口服异维甲酸在痤疮治疗中应用进展

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,口服异维甲酸在痤疮治疗中应用进展,痤疮,是一类毛囊皮脂腺单位的疾病,会导致皮肤永久性疤痕和精神压力，明显影响患者的外貌和自信心,2005国际痤疮治疗共识：早治、依从性，治疗的价值是有效改善患者的生活质量,最严重的痤疮类型好发于男性，有研究提示焦虑和愤怒是重度痤疮形成的重要因素,中年女性痤疮原因（1）职业女性化妆，（2）慢性压力致雄激素分泌增加，（3）合并内分泌疾病,痤疮发病机制,粉刺形成：毛囊口粘着性角化过度，是由于遗传因素与痤疮丙酸杆菌综合作用致皮脂及激素变化产生大量角蛋白，使毛囊角栓形成呈微粉刺、白头粉刺、黑头粉刺,炎症皮损：痤疮丙酸杆菌繁殖的产物及趋化因子等导致炎症皮损发生，即丘疹、脓疱,毁容性皮损：炎症强度或挤压致毛囊壁破裂产生毛囊周围炎症反应，则结节及囊肿甚至疤痕形成,痤疮,毛囊皮脂腺,导管角化异常、,变窄、阻塞,皮脂腺肥大,皮脂过量,微生物作用,炎症启动,痤疮发病机理示意图,疤痕形成,色素沉着,外源性脂质,遗传因素,雄性激素,必须物,质缺乏,某些药物及,外源性化学物质,痤疮的治疗原则,确定皮损类型及严重程度以制定治疗方案,治疗目的是减少皮损发生、阻止遗留疤痕，要达到治疗的最佳效果则必须持续和延长治疗时间,告之自然过程，轻者45年，重者可12年或终身,过度清洗不必要，用手洗比用毛巾洗更好,避免过度挤压及剥皮，减少面部按摩,痤疮的发病机制及相应治疗,毛囊皮脂腺导管角化过度：外用维甲酸、口服,异维A酸,使之角化正常,痤疮丙酸杆菌及继发感染：外用/内服抗生素、过氧化苯甲酰、,异维A酸,（间接）、蓝光,毛囊破裂异物炎症反应：糖皮质激素皮损内或口服、非甾体抗炎药、阻止嗜中性粒细胞趋化的抗生素、,异维A酸,红光、光动力疗法,皮脂分泌亢进：,异维A酸,、激素疗法、光动力,激光可针对多个环节，尤红斑及囊肿，次粉刺、皮脂溢,治疗应尽可能多地覆盖以上因素,维,A,酸的生物学效应,诱导凋亡,血管生成,真皮基质的合成,皮质类固醇的拮抗作用,抗皮脂溢出及间接抗菌,（只有异维,A,具显著作用）,抗炎及免疫学作用,形态发生,调节细胞增殖和分化,（使毛囊角化正常化）,对黑素的作用,肿瘤预防和治疗作用,生物学的多样性,JAAD 1998. 39; (2):s2,7,Kligman Ar7,抗角化作用,维,A,酸的临床治疗范围,治疗的多样性,痤疮,光老化,鱼鳞病等遗传性皮肤病,增生性瘢痕,酒渣鼻,慢性角化性皮肤病,粘膜的角化性疾病,抗肿瘤,毛发生长,干眼病,病毒的感染,萎缩纹,脱色素作用,创伤愈合,痤疮分级方法,1,级,（轻度）,2,级,（中度）,3,级,（重度）,4,级,（严重度）,仅有粉刺,除粉刺外还有炎性皮疹,除有粉刺、炎性皮疹外还有数目少小结节或囊肿,除有粉刺、炎性皮疹外，结节、囊肿较多或有瘢痕趋向者,强调皮损的性质，参考皮损的数量,痤疮治疗选择原则,一级,(,轻度,),二，三级,(,中度,),四级,(,重度,),维持治疗,外用维甲酸,外用维甲酸,异维,A,口服,辅用脉冲染料激光,外用维甲酸,过氧化苯甲酰,果酸疗法,粉刺挤压器,外用抗生素,激光治疗,过氧化苯甲酰,外用抗生素,过氧化苯甲酰 或,外用抗生素,口服抗生素,红蓝光照射,口服和外用抗生素,激素疗法或皮,损内注射类固醇,口服异维,A,性激素治疗,四环素类或大环酯类,小剂量维持,异维,A,持续或间歇,外用维A酸制剂治疗痤疮,常用有阿达帕林（达芙文）、0.050.1维A酸乳膏、他扎罗汀凝胶和乳膏；对各期皮损均有效，长期用可减少复发,治疗反应为适应期（2周左右），可有发红及脱屑；粉刺排出期（36周），可有新发丘疹和脓疱；维持疗效期（8周后），皮损数目减少,减少刺激可从弱到强或间歇用药或短暂接触，逐渐适应，避开敏感区（鼻、口、眼周），保湿润肤及防晒也重要,记住每晚皮肤干燥后使用，外用1月很少见效，其疗效1月10，而8月则达80改善。