天普洛安ICU临床应用科室会议

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,天普洛安ICU临床应用科室会议,国家重点高新技术企业,首批通过国家,GMP,认证,广东省蛋白质药物工程中心,世界最主要尿蛋白质生物制药企业,广东天普生化医药股份有限公司,：,天普洛安,成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（,urinary trypsin inhibitor,）,商品名：天普洛安,通用名：乌司他丁,英文名：,Ulinastatin(Bikunin, Urinastatin, Miraclid),缩写：,UTI,规格：万,U/,瓶，,5,万,U/,瓶，,10,万,U/,瓶,制剂：冻干粉针,保存：室温下保存三年,1909,年,Beuer,和,Reich,首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑制剂。,随后发现当人体受到感染、休克、手术等刺激时，尿液中乌司他丁的浓度升高；随着机体的恢复，尿液中乌司他丁的浓度又恢复正常。提示：乌司他丁是内源性炎症敏感标志物。,1985,年首先在日本上市。,广东天普公司在,1993,年研制成功乌司他丁原料药并出口。,1999,年,8,月首先在国内推出乌司他丁制剂（天普洛安,），填补了国内空白。,研发背景,乌司他丁的分子结构特点,Kunitz,型结构域,硫酸软骨素糖链,乌司他丁分子结构示意图,乌司他丁的人体来源与存在形式,乌司他丁在血液中的前体是间,胰蛋白酶抑制剂（,ITI,）,乌司他丁前体高浓度存在于血液中（浓度为,0.15-0.5 mg/ml,血浆）。,该前体对很多蛋白酶敏感，如被激活的嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶和组织蛋白酶,G,。,在出现炎症反应等疾病状态时，嗜中性粒细胞蛋白酶水解,ITI,释放乌司他丁。,乌司他丁被释放出来后，很快经过肾脏排出体外。,Mizushima S, Nii A, Kato K, Uemura A. (1998),Biol Pharm Bull.,21,167-9.,Jessen, T.E, Odum, L., Johnsen, A.H. (1994),Biol Chem Hoppe Seyler.,375,521-526.,Mizon, C., Balduyck, M., Albani, D., Michalski, C., Burnouf, T., and Mizon, J. (1996),J. Immunol. Methods,190, 61-70.,Pratt, C.W., Swaim, M.W., Pizzo, S.V. (1989),J. Leukoc. Biol.,45,1-9.,基础知识,在病理条件下，乌司他丁由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶水解,ITI,生成，调节并局限炎症反应，帮助炎症组织修复。,在机体受到严重打击的情况下，机体炎症失去控制，愈演愈烈，最终发展成为全身性炎症反应综合征,SIRS,。此时血浆中乌司他丁的储备被大量消耗。,在机体受到严重打击时，适量回补乌司他丁，有助于维持机体内环境的平衡，减轻炎症反应的爆发，保护器官组织。,乌司他丁在炎症反应中的生理意义,炎症等疾病状态,趋化因子,中性粒细胞,血液,血管内皮细胞,血管内皮细胞,组织,水解酶,1,2,3,正常,炎症反应,炎症过度,抑炎,平衡,乌司他丁前体：,ITI,（间,-,胰蛋白酶抑制剂）,乌司他丁：,UTI,药理作用,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶,抑制炎症介质的过度释放,改善微循环、改善组织灌注,乌司他丁,膜结构稳定剂,水解酶抑制剂,基础知识,广谱性,乌司他丁能够抑制胰蛋白酶、,-,糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等酶活性。,乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点。,乌司他丁能通过多种方式来抑制酶的活性。,高效性,低分子量的乌司他丁仍具有类似乌司他丁的酶抑制效果。,天普洛安药理作用（,1,）,抑制多种水解酶活性,在体外实验中，研究者发现，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据。,在乌司他丁作用于嗜中性粒细胞的实验研究中发现，乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用。