妇科内分泌疾病的规范化治疗

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,妇科内分泌疾病的规范化治疗,一、闭经,闭经是一种症状，可由多种原因引起，有原发和继发两种。,原发闭经：年满,18,岁，月经未来潮。,继发闭经：月经来潮后，,36,个月以上未来月经。,病 因,卵巢早衰,（,Premature ovarian failure, POF,）,垂体性闭经：,如席汉氏综合征（,Sheehan syndrome,）,下丘脑性闭经（,Hypothalamic amenorrhea,）,多囊卵巢综合征,（,Polycystic ovary syndrome, PCOS,）,高催乳素血症（,Hyperprolactinemia,）,二、卵巢早衰,40,岁以前自然绝经，出现绝经期症状，不孕不育。,血激素,FSH,、,LH40IU/L,以上，,E,2,5070pmol/L, P15IU/L,提示卵巢储备能力低下。,子宫小,卵巢小于生育期妇女,卵巢无卵泡存在，或虽有卵泡存在，但卵泡数目很少，直径很少在,10mm,以上，监测无卵泡发育。,B超,发病率,约0.09%,占成年女性0.3%-1%,病理生理,以往观点,卵泡耗尽,极少有卵泡活性,新的发现,25%患者1-5年内有卵泡生长,Conway(1996),135例 特发性POF,76% 检出卵泡,60%有卵泡活性,分泌低水平雌激素,北京大学第三医院的研究,研究对象,31例POF患者,（1999年7月-2002年6月）,病例资料,平均年龄 314.87岁(1440岁),闭经时间3.39 2.97年(16年),闭经年龄28 5.67岁(1539岁),初潮年龄14 2.63岁(1118岁),2,),临床症状,潮热、出汗、烦躁,16例,无症状,8例,不详,7例,生育史,流产史,8例,足月产史,5例,腮腺炎,3例,系统性红斑狼疮,1例,双侧卵巢囊肿剔除术,1例,单侧卵巢囊肿剔除术,1例,母亲卵巢早衰,3例,姐姐卵巢早衰,1例,母亲孕期镭中毒,1例,既往病史,性激素替代治疗方案,倍美力,日,+,安宫黄体酮,6mg/,日,序贯疗法,16,例,克龄蒙,(,含戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮,),15,例,治疗,36,个周期,监测指标,:,临床症状,血清激素,B,超,结 果,随访 19例,缓解症状,19例,停药第36天有阴道出血,停激素治疗后多不能自然来月经,8例,症状缓解或消失,阴道分泌物增多，性生活改善,血激素变化,表1 POF患者服药后血激素变化,时间,FSH(IU/L),LH(IU/L),FSH/LH,服药前,83.54 29.26,42.2 33.55,2.87 1.49,服药后,47.41 32.33,19.83 16.4,2.9 1.35,P值,0.01,0.05,E20.05,0.05,0.05,卵巢反应,13例患者有生育要求,6例停药后B超监测卵泡发育,2例有卵泡发育,4例无卵泡发育,例1: 28岁, 闭经2年,口服克龄蒙6个周期, B超监测有卵泡发育, 直径达2cm时,肌注HCG10000IU,36小时后卵泡破裂,行IUI, 未妊娠,例2: 27岁,口服倍美力与安宫黄体酮6个周期后,停药当月受孕,足月分娩,7例促排卵治疗,CC; HMG/HCG GnRHa/HMG/HCG,克罗米酚促排卵,5例,4例均无卵泡发育,GnRHa/HMG/HCG,1例,FSH,(IU/L),LH,(IU/L ),E2,(pmol/L),63 18.6 175,口服克龄蒙3个周期,给予CC, 无卵泡发育,停经43天就诊查,34岁,初潮14岁,月经周期30天,28岁时,月经稀发(3060天), 32岁开始闭经.,5.9 4 