能耐受则最好全面部外用,痤疮瘢痕的形成原因,痤疮丙酸杆菌感染,Leyden J, 2001.,毛囊皮脂腺,皮脂过度分泌,皮脂聚集,毛囊扩大,角化物聚集,瘢痕形成,色素沉着,炎性皮损,1,2,炎症反应,毛囊上皮细胞过度角化出口变窄,4,3,结节,微粉刺,脓疱,丘疹,囊肿,毛囊周围强烈炎症反应,（未及时治疗或挤压）,组织破坏及结缔组织修复,痤疮的系统治疗药物,维甲酸类,抗生素,激素类,异维,A,酸,异维A临床应用中的问题？,1,2,3,4,5,维甲酸疗法的地位问题,维甲酸的正确使用问题,维甲酸疗法的安全性问题,痤疮的复发及预防问题,维甲酸的联合应用问题,异维A治疗痤疮的地位,1,2,3,4,维甲酸类药物中只有异维,A,具有显著抗痤疮及皮脂溢出作用,异维,A,是唯一能长期缓解，甚至“治愈”痤疮的药物,异维,A,可作用痤疮所有致病环节,异维,A,小剂量较长期治疗效果好、耐受性好、安全,异维A酸在痤疮治疗中的应用,选择的治疗方案是副作用最少的,针对痤疮发病的多个环节进行治疗,-,有高效性,-,尽可能考虑患者的依从性,联合治疗,抗生素,激光,口服药,qd,，,Bid,异维,A,酸,小剂量异维,A,酸,10-30mg/,日,口服异维A酸治疗痤疮的现状,20002009,1982,异维,A,酸就开始被用于治疗痤疮,在全世界有百万克异维,A,酸被使用,异维,A,酸是作用于所有痤疮病理生理环节的唯一药物，对于中重度痤疮有显著疗效,Acne Guideline 2005 Update, November 2005, Vol. 95, No. 11 SAMJ,Australasian Journal pf Dermatology 2010,口服异维A酸治疗痤疮的机制,降低皮脂腺分泌率：可达,减少皮脂腺最有效的药物,减少皮脂腺细胞数目,减少皮脂腺体积,Dermatology 1998;196:141142,90%,口服异维A酸治疗痤疮的机制,增强毛囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性,提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率,调节,KC,的终端分化阶段,Dermatology 1998;196:141142,不适合,P.acne,的繁殖,P.acne,成,Log3,对数周期减少,口服异维A酸治疗痤疮的机制,显著减少皮脂溢出,减少毛囊皮脂腺导管的阻塞，保持通畅,改变导管中微环境,抑制,比口服和局部外用抗生素的抑制作用还强,Dermatology 1998;196:142,口服异维A酸治疗痤疮的机制,抑制脂氧化酶抑制花生四烯酸的氧化代谢,减少白三烯等炎症介质的产生,抑制中性粒细胞溶酶体酶的释放,阻止中性粒细胞和单核细胞游走,抗炎,Dermatology 1998;196:142,临床应用中的问题？,1,2,3,4,5,维甲酸疗法的地位问题,维甲酸的正确使用问题,维甲酸疗法的安全性问题,痤疮的复发及预防问题,维甲酸的联合应用问题,口服异维,A,酸适应症,以往仅限于具毁容性的重度痤疮,目前认为有疤痕形成趋向的中度痤疮应早用,常规治疗不满意的轻度痤疮也可应用,皮肤太油腻感觉不适者也适宜用,Eur J Dermatol 2004;14:392,Acne Guideline 2005 Update, November 2005, Vol. 95, No. 11 SAMJ;890,Guidelines of care for acne vulgaris management, J Am Acad Dermatol 2007;56:656,联合治疗特殊类型痤疮，如爆发性痤疮、反向性痤疮,早期治疗可改善美观、恢复自信、减少心理障碍发生,国外对发表的文献/资料进行分析研究,73%,0,20,40,60,80,100,Isotretinoin,避孕药,只有,Isotretinoin,治疗能减少痤疮的复发。,既往,Isotretinoin,仅用于重症患者，现在也逐渐应用于中度痤疮。