,Oda, T., Miyawaki, T., Sameshima, T., Miyao, J. (1984),Masui.,33,137-142.,Nakakuki, M., Yamasaki, F., Shinkawa, T., Kudo, M., Watanabe, M., Mizota, M. (1996),Can. J. Physiol. Pharmacol.,74,104-111.,Ishigami M, Eguchi M, Yabuki S. (1991),Nephron.,58,300-305.,Umeki S, Tsukiyama K, Okimoto N, Soejima R. (1989),Am J Med Sci.,298,221-226.,Nakatani, K., Takeshita, S., Tsujimoto, H., Kawamura, Y., Sekine, I. (2001),J. Leukoc. Biol.,69,241-247.,稳定溶酶体膜，稳定白细胞膜,天普洛安,药理作用（,2,）,稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放,天普洛安,药理作用（,3,）,改善微循环，改善组织灌注,抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生。,抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活性物质的动态平衡。,减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻再灌注损伤。,应用药理,(,日,). 1986. 31(3): 663675,中华麻醉学杂志,. 2004,。,24(4): 301302,天普洛安,抑制水解酶,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶,抑制炎症介质的过度释放,改善微循环、改善组织灌注,稳定膜结构,MODS,SIRS,急性循环障碍,严重感染,急性肺损伤,严重创伤,大型手术,急性胰腺炎,严重烧伤,乌司他丁的安全性,无免疫原性,无明显副作用,(,乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，,8,710,例病例中，有,74,例（,0.8%,）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但不能确定。,),配伍禁忌少,经过,6010,小时加热灭活病毒处理,人体耐受性试验证实单次给药,120,万,U/d,及多次给药,90,万,U/d,为安全剂量。,乌司他丁的药代动力学,1,：半衰期,40,分钟,30,万单位的冻干制剂用,10ml,生理盐水溶解，,3,分钟内静脉推注，,180,分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为,40,分钟。,2,：主要通过肾脏代谢,给药后在肾与肝迅速积累，,5,分钟达到峰值，分别为给药剂量的,25%,和,14%,，以后迅速下降，给药,1,小时后，仅剩,1/7,，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、胆囊）给药,15,分钟,-1,小时达到高峰，给药,2,小时在肠胃的分布约为给药剂量的,12%,。,药物主要通过肾脏排出，给药后,12,小时，通过尿和粪便排泄分别为,73%,和,2.3%,，,72,小时达到,83%,和,4.1%,。在,30,分钟时，尿中主要以原形排泄，,4,小时时尿中几乎全部为降解产物。,3,：不与血浆蛋白结合,天普洛安（,乌司他丁,）,对遭受炎症打击的,机体能够提供保护的证据是什么？,假如机体没有乌司他丁会是怎样的？,这是一项用乌司他丁天然缺失（,-/-,）与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。,分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射内毒素以诱导全身炎症反应。,然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。,KEN-ICHIRO INOUE,，,et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 2005,Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against Systemic,Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005,机体内缺失乌司他丁会,?,基础知识,血液学数据显示：与正常基因型的动物相比，,乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、,纤维蛋白原明显升高、白细胞明显降低。