585,再,口服克龄蒙,2,个周期后，,月经第,2,天起,GnRHa150ug/,日，用,6,天,月经第,3,天起,HMG1,支,/,日， 用,14,天,月经第,16,天，卵泡直径达,，,子宫内膜厚,，,肌注,HCG10000IU, 32,小时卵泡破裂，,指导同房，未孕,HMG,1例,月经第2天起,HMG1支/日，用14天,未见卵泡发育,讨 论,POF,病因,遗传、病毒感染、自身免疫缺陷,约,10%,有家族史，本研究,4/31,有家族史（,13%,）,双侧卵巢囊肿剔除术,1,例，术后行经,1,次即闭经,单侧卵巢囊肿剔除术,1,例，术后,5,年闭经,建议,手术时尽量保留正常卵巢组织，,注意保存卵巢血运,有利于维持卵巢内分泌功能,影响因素,激素替代治疗,缓解围绝经期症状,减少骨质疏松、心血管疾病、老年性痴呆,用药注意事项：监测乳腺及子宫内膜,本研究,8,例症状缓解或消失,激素替代治疗后，有利于自然排卵,本研究,2,例自然排卵，其中,1,例妊娠,机理,雌激素负反馈，使,FSH,下降，减少促性腺激素对卵泡的刺激。外源性雌激素协同体内,FSH,诱导卵泡颗粒细胞上的自身促性腺激素受体生成，使卵泡复苏,预防子宫肌萎缩,本研究,19,例 子宫内膜明显增厚，有利于胚胎着床，为无子女患者提供赠卵受孕的条件,小 结,POF,并非不可逆,在闭经早期有自行恢复卵泡发育的可能,外源性,GnRHa,抑制,FSH,降至绝经前水平，停药后给以,HMG,刺激卵泡发育而排卵。,本研究,1,例使用该方案，有卵泡发育并破裂,克罗米酚促排卵效果不佳,尚需积累资料，供临床参考,三、高泌乳素血症,Hyperprolactinemia,泌乳素的构成,脑垂体嫌色细胞分泌，又称泌乳细,胞(lactotrophs)，位于腺垂体后侧位,蛋白类激素, 由,198个氨基酸组成的,多肽链，分子量为22000d,泌乳素正常值,新生儿出生后血清,PRL,最高可达,500,ng,/ml,生后,3,个月下降到低水平,青春期逐渐上升。正常生育年龄妇女血清,PRL,值为,1,25,ng,/ml,平均,8,ng,/ml,大于,30,ng,/ml,为高泌乳素血症,绝经后血清,PRL,处于低水平,垂体分泌,PRL,呈脉冲式,有昼夜节律变化。入睡后升高,醒前达高峰,醒后逐渐下降,因此取血查,PRL,以,早晨,8-11,时,为宜,正常育龄妇女月经周期中,PRL,值每天虽有不同,但高峰值出现时间并不恒定,影响因素,血浆半衰期约,20,分钟,由肝和肾脏清除,进食,45,分钟后血,PRL,升高,主要由于进食中的蛋白质,因消化道分泌舒血管肠肽所致,各种,应激状态,:,如手术、麻醉、运动、精神创伤、吸吮乳头、静脉穿刺、性交、盆腔检查等,生理变化,月经周期中PRL的变化,尚无一致看法,滤泡期比黄体期低,妊娠早期至中期逐 渐上升, 妊娠足月,可达,100-200ng/ml, 是非妊 娠的10倍,妊娠,37周稍下降, 分娩时下降50%, 分,娩后血清PRL值再降低,羊水中浓度,10-100倍于母-儿血循环,妊娠28周时羊水内高达3000ng/ml,妊娠期变化,不哺乳者产后,2-3,周下降到基础水平,哺乳者产后,4-6,周基础值仍高,伴随每,次吸吮,血,PRL,释放,使血,PRL,值增加,3-5,倍,PRL,的合成也增加。产后,8-18,周基础血,PRL,逐渐下降至正常,持续哺乳,基础血,PRL,仍呈高值,产后,可持续闭经,产后PRL的变化,主要功能,刺激乳腺组织生长及产生乳汁,妊娠蜕膜组织也产生,PRL,，,其功能,在于调控羊水渗透压、胎儿肺成熟,及子宫收缩,垂体泌乳素的调控,泌乳素抑制因子,多巴胺,(dopamine,DA),-氨基丁酸,促性腺激素相关肽,泌乳素释放因子,促甲状腺激素释放激素,(thyrotropin releasing hormone,TRH),舒血管肠肽,(vasoactive intestinal peptide,VIP),其它神经递质,如,5羟色胺、鸦片肽类、组织胺、,P物质(substance