受体阻滞剂是治疗冠心病基石专家版

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,受体阻滞剂是治疗冠心病基石专家版,临床第一个,受体阻滞剂,Pronethalol,于,1962,年问世，其发明者,James W Black,因,提出受体阻滞剂的概念而获得,1988,年,诺贝尔医学奖,受体阻滞剂,受体阻滞剂的发现和临床应用是,20,世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑,诺贝尔奖委员会对,1988,年生理学,/,医学诺贝尔奖得主,James,W,Black,爵士的评价：,“,自,200,年前发现洋地黄以来，,受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破,”,受体阻滞剂,重要地位,严重不足,？,！,受体,阻滞剂临床应用,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系,受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据,受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系,受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据,受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,心率,最重要的生命体征之一,心率,临床医生评估病人状态最常用,指标之一,心率,反映交感、副交感神经系统活性,平衡的直接指标,心率在心血管疾病中的意义,Framingham,研究：心率与死亡率,Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154,.,Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34,50,20,10,40,30,0,60,0,3.5,4.0,4.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,不良终点事件发生率,(%),估计的风险率,终点事件,(,全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中,),风险率,静息心率,(bpm), 50 to 55 to 60 to 65 to 80 to 85 to 70 to 75 to 90 to 95 to 100,INVEST,研究,:,n=22,576,（,CHD,）,静息心率与心血管事件的关系,静息心率,75 bpm,与心血管事件增加相关,静息心率增加,5 bpm,，心血管事件风险提高,6%,CASS,研究：心率加快增加死亡风险,Diaz et al. Eur Heart J. 2005;26:967-74.,稳定性冠脉疾病患者,n=24,913,全因死亡,0,5,10,15,20,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,累积生存概率,入组后时间（年）,62,HR=1,83 HR=1.32,(CI 1.19,1.47),p,0.0001,77,82 HR=1.16,( 99% CI 1.04,1.28),心血管死亡,0,5,10,15,20,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,p,0.0001,入组后时间（年）,累积生存概率,62,HR=1,83 HR=1.31,(CI 1.15,1.48),77,82 HR= 1.14,( 99% CI 1.00,1.29),心率：冠心病的独立危险因素,Benetos A,ect. Hypertension. 1999 Jan;33(1):44-52.,静息心率减慢对冠心病的价值,J Am Coll Cardiol 2007;50:82330,心率降低与心肌缺血,R,2,=0.962,70,60,50,40,30,20,10,0,0 5 10 15 20 25,心率降低（,bpm,）,运动诱发心肌缺血时间的变化（,S,）,心率降低与心梗后的死亡率,50,40,30,20,10,0,-10,-20,-30,-40,0 5 10 15 20 25,心率降低（,bpm,）,死亡率降低（,%,）,心率与冠状动脉粥样硬化,56,例年轻（,45,岁）的心梗患者随访,4,7,年,最低心率是,动脉粥样硬化,疾病进展的独立预测因素,最低心率与弥漫性斑块和局限性狭窄的进展均相关，并与弥漫硬化和狭窄的血管造影总计分呈正相关,Perski A, Am Heart J 1992;123:609-616,心率,60,70,71,90,91,101,AMI(%),39,41,45,61,72,Medalie(1973):10000,名以色列男性心率与心梗发生率的,5,年随访结果,心率与,AMI,发生,住院期间死亡率：,入院心率,60 bp/m,： 入院心率,100 bp/m,：,p,6,个月死亡率： 出院心率,60 bp/m,： 出院心率,100 bp/m,：,p,多因素分析证实心率对死亡率具有独立预测意义,心率与,AMI,预后,意大利,GISSI-2,研究急性心梗,8915,例随访,6,个月,Zuanetti G,，,Eur Heart J. 1998 Jun;19 Suppl F:F19-26.,心率增快导致心血管病死亡增加的机制,心率增快是,交感神经异常激活,的直接征象,机体的应激反应，,可能直接与病变程度相关,粥样斑块不稳定，导致斑块,破裂,心电不稳定,室颤等恶性心律失常,对心肌的直接毒性作用,心室重构,激活,RAS,系统,调整心率正常标准,?,传统窦性心律的正常范围：,60,100,次,/,分,国内外近年已有多项调查研究证实绝大多数正常人静息心率在,50,90,次,/,分或,50,95,次,/,分,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系,受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据,受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler 