多基因遗传中，微效基因所发挥的作用不是等同的，可能存在一些起主要作用的主基因，该基因对可以帮助我们了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防。,多基因遗传受环境因子的影响,常见的多基因疾病,近视,高血压,糖尿病,精神分裂症,哮喘,无脑儿,品种少，发病率高。,第一节 数量性状的多基因遗传,质量性状（qualitative character）,相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型， 变异在一个群体中的分布是,不连续,的，这样的性状称为质量性状。 遗传基础是,一对,等位基因。,120 cm 165 cm,aa AA或Aa,垂体性侏儒和正常人的身高,一、数量性状与质量性状,PKU患者、携带者和正常人苯丙氨酸羟化酶（PAH） 的活性,数量性状,（quantitative character）,多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。,130 140 150 160 170 180 190 200,身高(cm),80,70,60,50,40,30,20,10,变异数,亲代 极高个体 极矮个体,AABB AABB,子1代 中等身高,AABB,子2代,AB,AB,AB,AB,AB,AABB,AABB,AABB,AABB,AB,AABB,AABB,AABB,AABB,AB,AABB,AABB,AABB,AABB,AB,AABB,AABB,AABB,AABB,二、数量性状的多基因遗传,AABB,AA,BB,AA,BB,AABB,AAB,B,AA,B,B,A,A,BB,A,ABB,A,A,B,B,1 ： 4 ： 6 ： 4 ： 1,P,AABBCC,AABBCC,F,1,A,A,B,B,C,C,Total,0 1 2 3 4 5 6,1 6 15 20 15 6 1,F,2,ABC,A,BC,A,B,C,AB,C,AB,C,A,BC,A,B,C,ABC,ABC,A,BC,A,B,C,AB,C,AB,C,A,BC,A,B,C,ABC,AABBCC,A,A,BBCC,AAB,B,CC,AABBC,C,A,A,B,B,CC,AAB,B,C,C,A,A,BBC,C,A,A,B,B,C,C,A,A,BBCC,AA,BBCC,A,A,B,B,CC,A,A,BBC,C,AA,B,B,CC,A,A,B,B,C,C,AA,BBC,C,AA,B,B,C,C,AAB,B,CC,A,A,B,B,CC,AA,BB,CC,AAB,B,C,C,A,ABB,CC,AA,BB,C,C,A,A,B,B,C,C,A,ABB,C,C,A,A,B,B,CC,A,A,BBC,C,AAB,B,C,C,AABB,CC,A,A,B,B,C,C,AAB,BCC,A,A,BB,CC,A,A,B,BCC,A,A,B,B,CC,AA,B,B,CC,A,ABB,CC,A,A,B,B,C,C,AABB,CC,A,ABB,C,C,AA,B,B,C,C,AABB,C,C,AAB,B,C,C,A,A,B,B,C,C,AA,BB,C,C,AAB,BCC,A,ABB,C,C,AA,BBCC,A,A,B,BCC,A,ABBCC,A,A,BBC,C,AA,BBC,C,A,A,B,B,C,C,A,A,BB,CC,AA,B,B,C,C,A,A,B,BCC,AA,BB,CC,AA,B,BCC,A,A,B,B,C,C,AA,B,B,C,C,A,ABB,C,C,A,A,B,BCC,AABB,C,C,A,ABBCC,AA,B,BCC,AABBCC,20,15,15,6,6,1,1,0 1 2 3 4 5 6,高,矮,三、多基因遗传的特点,1、两个极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，由于受环境因素的影响，子1代也有一定的变异范围。,2、两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，变异范围更广泛。,3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响。,伊斯特,(East, E. M. 1910)对玉米穗长遗传的研究,回归现象：,数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。,多基因表型：肤色,多基因表型：体重,世界上最肥胖的少年381公斤,多基因表型：身高,第二节 多基因病的遗传,易患性（liability）：,在多基因遗传病发生中，,遗传因素和环境因素,共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。即个体患多基因遗传病的风险，其变异在群体中呈正态分布。,一、易患性与发病阈值,易感性（susceptibility）：,易感性特指由,遗传因素,决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素。但在,一定,的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,发病阈值 （threshold）：,当一个个体,易患性,高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病,最低限度,称为发病阈值。在一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。,健康者,患病者,一个个体的易患性是难以（几乎不可能准确）测定，只能依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。一个群体中的全部个体的易患性,变异就像数量性状,一样，呈现,正态分,布,，易患性很高或,很低的个体都很少，,大多数人接近平均,值。,患病率,多基因病的易患性阈值与平均值距离越,近,，表明群体易患性,高,阈,值,低,，则群体发病率也越,高,。