,在欧洲,Isotretinoin,的处方在增加，而美满霉素的处方在减少。,长期使用,Isotretinoin,没有发现累计性的副作用。,临床疗效,结论,J,Eur Acad Dermatol Venereol 1998 Sep;11 Suppl 1:S13-9; discussion S28-9,四环素,前瞻性、开放性研究,分组 剂量 疗程 （月） 总有效（%） 复发(%),临床应用治疗痤疮的评价,(1),Amichia et al, Low-dose of isotretinoin in the treatment of acne vulgaris.J Am Acad Derm 2006,54(4):644-646,入选：,638,例男性和女性中度痤疮患者,剂量：均用剂量,20mg/d,结论：小剂量异维,A,酸,20mg/d,，,6,个月疗程治疗中度痤疮是有效的，严重,副作用发生率低，且有效控制复发率,组别 疗程(周） 治愈率% 有效率%,（N=32）,四环素组,黄跃深等，口服异维,A,酸治疗中重度痤疮临床观察，临床皮肤科杂志，,2006,35(7):473,临床应用治疗痤疮的评价(2),方法：泰尔丝第,1,个月,20mg,bid;,第,2-3,个月，,10mg, tid,共治疗,12,周,组别 疗程(周） 治愈率% 显效% 有效% 无效% P值,泰尔丝组 6 58.18 44.82 0 0,(N=60）,维胺酯组,临床应用治疗痤疮的评价(3),异维,A,酸治疗中度寻常痤疮临床疗效观察，临床皮肤科杂志，,2005,34,（,10,）：,700-701,方法：泰尔丝,20mg,bid,共治疗,6,周,;,维胺酯,50mg,bid,治疗,6,周,方法：1743例，采用不同异维A酸剂量治疗，随访时间超过6年,分成四组：,极低剂量(0.25mg/kg/d),低剂量(0.26-0.5mg/kg/d),中等剂量(0.51-0.75mg/kg/d),高剂量(0.76-1.0mg/kg/d),临床应用治疗痤疮的评价,(4),Australasian Journal of Dermatology 2010,剂量(mg/kg/day),极低,(0-0.25),低,(0.26-0.50),中等,(0.51-0.75),高,(0.76-1.0),总数 (%),皮肤清洁,387(86%),448,(95.1%),114,(95.8%),675,(96%),1624 (95.2%),优良,50 (6.7%),9,(1.9%),1,(0.8%),17,(2.4%),57 (3.3%),得到控制,26 (5.85%),2,(0.4%),1,(0.8%),2,(0.3%),31 (1.8%),无改变/中等/较差,7 (1.6%),12,(2.5%),5,(2.5%),9,(1.5%),31 (1.8%),总数,450,471,119,705,1743,不同剂量异维A酸治疗的有效性,Australasian Journal of Dermatology 2010,口服异维A酸的治疗剂量、疗程,临床发现高剂量1mg/kg/d达最佳效果，但副作用不耐受；低剂量0.5mg/kg/d较长期治疗同样达到良好疗效，但耐受性好。故推荐剂量为每日20-40mg,英国医师Harms1989年提出累积剂量至少达120mg/kg则可减少减轻复发，超过150mg/kg不会有更好的疗效。故根据每日剂量的多少，疗程一般在6月左右,应告诉病人，疗效显著要在1月后，最初1月内因粉刺排出时刺激可有“加重”现象。