P),PRL的短反馈,PRL升高时, 下丘脑分泌PIF增多,高泌乳素对H-P-O轴的影响,正常水平,PRL,对促性腺激素的分泌作用还不十分清楚,高,PRL,血症可引起促性腺激素,-,性甾体激素功能紊乱,使月经发生改变,如月经过少、闭经和不排卵,高泌乳素血症的病因,药物,消耗多巴胺或阻滞多巴胺的药物,(,酚噻嗪类,),雌激素类药物,用药后,PRL,达到,100,ng,/ml,时,应进一步检查,垂体泌乳素肿瘤,直径,1,cm,为大腺瘤,增高的,PRL,虽为脉冲分泌,却无昼夜变化,下丘脑垂体柄疾病,引起血清PRL升高的机制是PIF的产生或运送发生紊乱。如垂体肿瘤压迫, 使垂体柄受压影响PIF运送,原发性甲状腺功能低下,TRH及TSH分泌增加, 使血中PRL水平上升, 引起高PRL血症,慢性肾功能衰竭,血清PRL经肾脏排泄, 当肾功不良, 血清PRL上升,肝硬化,5-20%酒精或非酒精性肝硬化, 血PRL升高, 约50%肝性脑病有高PRL血症, 可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致,胸乳部神经刺激,乳房受刺激或胸部手术、带状疱疹、通过脊髓反射释放PRL,异位PRL分泌,罕见, 可发生在卵巢畸胎瘤, 含异位垂体组织, 使血PRL升高,.,肾上腺功能低下,糖皮质激素可抑制PRL基因转录和释放,动物切除肾上腺可引起高PRL血症,空蝶鞍综合征,先天异常或创伤, 手术造成蝶鞍膈缺陷,蛛网膜形成疝, 进入蝶鞍, 压迫垂体和垂体柄, 由于运送DA受影响, 引起高PRL血症,特发性,未查出原因, 并尚未发现脑垂体瘤的功能性异常PRL升高，称特发性高泌乳素血症,也可能由于垂体微腺瘤太小,未能用现代放射技术所发现,临床症状,月经改变和溢乳,闭经和溢乳,月经不规则, 如月经稀发、月经量少；不孕、无排卵、黄体功能不良、性欲减退等症状,骨质疏松,诊 断,病史,询问用药史,(如氯丙嗪,利血平或避孕药)、分娩史、手术史,体格检查,注意甲状腺是否肿大,挤压双乳有无乳汁分泌, 全身有无多毛, 妇科检查有无生殖器萎缩,化验检查,血清PRL测定,最主要诊断方法,早晨空腹取血,有正常月经妇女, 在月经3-5天取血,月经稀发或闭经者, 宜在B超确定无直径1cm卵泡时取血,有时因病人紧张而影响结果, 最好分别多次测定更为可靠,垂体功能检查,卵巢功能检查,基础体温,阴道涂片,宫颈黏液结晶,血清E2和P水平,血清促甲状腺素,(TSH)及T3、T4测定,排除甲状腺功能低下,促甲状腺素释放激素,(TRH)试验,影象学检查,颅骨蝶鞍像,CT及MRI检查,轻度高PRL血症但TRH试验异常者,;,血PRL60ng/ml者, 除外垂体肿瘤,视野检查,治 疗,祛因治疗,因甲状腺功能低下引起的高PRL血症,给予甲状腺素治疗,因药物引起者, 停用药物,垂体瘤病人可用药物治疗, 辅以手术或放射治疗,药物治疗,大多数高泌乳素血症闭经病人,很少能自然恢复排卵和妊娠, 多采用药物治疗, 降低血清PRL以恢复排卵和妊娠,溴隐停,(bromocriptin),治疗高泌乳素血症的首选药物,用法,开始药量为,1.25mg/日, 逐渐加至2.5mg,副作用,恶心、呕吐、头痛、眩晕、体位性休克,多出现于治疗早期, 往往在一周内消失,可于就餐中间服用以减少副作用,一种新的非麦角衍生物,多巴胺激动剂,对垂体泌乳素瘤有效,开始剂量为,75,ug,/,日,逐渐增至,100,ug,/,日,以后根据血,PRL,水平,维持原量或渐增至,800,ug,/,日,副作用,：,恶心、头痛、低血压、眩晕。