,反之，两者距离越,远,，表明群体易患性,低,阈值,高,，则群体发病率,也越,低,。,易患性的平均值和阈,值距离与患病率关系,由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位。,正态分布曲线中,与,关系,如：冠心病的群体患病率为2.32.5%，其阈值与易患性平均值距离约2,;,先天性畸形足的群体患病率仅为0.13，其阈值与易患性平均值距离约3,。,二、遗传度及其估算,遗传度（heritability）,又称为遗传率，是在多基因疾病形成过程中，,遗传因素即致病基因,的贡献大小。一般用百分率(%)来表示。,一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%），则环境因素的作用越大。,唇裂 遗传度76%,精神分裂症遗传度 80%,遗传度(h2) 的估算不作要求,应用 Falconer (1965) 公式计算遗传率,应用 Holzinger (1929) 公式计算遗传率,环境因素作用较明显，又称多因子遗传病,多基因病的遗传特点:,发病率较高，多为常见病。发病率大多超过,1/1000,有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病,(1/2, 1/4),，为,1-10%,近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关,有些多基因病的发病率有种族差异,患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,三、多基因遗传病发病风险的估计,疾病名称,发病率,日本 美国,脊柱裂 0.003 0.002,无脑儿 0.006 0.005,唇裂腭裂 0.003 0.0013,先天性畸形足 0.014 0.055,先天性髋关节脱位 0.01 0.007,某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,(一) 多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关,群体发病率,0.1%-1%,遗传率,70%-80%,一级亲属发病率(f ),=,群体发病率(P),如：精神分裂症的群体发病率1%，遗传率80%，则患者一级亲属发病率=,1% = 10%,此时可用,Edward公式,估计发病风险:,Edward公式不适合的情况：,遗传率 80% or 1% or 0.1%,需查表计算。,例如，原发性高血压的群,体发病率约为6%，遗传,度为62，患者一级亲属,的发病率从图中可看出为,16% ，如果按公式 f ,p，,0.0624.5，这,时该公式就不再适用。,（二）多基因病有家族聚集倾向,患者亲属患病率高于群体患病率；而且随着亲属级别降低，发病风险迅速下降，向群体患病率靠拢。,多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系,人群,马蹄内翻足,唇裂腭裂,先天性髋关节脱位（女）,先天性幽门狭窄（男）,一般群体,0.001,0.001,0.002,0.005,单卵双生,0.3（300）,0.4（400）,0.4（200）,0.4（80）,一级亲属,0.025（25）,0.04（40）,0.05（25）,0.05（10）,二级亲属,0.005（5）,0.007（7）,0.006（3）,0.025（5）,三级亲属,0.002（2）,0.003（3）,0.004（2）,0.0075（1.5）,（三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。,如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为,4%,；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为,10%,。,双亲患病数,0,1,2,一般群体发病率（%）,遗传率（%）,患者同胞数,患者同胞数,患者同胞数,0,1,2,0,1,2,0,1,2,1.0,100,1,7,14,11,24,34,63,65,67,80,1,6,14,8,18,28,41,47,52,50,1,4,8,4,9,15,15,21,26,0.1,100,0.1,4,11,5,16,26,62,63,64,80,0.1,3,10,4,14,23,60,61,62,50,0.1,1,3,1,3,9,7,11,15,多基因病再发风险估计（Smith表格）,（四） 患者病情越重，亲属发病风险越高。,基因的,累加效应,：因为病情严重的患者必定带有,更多,的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性,更接近阈值,。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。,单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%,单侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为4%,双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为5.6%,（五）发病率有性别差异时，发病率低的性别患者的亲属发病风险高。,Carter 效应,群体中患病率较低但阈值较高性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,先天性幽门狭窄，患病率0.5%，患病率0.1%。 患者的儿子患病率,5.5%,，女儿患病率,2.4%,；患者的儿子患病率,19.4%,，女儿患病率,7.3%,。,一、名词解释,多基因遗传 易患性 遗传度 卡特效应,二、简答题,1、试比较数量性状与质量性状的区别。,2、多基因病有哪些遗传特点？,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,