国内失眠现状与治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,国内失眠现状与治疗进展,要 点,失眠的现状,失眠药物处方习惯与趋势,抑郁焦虑患者失眠特点,曲唑酮在失眠临床治疗中的应用,失眠的现状,2005年主要发达国家普通人群睡眠问题调查报告,数据放大到全国人口 (=15 岁),英国,49.721.174,36%,美国,234.934.412*,56%*,德国,70.586.441,33%,意大利,50.017.532,30%,西班牙,34.531.882,23%,法国,49.498.357,34%,日本,109.221.888,23%,*based on the 2005 data of the US Census Bureau,*过去12个月中出现睡眠问题的人口比例,失眠发病率: 成年人在过去的12个月内有失眠症状,总计,57%,上海,62%,北京,60%,广州,68%,南京,49%,天津,44%,杭州,62%,（包括睡眠呼吸暂停综合症、不宁腿综合症,）,基数: 所有受访者总计 : 2657,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。,中国：53%失眠患者症状持续时间1年,基于有失眠问题的人群,总计: 1500 上海: 300 北京: 300 广州:300- 南京: 200 天津: 200 杭州: 200,天津,南京,杭州,北京,上海,广州,总计,大部分患者失眠持续,一年以上,(,53%,),2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。,对睡眠问题采取的措施,失眠患者,N=1500,中国失眠患者很少告知医师睡眠状况,N=195,N=120,感觉日常功能受到影响的失眠患者,N=576,2006年中国6城市普通人群睡眠问题调查。TNS（中国）调研公司。2006年1月。,是否常服安眠药？,每晚,20.8%,每周,1-2,次,39.1%,最多每周一次,40.1%,总体来讲，对治疗是否满意,否,58%,是,42%,治疗频度和满意度,结 论,有睡眠障碍的人群仅25%去看医师,睡眠障碍的人群有42.3%未采取任何措施,用药规范问题：36.4%的人服用过安眠药，,只有50.6%的人首次用安眠药来源于医生处方,失眠药物处方习惯与趋势,新镇静催眠药不断问世有效性与安全性越来越高,从19世纪60年代的水合氯醛,70年代的溴化剂,80年代的副醛,20世纪初期的巴比妥类,20世纪60年代的苯二氮卓类,80年代的咪唑吡啶类（唑吡坦 Stilnox）与环吡咯酮类（忆梦返 Imovane）,90年代的扎来普隆（Zaleplon,Sonata）,IMS data数据显示,BZDs药物依赖性&安全性问题日益突出,BZDs类治疗失眠处方量减少趋势明显,非BZDs类药物&有镇静作用的抗抑郁剂使用增多,安定类药物不能改善正常的睡眠结构,浅睡期（2期睡眠）增加,3，4期深睡减少,(6.722.32)%,(12.041.22)%,(58.299.67)%,(71.186.58)%,宿长军，刘 煜等，第四军医大学学报（J Fourth Mil Med Univ）2005；26（5）,次日头晕、困倦、精神不振,记忆功能减退,失眠发生的特点,导致失眠的因素中精神障碍高居首位,精神障碍,原发性失眠,睡眠呼吸暂停,睡眠延迟综合征,其它,N=216,Buysse DJ, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1351-1360.,3.5年内的发生率 (%),失眠患者更容易发生抑郁与焦虑 (国外研究),Breslau N, et al. Biol Psychiatry 1996; 39(6):411-418.,失眠患者往往伴有焦虑抑郁情绪障碍,国外研究报道，原发性失眠患者中存在中重度焦虑和抑郁分别为54%和31%；,国内研究显示，失眠病人中伴有焦虑或抑郁情绪障碍达2/3：,焦虑情绪发生率达 53.18%,抑郁情绪发生率达 58.96%,焦虑与抑郁共存占 47.90%,失眠程度与焦虑抑郁正相关,抑郁患者睡眠障碍的主要症状,HRSD,评分为,1或2,抑郁患者睡眠障碍发生率,MccLL WV et al, J Sleep Res 2000; (9):43-48.,*,Winokur A, Reynolds CF III.,Primary Psychiatry,. Nov/Dec 1994:22-27,正常成人,觉醒,睡眠时相,REM,1,2,3,4,睡眠潜伏期,睡眠周期,总睡眠时间,1,2,3,4,5,6,7,8,时间 (h),时间 (h),觉醒,睡眠时相,REM,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,7,8,抑郁症失眠患者,抑郁症失眠患者的睡眠结构,3、4期慢波睡眠缩短甚至消失;,REM睡眠潜伏期缩短。