一旦诊断妊娠即可停药,诺果宁（norprolae)，CV205-502,垂体泌乳素瘤,自然发展过程,增大者并不常见, 有些可自然缩小,对无症状的高PRL血症, 可不予治疗,但要密切追踪,垂 体 微 腺 瘤,用药问题,以前认为应长期用药, 但经Moriondo等报告, 经过1年溴隐停治疗, 11%垂体微腺瘤病人血PRL持续正常, 停药后恢复正常月经; 经过2年治疗, 22%永久缓解;如用溴隐停10mg/日, 其永久缓解率比小剂量高,手术问题,Molitch总结到,1993年发表的文献, 共1224例分泌泌乳素的垂体微腺瘤, 有872例(71%)最初经手术治愈, 17%复发,长期治愈率59%,垂体大腺瘤,最初处理,先用溴隐停使肿瘤缩小后, 考虑手术治疗或持续应用药物,手术,术后并发症,尿崩症, 发生率10%-40%;,垂体功能下降,当大腺瘤病人希望妊娠时, 应选择溴隐停治疗, 开始应避孕, 待肿瘤缩小后再考虑妊娠,放射治疗仅作为辅助治疗,垂体泌乳素瘤合并妊娠,患者妊娠后垂体体积会增大,产生压迫症状,:,视野缺损、视力下降、严重头痛等,垂体大腺瘤者妊娠时,肿物增大约占,15,%,-35%,导致合并症的机会较大,;,因此用溴隐停治疗时,来过,2-3,次月经后再考虑妊娠。先用工具避孕,待肿瘤缩小,决定是否手术或不避孕妊娠,妊娠期应严密随访，最好每隔,3,个月作一次视野检查,有人主张妊娠期一直服用溴隐停,以减少视野损害,对妊娠结局无影响,也有人建议在妊娠期出现症状时再服药,产后可以喂奶, 对肿瘤无不良影响, 在停止哺乳或病人不想喂奶时, 应服用溴隐停2-3周, 停药测血PRL, 并复查CT或MRI,高泌乳素血症病人的随访,长期随访,半年到,1年复查一次血PRL,必要时作头颅CT或MRI检查,无症状患者可暂不治疗, 但长期不治，,要注意骨质疏松的防治,四、血激素测定应注意的事项,目前多采用放射免疫或化学发光酶联免疫法。,取血前最好,3,个月未用过激素类药物。,取血一般均在滤泡期，即月经,25,天取血，如有优势卵泡（,10mm,直径）存在，则,E,2,水平高；在排卵前,FSH,、,LH,水平也会增高。,一般取血在清晨,1011,时，空腹为宜，因进食后可使血,PRL,增高。,如为闭经病人，可通过,B,超监测，无优势卵泡（,10mm,直径）存在，则可取血。,一般病人取血测,PRL,、,FSH,、,LH,、,E,2,、,T,、,A,、,P,。,可根据不同疾病，不同时期需要，以增减检查项目。,根据所得数值，结合临床症状进行诊断。,在妇科内分泌疾病诊断过程中，常需要应用,B,超协助诊断。,特别提出要知道激素值的单位是什么。,五、妇科内分泌疾病诊断要点,病史：月经、生育、服药等情况。,体检：身高、体重、,BMI,、,乳房、下腹正中有无长毛、溢乳。,盆腔检查：特别是外阴发育、子宫大小。,六、B超在妇科内分泌疾病诊断的应用,卵泡早期,卵巢：双侧卵巢内各有约,45,个卵泡,子宫内膜厚度：约,5mm,卵泡中期,卵巢：在排卵前,67,天，形成优势卵泡，直径达,10mm,左右，以后其外径以,速度增长。,子宫内膜逐渐增厚，形成三条线。,卵泡晚期、排卵前期,卵巢：比较卵泡早期与排卵前期的排卵侧卵巢体积，差异有显著性，,。,三个时期非排卵侧卵巢体积差异无显著性，,。,各期卵泡数目（包括优势卵泡）差异无显著性，,。,优势卵泡最大直径可达,26mm,平均,。,子宫内膜：,子宫内膜厚度于排卵前一天增长到最高值,。,七、预测排卵,尿LH峰：,用来预测排卵日。,Guermandi等观察101例不孕夫妇，尿LH峰均在卵泡破裂前3天内出现。,八、卵巢黄体功能不全,基础体温测定：,根据黄体期长短，如,11,天则可认为是黄体功能不良,或当黄体期体温升高缓慢,或上升温度达不到,0.30.5,但有时判断也有困难,血孕酮测定,黄体中期（排卵后59天之间）单次血孕酮10ng/ml,可诊断为卵巢黄体功能不全。,子宫内膜病理检查,排卵后1014天取内膜，按Noyes标准行内膜分期，以腺体 发育延迟2天，为黄体功能缺陷。,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,