若服用异维A8周无效则需改用抗雄激素疗法,对异维A治疗抵抗的皮损是闭合性粉刺及微囊肿性痤疮，可能需果酸或激光联合治疗,异维A酸小剂量与大剂量疗法比较,95.6%,87.5%,90.9%,68.8%,有效率,总累计剂量,120mg/kg,（,23,例）,所有病例,（,n=32),总累计剂量,120mg/kg,（,11,例）,所有病例,（,n=32),大剂量,（每天,3-6,粒）,小剂量,（每天,1-2,粒）,达到足疗程，小剂量疗法与大剂量疗法无显著性差异,不足疗程，小剂量疗法的有效率明显低于大剂量疗法,研究目的：观察小剂量异维,A,酸治疗痤疮的有效性和耐受性，并与大剂量疗法进行对比,入选：共,64,名病例（,46,名中度痤疮、,18,名重度痤疮），分为二组，随访,7,年,方法：,n1 = 0.15-0.4 mg/kg (,每天,1-2,粒）,n2 = 0.5-1.0 mg/kg (,每天,3-6,粒）,观察：瘢痕改善率、耐受性、不良反应,病例数,比例%,治疗前瘢痕病人,12例,37.50%,治疗后瘢痕改善,9例,75%,每天,1-2,粒、达到,120mg/kg,累计剂量,显著减少瘢痕形成,小剂量、足疗程异维A酸显著减少瘢痕,Amichia et al, J AAD 2006,54(4):644-646,小剂量足疗程异维,A,酸有效预防复发,痤疮复发率,%,痤疮复发率,%,n=638,例,随访期,4,年,每天,2,粒，,6,个月异维,A,酸疗法有效治疗中度痤疮，降低复发率,异维,A,酸（,20mg/,日,治疗,6,个月,）治疗中度痤疮复发率的研究,小剂量、足疗程更贴近国内临床应用,小剂量、足疗程异维A酸显著减少瘢痕,小剂量、足疗程异维A酸有效预防复发,小剂量、足疗程异维A酸疗法临床安全性高,临床应用中的问题？,1,2,3,4,5,维甲酸疗法的地位问题,维甲酸的正确使用问题,维甲酸疗法的安全性问题,痤疮的复发及预防问题,维甲酸的联合应用问题,口服异维A酸药代动力学,生物利用度,蛋白结合率,肝肠循环,排泄,半衰期,血浓度高峰,25%,2-4h,双峰,100%,10-20h,尿、胆汁中结合形式排出,代谢迅速、无组织蓄积,服药前,1,个月,停药后,3,个月,致畸,最严重的不良反应,女性患者必须采取有效的避孕措施,服药期间,异维A酸治疗痤疮的安全性（1）,国外报道停药,10,天异维,A,酸浓度回复生理水平,维甲酸类药物避孕时间比较,异维,A,酸,维胺酯,阿维,A,阿维,A,酯,0,6,个月,12,个月,18,个月,24,个月,36,个月,3,个月,6,个月,24,个月（,2,年）,36,个月（,3,年）,维甲酸类中口服异维A酸避孕时间最短，病人依从性更高,（国外专著有标,1,个月）,异维A治疗痤疮的安全性（2）,血脂升高：主要发生于有高脂血症家族史及肥胖者，小剂量疗法很少发生,骨骼毒性：比阿维A少见，建议儿童及长期服用的青少年者每半年至1年做一次腰部及长骨X线检查，注意骨痛、骨肥大、骨骺闭锁、肌腱钙化及骨质疏松,肝毒性：很少见，尤其初2个月，有乙肝病者慎用，或使用期间监测,禁忌,异维,A,酸安全性（,3,）,四环素类,维生素,A,大剂量水杨酸,或吲哚美辛,增加假性脑瘤的风险,维生素,A,过多综合症,增加异维,A,中毒的风险,小剂量,（每天1-2粒）,中等剂量,（每天3-6粒）,唇炎口干,100%,100%,面部潮红,31.2%,65.6%,皮炎,3.1%,8%,皮肤干燥,0.0%,15.3%,眼干,0.0%,9%,鼻粘膜干燥,3.1%,3.1%,小剂量疗法不良反应更少,临床安全性和依从性更高,异维A酸治疗痤疮皮肤粘膜副作用（4）,极小剂量,(每天1粒),N=450 (%),小剂量,(,每天2粒,) N=471 (%),中等剂量,(每天3粒) N=119 (%),大剂量,(每天4粒以上),N=705 (%),Total (%) N=1743 (%),治愈率,86,95.1,95.8,96,95.2,局部不良反应发生率,47.1,77.5,94.1,96.4,78.4,异维A酸有效性与安全性的平衡,Australasian Journal of Dermatology 2010,每天,2,粒 异维,A,酸治疗中重度痤疮有效率高，,局部不良反应发生率更低,1743例，采用不同异维A酸剂量治疗，随访时间超过6年,极小剂量(0.25mg/kg/d) 每天1粒 小剂量(0.26-0.5mg/kg/d) 