,*,P,0.05 versus vehicle-treated mice. *,P,0.01 versus vehicle-treated mice.,#,P,0.05 versus LPS-treated WT mice. #,P,0.01 versus LPS-treated WT mice.,UTI,缺陷鼠,-,注射内毒素,UTI,缺陷鼠,-,注射缓冲液,自然野生鼠,-,注射缓冲液,自然野生鼠,-,注射内毒素,基础知识,肺,肾,肝,*,P,0.05 versus vehicle-treated mice,*,P,0.01 versus vehicle-treated mice,#,P,0.05 versus LPS-treated WT mice,#,P,0.01 versus LPS-treated WT mice,野生 野生,-SIRS,缺陷 缺陷,-SIRS,在乌司他丁缺陷动物，大量白细胞聚集在各器官,野生 野生,-SIRS,缺陷 缺陷,-SIRS,野生 野生,-SIRS,缺陷 缺陷,-SIRS,基础知识,与正常动物相比，先天缺陷乌司他丁的机体在遭受致炎因素攻击时会出现包括肺脏在内的全身更严重的器官损害,因此，乌司他丁可以保护机体免受炎性损害。,结 论,基础知识,UTI,在危重症中的应用,休克（失血性、中毒性、感染性）,严重创伤、多发伤、脑外伤、脑部手术,肺损伤（包括,ARDS,、,SARS,）,脓毒症、败血症,中毒（有机磷、毒鼠强、,H,2,S,中毒、三光气、蛇毒）,急性动脉栓塞,大中型手术后高危病人,体外循环,急性重症胰腺炎,烧伤,ICU,天普洛安,临床,应用,简介（,ICU,）,乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价,.,中华急诊医学杂志,. 2003. 12(9): 628-629,UTI,在急性呼吸窘迫综合症（,ARDS,）模型中的肺保护作用,Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of activatedLeukocytes.,Int. J. Care Injured (2005) 36,乌司他丁、,1,胸腺肽联合治疗严重脓毒症,.,中华医学杂志，,2007,，,87,（,7,）,ICU,乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价,浙江大学医学院附属第二医院,对象：,63,例收治的,MODS,患者，随机分为乌司他丁治疗组,(n=30),和对照组,(n=33),方法：采用组间对照方法。对照组治疗原则：原发病治疗基础上给予各器官支持和对症治疗。治疗组在上述治疗基础上加用天普洛安,。,中华急诊医学杂志,. 2003. 12(9): 628-629,ICU,天普洛安,可以抑制促炎细胞因子水平的升高,治疗组和对照组治疗后血液中,TNF-,、,IL-1,、,IL-6,参数变化,(,x,s,),注：表与对照组相比 ,P,0.05, *,P,乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价,.,中华急诊医学杂志,. 2003. 12(9): 628-629,治疗天数,TNF-,（,pg/ml,）,IL-1,（,pg/ml,）,IL-6,（,pg/ml,）,治疗组,对照组,治疗组,对照组,治疗组,对照组,第,1,天,69.6222.35,71.722.85,14.904.62,14.764.23,31.175.38,31.033.54,第,4,天,127.1930.46,159.8333.99*,27.456.36,26.414.55*,65.904.81,78.4915.01*,第,7,天,78.9517.80,95.2818.06*,14.532.96,19.582.37*,36.0110.53,57.017.97*,ICU,天普洛安,治疗可以降低病死率，缩短住院时间,两组成活率与病死率比较,治疗组,30,例，成活,21,例，成活率,70.0%,对照组,33,例，成活,20,例，成活率为,。,两组患者住,ICU,时间比较,住,ICU,时间，治疗组为,12.043.47 d,对照组为,19.833.36 d,两组比较差异非常显著,(P0.01),。,乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价,.,中华急诊医学杂志,. 2003. 12(9): 628-629,ICU,UTI,在急性呼吸窘迫综合症（,ARDS,）模型中的肺保护作用,日本,Oita,大学麻醉科研究人员采用向大鼠静脉注射油酸的方法制作,ARDS,模型，在此基础上对照研究了乌司他丁对急性肺损伤的保护作用。