,失眠对抑郁焦虑患者的影响,3、4期慢波睡眠,Perlis等研究发现，慢波睡眠与抑郁症状严重程度高度相关；,Kupfer等报道，慢波睡眠量越低的抑郁症患者显示复发更迅速更频繁,。,REM睡眠,Giles等发现，抑郁患者恢复期持续存在的REM睡眠潜伏期缩短与复发率增高有关。,曲唑酮临床应用,美抒玉,分子结构,5-HT2拮抗剂/5-HT再吸收抑制剂（,SARIs）,Serotonin-2 Antagonist / Reuptake Inhibitor (SARIs),1996年美国治疗失眠处方第一位,美抒玉,作用机制,曲唑酮的作用机理,Stahl S M,Essential Psychopharmacology,(2000),5-9小时,半衰期,空腹-1小时,饭后-2小时,峰值时间,服药一周后即有效果,临床整体疗效需持续服用2-4周,起效时间,经肝排泄-,20%,经肾排泄-75%,排泄,经肝代谢，CYP3A4(P450酶),M-CPP为活性代谢物,代谢,经肠道吸收良好,饭后或随餐服用可降低最高血中浓度、减少副作用、增加总吸收量、且可延长T,max,吸收,药代动力学,曲 唑 酮 适 应 症,美抒玉,改善抑郁,29,美抒玉抗焦虑疗效优于阿普唑仑,中国新药与临床杂志 2000；19（5）：391-393,50-200mg/天，n=27,1.6mg/天，n=30,2mg/天，n=30,美抒玉,控制焦虑,美抒玉改善抑郁症性功能障碍,既往接受抗抑郁药治疗患者,，根据控制情况单用或联合,曲唑酮50-100mg qd,汪斌,.,中国行为医学科学,2000; 9(6):461.,性功能调查量表(SES)评分,0 分-无功能,1 分-有部分功能,2 分-功能正常,N=22,曲唑酮改善睡眠的作用机制,选择性阻断,5-HT,再摄取,抗抑郁,提高疼痛阈值,阻断,5-HT,2a,受体,抗焦虑,改善,3,、,4,期核心睡眠,不影响男性性功能,阻断,H,1,受体,镇静催眠,阻断,a-,肾上腺素受体,镇静催眠,改善性功能障碍,SARI抗抑郁药,33,曲唑酮对抑郁症患者睡眠作用的多导脑电波的研究,研究目的：观察经过两周对任何精神药物的清洗后，曲唑酮对抑郁症患者初期与中期的睡眠模式和治疗作用。,病例数：10例,用药剂量：在150450mg之间，少量达600mg,34,延长总睡眠时间,Psychopharmacology,1988; 95: S37-43,35,提高睡眠效率,Psychopharmacology,1988; 95: S37-43,36,减少入睡时间,Psychopharmacology,1988; 95: S37-43,37,减少夜间觉醒时间和次数,Psychopharmacology,1988; 95: S37-43,38,增加深度睡眠，提高睡眠质量,10例失眠患者给予美抒玉治疗，多导睡眠图显示：第三夜起3、4期深睡眠开始增加，并保持到治疗结束。,Psychopharmacology,1988; 95: S37-43,美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量,Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469476.,睡眠阶段 (S),睡眠终点改善方面,作者 (年),曲唑酮,mg/天 (N),积极治疗时间,S1,S2,S3/4,REM,SL,TST,WASO,NAW,SE,Haffmans and Vos (1999),50,(N=7),1(周),NR,NR,Mouret (1998),400-600 (N=10),5 (周),NR,NR,Parrino (1994),50-100 (N=6),6 (周),NR,Saletu-Zyhlarz (2001),100,(N=11),1 (晚),NR,Saletu-Zyhlarz (2002),100,(N=11),1 (晚),NR,NR,Van Bemmel (1992),300-400 (N=8),5 (周),NR,NR,美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠质量,Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469476.,睡眠阶段 (S),睡眠终点,改善方面,作者 (年),曲唑酮,mg/天 (N),积极,治疗,时间,S1,S2,S3/4,REM,SL,TST,WASO,NAW,SE,Montgomery (1983),150 (N=9),3 (周),NR,NR,Scharf and Sachais (1990),150-400 (N=6),5 (周),NR,Ware and Pittard (1990),50-200 (N=6),15 (晚),NR,NR,NR,Yamadera (1999),50-100 (N=12),2 (晚),NR,NR,NR,NR,NR,NR,NR,NR,缩写：NEW=觉醒数量，NR=未报告，REM=快动眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潜伏期,TST=总睡眠时间，WASO=入睡后觉醒时间,符号：,=改善，=睡眠阶段时间增加，=睡眠阶段时间减少，,=,显著减少,美抒玉治疗抑郁焦虑伴失眠患者的研究,研究方法,澳大利亚80家神经精神机构，共入组549例,抑郁焦虑患者,曲唑酮50mg/d(起始),100mg/d (4-6天),150mg/d(7-14天),在0、2、6 周时评定,汉密尔顿抑郁量表 (HAMD),抑郁自评量表 (SDS),焦虑自评量表 (SAS),*Gerda Maria Saletu-Zyhlarz etc. Confirmation of the neurophysiologically predicated therapeutic effects of trazodone on its target symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical studies with a controlled-release formulation in depressed outpatients.,Neuropsychobiology 2003;48:194-208,.,美抒玉显著改善HAMD量表中失眠症状,美抒玉显著改善SDS量表中睡眠障碍因子,美抒玉显著改善SAS量表睡眠障碍和焦虑因子,总 结,焦虑抑郁与失眠共病普遍，并互为影响,抑郁失眠患者3、4期睡眠及REM睡眠潜伏期的显著减少,美抒玉可以有效提高3、4期睡眠时间，延长REM睡眠潜伏期，改善睡眠结构,美抒玉可以显著改善抑郁焦虑患者的失眠症状,美抒玉改善失眠的最佳剂量是100mg/天,美抒玉得到国内外多部权威治疗指南推荐,中国,抑郁障碍防治指南,美国,成人慢性失眠评估与管理临床指南,中国,失眠定义、诊断及药物治疗专家共识,“曲唑酮适用于伴有焦虑、激越、睡眠障碍的抑郁患者，以及对SSRIs 治疗不能耐受、出现性功能障碍或无效的抑郁患者。”, 精神病学第五版，沈渔邨主编,人民卫生出版社 2009年第一版,美抒玉用法用量,起始剂量50mg，,未使用过中枢药物治疗者，起始剂量25mg,每34天增加50mg,睡前12小时服用,150mg/日以上者分次服用，大部分剂量在睡前服用,最大剂量不超过400mg,为了强化疗效，或快速改善症状，可以加用一些SSRIs（抑郁、焦虑）或安定类（失眠）药物,美抒玉治疗抑郁伴睡眠障碍的使用剂量研究,伴睡眠障碍,的抑郁患者,(N=75),G1 曲唑酮50mg,qd, 1-6周,G2 曲唑酮 50mg,qd，1-2周,曲唑酮 75mg,qd，3-6周,G3 曲唑酮 50mg,qd，1-2周,曲唑酮 100mg,qd，3-6周,R,评价指标,HRSD,HAS,SDS,睡眠自评,最终,33,例严格按照方案完成,6,周观察,没有患者因不良反应退出研究,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,HAMD量表睡眠因子改善评分,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,GI（50mg组）,G2 （75mg组）,G3 （100mg组）,高度获益,2,2,4,中度获益,2,1,4,轻度获益,10,3,3,无获益,2,0,延长总睡眠时间，第三组改善最多,曲唑酮100 mg/d是改善睡眠的最佳剂量,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,总睡眠时间 (h),0,2,4,6,8,10,基线,2周后,4周后,6周后,G3,G2,G1,G3 vs. G1 P0.05,G3 vs. G2 P0.05,曲唑酮与SSRIs合用疗效与理论依据,SSRI,Trazodone,Trazodone + SSRI,抑制五羟色胺再吸收,控制抑郁焦虑,抑制五羟色胺再吸收,控制抑郁焦虑,协同抗抑郁焦虑,缩短起效时间,阻断5HT受体，导致,性功能下降,抑制,受体，舒张阴茎海绵体平滑肌，增强勃起功能,不产生中枢性功能抑制的副反应，增强勃起功能,失眠或激越为常见副反应,阻断H1和a受体，具有镇静催眠作用；拮抗5-HT2a受体，延长S3S4核心睡眠，改善睡眠结构和质量。