口服降糖药的应用

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,口服降糖药的应用,内容,1,治疗指南,2,口服降糖药分类,3,口服降糖药联合应用,在诊断为,2,型糖尿病时，,胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,2,型糖尿病进程,Weyer C,et al.,J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常,代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿,病的表现，血糖正常,失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升,高，临床诊断为,2,型糖尿病。,糖尿病治疗,维持生命,缓解症状，改善生活质量,防止微血管和大血管并发症,使血糖正常,使血脂正常,控制血压,戒烟,降糖治疗,的收益,Kumamoto 研究,强化治疗与常规治疗相比,:,视网膜病变进展的相对风险降低,67%,临床神经病变的进展降低,64%,肾病进展,降低,66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治疗,的收益,UKPDS,糖化血红蛋白每下降,1%,糖尿病相关死亡下降,21%,心梗的发生下降,14%,微血管并发症下降,37%,中风的发生下降,12%,心衰的发生下降,16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%,30%,的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在,2,型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,192,.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类,1957,相继问世二代、三代磺脲类,双胍类,1957,-,糖苷酶抑制剂,1990,噻唑烷二酮类,1997,GLP-1,类似物,2006,DPPIV,抑制剂,2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂,瑞格列奈,(1997),那格列奈,(2000),朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.1:,1-2,.,中国,2,型糖尿病控制目标,理想,尚可,差,血糖,(mmol/L),空腹,非空腹,4.4,6.1,4.4,8.0,7.0,10.0,7.0,10.0,HbA,1c,(%),7.5,血压,(mmHg),130/80,140/90,140 /90,BMI(kg/m,2,),男性,女性,25,24,27,26,27,26,TC(mmol/L),1.1,1.1,0.9,0.9,TG(mmol/L),1.5,2.2,2.2,LDL-C(mmol/L),4.0,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南,.,北京：北京大学医学出版社，,2004.,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择,联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物,口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗,三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费,-,效益比尚有待评估,严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南,.,北京：北京大学医学出版社，,2004.,内容,1,治疗指南,2,口服降糖药分类,3,口服降糖药联合应用,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-,糖苷酶,抑制剂,胰岛素促泌剂,双胍类,噻唑烷二酮类药物,分类,主要,作用方式,药物,剂量,*,mg/,片,最大剂量,(mg),最大效果,剂量,(mg),降低,HbA,1,c,幅度,磺脲类,增加,胰岛素,分泌,格列本脲,2.5,10bid,10qd,1.5-2.0,格列吡嗪,5,20bid,10qd-bid,格列吡嗪控释片,5,20qd,5-20qd,格列美脲,1,，,2,8qd,4qd,非磺脲类,胰岛素,促泌剂,增加,胰岛素,分泌,瑞格列奈（诺和龙）,1,，,2,4tid,2tid,1.5-2.0,那格列奈,60,120,120tid,120tid,0.5-1.0,双胍类,抑制肝糖,输出，减,轻外周肌,肉组织胰,岛素抵抗,二甲双胍,250,500,850tid,1000bid,1.5-2.0,格华止,（缓释片）,500,2000qd,2000qd,噻唑烷,二酮类,减轻,胰岛素,抵抗,罗格列酮,4,8qd,4bid,4bid,1.5,吡格列酮,15,45qd,45qd,糖苷酶,抑制剂,延缓,葡萄糖,吸收,阿卡波糖,50,100tid,50tid,0.5-1.0,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,*,中国市场现有剂量,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素,并储存在分泌小体中,ATP,ADP,丙酮酸,电压门控钙通道,Ca,+,Ca,+,G,G,G,G,G,G,葡萄糖转运子,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,G,K,+,通道,K,+,N,X,K,+,通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K,+,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,与,细胞膜上的,SU,受体特异性结合,抑制,ATP,依赖性钾离子通道。钾离子外流，,细胞去极化，改变膜电位。,钙离子通道开启。钙离子内流增加，,细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,抑制磷酸二脂酶活性。,cAMP,水平增加，促进,B,细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,192-193,格列本脲（,Glibenclamide，,优降糖）,为第二代磺脲类的第一个品种。,半衰期较长，口服后与,B,细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。,降糖效果与其他磺脲类药物相当。,从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。,有胃肠道反应。,严重低血糖发生率高。,可使体重中度增加。,对不同,K,ATP,通道相对缺乏特异性。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齐特（,Gliclazide，,达美康,）,为中效磺脲类降糖类药,在血中持续作用时间可达,10-15,小时,对大多数患者，一日服用,2,次即可,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:,194,.,格列吡嗪（,Glipizide，,美吡达,）,吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。,降糖效果等同于格列本脲。,应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片（,Glipizide XL,，瑞易宁,）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。,每日一次，剂量为,5,20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。,降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮（,Gliquidone，,糖适平,）,迅速吸收。,口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。,主要由肝脏代谢。,对轻度肾功能损害患者可考虑应用,。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:194.,格列美脲（,Glimepiride，,亚莫利,）,对,细胞,K,ATP,通道的选择性更强。,不能恢复,1,相胰岛素分泌，可增加,2,相胰岛素分泌,*,。,口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在,24,小时仍然存在。,在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。,每日一次给药，剂量范围,1,8mg,。,低血糖发生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718,*,Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖,老年人慎用，个体差异较大,体重增加（高胰岛素血症）,5%,的胃肠道反应,皮肤瘙痒、斑丘疹,少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效,继发性失效,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在,B,细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因,补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,原发性口服药物失效,在使用口服药治疗的第一,个月内，无法达到满意的血糖,控制,(FPG,14mmol/L),，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。