每天2粒,中等剂量(0.51-0.75mg/kg/d) 每天3粒 大剂量(0.76-1.0mg/kg/d) 每天4粒以上,剂量(mg/kg/day),极低,(0-0.25),低,(0.26-0.50),中等,(0.51-0.75),高,(0.76-1.0),总数 (%),无报告,219 (48.7%),91,(19.3%),5,(2.5%),10,(1.4%),525 (18.5%),轻微,203 (45.1%),343,(72.8%),93,(78.1%),583,(82.9%),1222 (70.1%),中度,23 (5.1%),27,(5.7%),19,(16.0%),102,(14.5%),171 (9.8%),重度,1 (0.2%),1,(0.2%),0,(0%),1,(0.1%),3 (0.17%),因副作用停药,4 (0.9%),9,(1.9%),4,(3.3%),7,(1.0%),24 (1.4%),Total,450,471,119,705,1743,不同剂量异维A酸治疗的,副反应发生率,Australasian Journal of Dermatology 2010,异维A酸治疗痤疮安全性总结,全身性重要副作用：致畸、血脂升高、骨骼毒性及肝毒性，生育期妇女应注意避孕及停药后避孕3月，其他副作用少见且轻，呈剂量依赖性，停药后或减药后可恢复，且很少会干扰患者的治疗1,皮肤黏膜副作用：主要表现为唇炎、口角炎，皮肤干燥在剂量大时明显，注意告之病人加强润唇润肤、不戴隐形眼镜、防晒,异维A酸可刺激肉芽组织增生作用，故治疗期间及停药6月内不行创伤性治疗，以防不规则疤痕增生，如手术、脱毛、剥脱性激光等,1.Australasian Journal of Dermatology 2010,临床应用中的问题？,1,2,3,4,5,维甲酸疗法的地位问题,维甲酸的正确使用问题,维甲酸疗法的安全性问题,痤疮的复发及预防问题,维甲酸的联合应用问题,异维A酸治疗效差及复发问题,治疗效差：应注意内分泌异常（如多囊卵巢综合症）、青春期前发病者、25岁后发病者、罕见的严重痤疮类型及伴有金葡菌感染或带菌者,对策：治疗基础疾病、坚持足疗程或多个疗程、疗程结束后再间歇治疗（每四周用药1周，剂量0.5mg/kg/d，连用6月、联合其他药物或物理疗法治疗,其他药物和物理疗法：四环素类或大环酯类抗生素、抗金葡菌抗生素、糖皮质激素或非甾体抗炎药、抗雄激素药物、红蓝光、光动力、PDL及点阵激光等,1. Australasian Journal of Dermatology 2010,2. Arch Dermatol, 2000, 136: 1231- 1236,3. Dermatology 1993;186:82,临床应用中的问题？,1,2,3,4,5,维甲酸疗法的地位问题,维甲酸的正确使用问题,维甲酸疗法的安全性问题,痤疮的复发及预防问题,维甲酸的联合应用问题,痤疮联合异维A酸治疗优势,联合口服异维,A,酸能针对所有致病环节,联合异维,A,酸能达到治愈痤疮或长期缓解目的，有效降低复发率,联合异维,A,酸治疗比单用抗生素显著提高疗效，降低抗生素的耐药发生率,一般情况下，单独采用口服异维,A,酸疗法也能达到很好的效果。但对于有特殊要求或严重的患者，需要缩短疗程，加快患者痊愈速度，消除遗留痕迹并减轻不良反应可采用联合疗法,痤疮异维A酸联合治疗方法,中医中药,外用制剂,性激素疗法,口服抗生素,物理疗法,痤疮治疗提示,医师要耐心解释治疗目的和方法，让病人选择，增加依从性。约95患者治疗有效，需46周持续治疗才有明显效果,食物主要为水果、鱼类及薯类则痤疮发生低，而以谷类和精制糖为主则痤疮发生高，提示增加血糖水平的高糖碳水化合物可产生一系列激素水平的改变,正确洗脸和护肤很重要（忌过度擦洗及不正确挤压、忌油性化妆品）,应强调长期用药（外用药或/和内用药），因为治疗的本质在于预防。辅用医学护肤品也很重要,感谢聆听！,谢谢观赏！,2020/11/5,53,