,Injury, 2005, 36:387-394. Koji Ito,et al.,ICU,肺部中性粒细胞计数,中性粒细胞数量,Sham,（假手术对照组）,0.25,OA,（油酸致,ARDS,组）,1.47 0.29*,OA+UTI,（乌司他丁组）,y,Data are expressed as mean S.D. The number of neutrophils per field was counted in lung samples obtained 4 h after OA administration.,* P 0.01 vs. sham. y P 0.05 vs. OA.,乌司他丁能够明显减少肺组织中的白细胞浸润,中性粒细胞的激活、积聚浸润和释放炎性介质是急性肺损伤的重要原因之一。,ICU,油酸注射后,4,小时各组大鼠肺组织的病理学改变,(a),假手术组,(b),油酸,+,生理盐水组,(c),油酸,+,乌司他丁组,假手术组肺组织未见明显病理改变,油酸,+,生理盐水组肺组织中可见明显的间质水肿和中性粒细胞浸润,应用乌司他丁则可明显减轻油酸所诱导的肺组织病理学改变,ICU,乌司他丁可以通过抑制白细胞浸润，有效保护肺功能，减轻油酸诱导的急性肺损伤。,结 论,Effect of Ulinastatin, a human urinary,trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of,activatedLeukocytes. Int. J. Care Injured (2005) 36, 387394,ICU,乌司他丁、,1,胸腺肽联合治疗严重脓毒症,对象与方法,：多中心（,21,家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究。,第一阶段,：,91,例，对照组,47,例，治疗组,44,例。治疗方案：常规治疗基础上，天普洛安,10,万,U,，,tid,，,1,胸腺肽，连续,7,天。,第二阶段,：,342,例，对照组,167,例，治疗组,175,例。治疗方案：常规治疗基础上，天普洛安,20,万,U,，,tid,，,1,胸腺肽，连续,7,天。,林洪远等，中华医学杂志，,2007,，,87,（,7,）：,451-457,脓毒症免疫调理治疗临床协作组,北京市科技计划重大项目,(,京科技发,2002641,号,),ICU,项目,第一阶段,第二阶段,对照组,治疗组,对照组,治疗组,28,天病死率（,%,）,56.82%,53.19%,38.3%,25.1%*,90,天病死率（,%,）,98.23%,84.09%,52.1%,37.1%*,28,天,APACHE II,下降（,%,）,30.9043.97,38.2639.58,23.140.8,29.647.3*,28,天,Marshall,下降（,%,）,36.4843.95,30.9862.03,32.346.9,37.565.5*,乌司他丁、,1,胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，,2007,，,87,（,7,）：,451-457,多中心（,21,家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究,ICU,本研究治疗方案能够明显改善严重脓毒症患者,28,天和,90,天预后，具有积极推广价值；治疗的有效性具有剂量依赖性，最佳剂量有待进一步探讨。,结 论,乌司他丁、,1,胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，,2007,，,87,（,7,）：,451-457,ICU,在,40,个医疗单位对除心源性休克以外的各种休克患者,147,例，进行的多中心、双盲临床评价结果证实：乌司他丁可以有效缓解各种休克的临床症状，对细菌性休克效果尤佳。,乌司他丁对各种休克疗效的临床评价。译自日本,医学进展,. 1984. 120,乌司他丁能改善,SIRS,的临床症状，对炎性介质起免疫调理作用，可较早控制,SIRS,的发展，降低,MODS,的发生率,乌司他丁治疗全身炎症反应综合征的临床研究,.,中国急救医学,. 2004. 24(10): 738-739,以,51,例蝮蛇咬伤合并肝肾功能损害的患者为研究对象，在常规治疗基础上给予乌司他丁治疗。分别检测患者治疗前及治疗,1,周后血清,Cr,、,BUN,、,K+,和日尿量用于评价肾功能；血清,TBil,、,ALT,用于评价肝功能。结果证实应用乌司他丁对蝮蛇咬伤患者的肝肾功能恢复有积极的作用。,乌司他丁对蝮蛇咬伤患者肝肾功能的保护作用，中国急救医学，,2004,；,24,（,7,）：,538-539,部分其它相关报道：,ICU,天普洛安,在,ICU,的应用小结,有效调控炎症反应,保护重要脏器，降低死亡率,有效治疗严重感染,调理机体免疫功能,ICU,根据患者炎症反应的严重程度，将,UTI 20-30,万单位溶于,250ml,生理盐水或,5%,葡萄糖溶液中，,tid,，,7-14,天，静点或泵入,参考给药方案,参考文献：,乌司他丁、,1,胸腺肽联合治疗严重脓毒症，中华医学杂志，,2007,，,87,（,7,）：,451-457,ICU,谢谢！,