,继发性口服药失效,口服药治疗一年以上，曾经能有效控制,血糖， 最近,2-3,个月内，口服药已使用到次,大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：,空腹血糖,口服降糖药物失效,-,糖尿病,进展的结果,约有,30%,的,2,型,DM,患者磺脲类药物原发性失效,每年大约有,10%,的,2,型糖尿病患者出现继发失效,糖尿病病程为,5,年时,50%,2,型糖尿病患者需用胰岛素,糖尿病病程为,10,年时,60%,2,型糖尿病患者需用胰岛素,糖尿病患者病程,14,年后，,细胞功能衰竭,任何口服,降糖药均无法维持血糖控制,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,葡萄糖,葡萄糖转运蛋白,葡萄糖,葡萄糖激酶,G-6-P,代谢,信号,ATP,ADP,K,+,ATP,去极化,钙内流,胰岛素分泌,分泌颗粒,钙内流,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙,）,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌,口服后迅速吸收，,15min,起效，,45,50,分钟达峰值,半衰期,1,小时左右，,3,4,小时后作用基本消失。模,拟胰岛素的生理性分泌,进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小,主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出,老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间,(,分钟,),0,100,200,瑞 格 列 奈 浓度,(ng/ml),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：,0,30,分钟,达峰时间：,1,小时,半衰期：约,1,小时,4-6,小时被清除,8,经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙,）,参考,SFDA,批准的药品说明书,不同的胰岛素促泌剂的清除途径,1,诺和龙,基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积,2,1.,中国药品手册年刊,第八、九版，,药品信息手册,2003,版,2.,Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152,诺和龙,安全性 肾功能不全时可安全使用,半衰期,1h,，作用维持时间,4-6,小时,小于,8%,经肾脏排泄，药物不会蓄积,代谢产物无生物活性,诺和龙,无,“,肾功能不全” 的药物禁忌症 ，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用,瑞格列奈剂量及用法,餐前服用,餐前服用,1,.,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,*,，通过给碳水化合物较容易纠正。,*,参考,SFDA,批准的药品说明书,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,双胍类,双胍类药物,种类,二甲双胍,苯乙双胍,作用机理,尚未完全阐明，包括,减少肝脏葡萄糖的输出,促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉,降低脂肪和葡萄糖的氧化,减少小肠葡萄糖的吸收,不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,苯乙双胍（,phenformin，,降糖灵,）,欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。,每日剂量不超过100,mg，,易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75,mg,为宜。,对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显,轻度改善高甘油三脂血症，稍降低,LDL,胆固醇及,升高,HDL,胆固醇,不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关,二甲双胍,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物不良反应,消化道反应,金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻,乳酸性酸中毒,多发于老年人,缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意,服用苯乙双胍的患者相对多见,长期使用二甲双胍的糖尿病患者,30%,存在维生素,B,12,吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率,60ml/min,，或血肌酐男性,和女性,需要药物治疗的充血性心力衰竭患者,年龄,80,岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用,肝脏疾患,长期酗酒者,脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病,静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，,不增加体重，临床适用于肥胖患者,乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双,胍在治疗剂量使用时少见,单独使用不会引起低血糖,二甲双胍剂量,二甲双胍,:,常用剂量,二甲双胍缓释片：起始剂量,最大剂量,2g/day,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,伏格列波糖,米格列醇,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,阿卡波糖特点,抑制,-,糖苷酶，延缓单糖吸收,减轻餐后高血糖,单独应用不引起低血糖,不增加体重,-,糖苷酶抑制剂的临床应用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,注意：,1.,进餐时服药,2.,以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,阿卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被,吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹,痛、腹泻,个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,a-,糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）,肝、肾功能损害者,妊娠期和哺乳期,对此药呈过敏反应者,18岁以下糖尿病患者慎用,严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:200.,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂,格列奈类,双胍类,-,葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,Rosiglitazone,（罗格列酮）,Pioglitazone,（吡格列酮）,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活,PPAR(peroxisome,proliferator,activated,receptor,过氧化物酶增殖体激活受体, ),增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取,增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组,织的合成不起作用,增加外周组织对胰岛素的敏感性,增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,TZD,的常用剂量,药物 常用剂量,罗格列酮,4-8,mg,吡格列酮,1545,mg,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮类药物的,作用特点,主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出,罗格列酮的血浆半衰期为,3,4,小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在,1624,小时左右，每日服药一次即可,极少引起低血糖,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖,部分患者的体重增加,可加重水钠瀦留,可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用,可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点：,潜在的不良缺血性心血管事件,Steven E,et Engl J Med 2007;356:1-15,Thank You !,谢谢观赏,