,改善睡眠，增加深睡眠，延长睡眠时间,起效时间长，24周,37天起效,更快见效，改善依从性,氟西汀通过细胞色素P4502D6系统代谢,活性代谢物mCPP通过细胞色素P4502D6酶代谢,后者活性代谢产物增加，合用可减少曲唑酮用量降低费用,协同SSRI,SNRI，降低副反应,1+1=0,不同药物合理组合，避免副反应,的发生，提高患者耐受性,SSRI,SNRI,美抒玉,突触后的5-HT靶神经元,缩短入睡时间,改善早醒,加深3、4期深睡眠,改善性功能障碍,避免5-HT综合症的潜在风险,美抒玉,美抒玉,5-HT,1,5-HT,2,焦躁不安,失眠,性功能障碍,5-HT综合征,5-HT,突触前的5-HT神经元,SSRI,SNRI,协同SSRI/SNRI，明显提高疗效,不同药物合理组合，避免副反应,的发生，提高疗效,SSRI,SNRI,美抒玉,直接增强,5-HT1受体效应,5-HT,1,5-HT,2,突触后的5-HT靶神经元,美抒玉,间接,增强5-HT1,受体效应,美抒玉,5-HT,突触前的5-HT神经元,1+1=10,曲唑酮 & SSRIs最佳配伍,19951998年，在美国 27的SSRI类处方合并配伍曲唑酮,（注）,曲唑酮在治疗抗抑郁药导致的失眠中疗效肯定,Lenhart SE ,Annual Pharmacotherapy ,2001 (35),美抒玉联合SSRI、SNRI的临床疗效研究,曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁症,西肽普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果,美抒玉+帕罗西汀 vs. 帕罗西汀对比研究,曲唑酮合并氟西汀治疗男性抑郁症,研究设计：,将60例符合标准的男性抑郁症患者随机分成治疗组（30例）和对照组（30例），研究组予氟西汀合并曲唑酮治疗，对照组用氟西汀单药治疗，疗程8周。,曲唑酮合并氟西汀较单用氟西汀改善抑郁更好,曲唑酮合并氟西汀较单用氟西汀睡眠改善更好,曲唑酮合并氟西汀改善男性功能改善更佳,A SEX（亚利桑那性生活问卷),西肽普兰联合曲唑酮治疗抑郁症的效果,研究设计,将120例符合CCMD-3诊断标准的抑郁症病人随机分为两组，分别用西肽普兰联合曲唑酮（A组）和西肽普兰联合安慰剂（B组）治疗，疗程8周。,A组病例联合应用曲唑酮（每片50mg），起始量50mg/d，2周内根据病情和副作用加至100150mg/d，分2次服用；,B组病例联合使用安慰剂，用法同A组曲唑酮，全部病人疗程均为8周。,西肽普兰联合曲唑酮抗抑郁效果更佳,两组治疗前后HAMD评分比较,西肽普兰联合曲唑酮抗焦虑效果更佳,两组治疗前后HAMA评分比较,美抒玉+帕罗西汀 vs. 帕罗西汀,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,伴勃起功能,障碍抑郁患者,(N=101),G1 曲唑酮+帕罗西汀,治疗6周 (n=50),G2 帕罗西汀,治疗6周 (n=51),R,评价指标,HAMD/IIEF-5,曲唑酮50-100mg/d,帕罗西汀20-40mg/d,美抒玉+帕罗西汀显效率高于单用帕罗西汀,抑郁显效率 (%),曲唑酮50-100mg/d,帕罗西汀20-40mg/d,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,美抒玉+帕罗西汀对症状改善程度高于单用帕罗西汀,HAMD评分,*组间 P0.05,两组治疗后较基线P0.05,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,美抒玉+帕罗西汀对性功能的改善明显优于单用帕罗西汀,勃起功能障碍(,IIEF-5)评分,*组间 P0.05,两组治疗后较基线P0.05,王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,美抒玉+帕罗西汀对ED改善率明显高于单用帕罗西汀,患者 (%),王年生等. 中国神经精神疾病杂志 2006; 32(1):39-42.,两种抗抑郁药物联合治疗,17届、18届ECNP会议提出，联合用药是抑郁症治疗的发展方向,如SSRIs、布普品、文拉法辛或等镇静作用较弱的抗抑郁药物与镇静作用较强的TCAs或其他抗抑郁药物联合应用,最理想的抗抑郁药合用,疗效， 1+12,不良反应， 1+1=0,现有的研究已经提示有效率可达65%-92%,联合阻断5-HT,2,受体的抗抑郁药不会造成5-羟色胺综合征，对于5-HT回收抑制并不是非常强,。,不会引起强镇静作用。,曲唑酮治疗抗抑郁药引起的失眠,15,名服用氟西汀或安非他酮发生新的、恶化的或未治愈的失眠参加曲唑酮与安慰剂的双盲交叉对照研究。证实曲唑酮对抗抑郁剂引起的失眠有确切疗效。,Pittsburgh 睡眠质量量表,Yale-new Haven 医院抑郁症状量表,入睡困难,早睡,睡眠时间,睡眠质量,J Am Psychitir 1994,151:1069,小 结,失眠发病率有上升趋势,恰当规范选择治疗药物,能够使大部分失眠患者获得缓解,提高患者生活质量,美抒玉适用于：,慢性失眠患者,伴抑郁焦虑的失眠患者,药物依赖戒断的失眠及情绪障碍者,睡眠的和谐将有助于全社会的和谐！,谢谢观赏,