1988;8:40-45,10,20,30,40,50,60,%,动脉弓,胸主,动脉,腹主,动脉,兔,主动脉,对照组,美托洛尔组,受体阻滞剂抗,动脉粥样硬化作用,对照组,美托洛尔治疗组,颈动脉,ITM,18,个月,36,个月,安慰剂,mm,全部随机分组,高胆固醇血症,总胆固醇,mmol/L,18,个月,36,个月,美托洛尔缓释片,25mg Qd,随访时间,0,受体阻滞剂抗,动脉粥样硬化作用,BCAPS,研究随访期颈动脉,IMT,变化,793,例颈动脉斑块者,(49,70,岁,）,Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726,%,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,美托洛尔缓释片,25mg Qd,安慰剂,随访时间（月）,受体阻滞剂抗,动脉粥样硬化作用,BCAPS,研究结果,所有原因死亡或任何心血管事件（心梗或卒中）,Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726,受体阻滞剂,有效降低稳定性心绞痛发作,Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.,12,10,8,6,4,2,0,美托洛尔缓释片,100mg/,天,n=52,P,0.001,美托洛尔缓释片,安慰剂,30,天内心绞痛发生次数,10,2,受体阻滞剂,显著改善不稳定性心绞痛患者的心肌缺血,Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.,0,100,200,300,400,500,心肌缺血发生次数,445,无症状心肌缺血发生次数,149,P0.001,治疗前,4,周,治疗后,4,周,0,100,200,300,400,500,409,140,美托洛尔,100-200mg/,天,n=20,P0.001,治疗前,4,周,治疗后,4,周,10,15,安慰剂,美托洛尔静注,n=475,n=461,n=202,n=222,12 h,12 h,5,热稳定乳酸脱氢酶峰值,kat,.,l,-1,p=NS,受体阻滞剂,在急性心肌梗死中的应用,（瑞典哥德堡美托洛尔研究）,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D,1395,例,AMI,，,24h,内美托洛尔,15mg,静脉注射，,15,分钟后开始,50mg,，,q6h,，共,48h,，以后,100mg,口服，,bid,，治疗,3,个月,受体阻滞剂,在急性心肌梗死中的应用,美托洛尔显著降低心梗患者死亡率,（瑞典哥德堡美托洛尔研究）,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-15D,相对,危险性,降低,36%,相对,危险性,降低,31%,相对,危险性,降低,23%,受体阻滞剂,在急性心肌梗死中的应用,美托洛尔显著减少急性期（,15,天）高危组的死亡率（,MIAMI,研究）,European Heart Journal 1985;6:199-226,死亡率（,%,）,危险因素个数,3 4 5,12,10,8,6,4,2,0,P=0.033,3,安慰剂,美托洛尔,高危患者,受体,阻滞剂早期治疗,AMI,的疗效,28,项临床试验汇总分析（,n,27000,）,10%,5%,死亡,(07,天,),再梗死,心脏骤停,(,或室颤,),累计事件,b,-,阻滞剂治疗组,对照组,513,13815,(,3.7%,),586,13721,(,4.3%,),308,11025,(,2.8%,),371,11066,(,3.4%,),306,13776,(,2.2%,),355,13706,(,2.6%,),1127,12954,(,8.7%,),1312,12738,(,10.3%,),相对危险,(%):,14(,6,),18(,7),15,(,7),16(,4),绝对疗效,(,): 6(,2,) 6(,2,) 4(,2,) 16(,4,),p,值,:,0.02,0.02,0.05,0.0002,发,生,率,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,Kendall, M. J. et. al. Ann Intern Med 1995;123:358-367,在,5,项心肌梗死后的研究中猝死的累积病例数,受体阻滞剂显著降低,MI,后心源性猝死,RRR,42%,120,100,80,60,40,20,0,0 1 2 3,累积病例数,安慰剂,（,n=2721,）,美托洛尔,（,n=2753,）,P=0.002,随访时间（年）,受体阻滞剂,显著降低,AMI,的再梗风险,（,TIMI-,研究）,2.7,18.8,5.1,24.1,0,5,10,15,20,25,30,再梗,心绞痛再发,发生率（,%,）,美托洛尔组（,n=720,）,对照组（,n=714,）,P=0.02,P0.02,Circulation. 1991;83:422-437.,受体阻滞剂对,AMI,出院后,生存的影响,美国,50,个州回顾性分析,84457,例,65,岁，确诊,AMI,，存活出院,出院后用与不用,-,阻滞剂患者,1,年死亡率分别为,12.3%,和,23.6%,（,p,）,Chen J, et al. Arch Intern Med 2000, 160(7):947,-52,受体阻滞剂,用于心肌梗死二级预防提高生存率，改善预后,（,MERIT-HF,心肌梗死亚组）,Jnosi A, et al. Am Heart J. 2003;146(4):721-728,.,阻滞剂在心肌梗塞的二级预防,24,项约,2,万例口服,阻滞剂,1,年以上汇萃分析,:,总死亡率下降,21,(p,0.001),再梗死率减少,24,(p,0.001),对万例以上的,MI,后存活患者长期随访临床试验表明，,阻滞剂可降低心源性死亡、心源性猝死和再梗死发生率，从而提高患者生存率达,20%,25%,Jose Lopez-Sendon,et al. European Heart Journal.2004;25:13411362.,受体阻滞剂的,长期治疗,降低心梗后死亡风险,对多达,82,项随机研究（其中,31,项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用,受体阻滞剂的患者，,受体阻滞剂治疗,每年每百例患者可减少例死亡,减少再梗死次,Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.,0,-5,-10,-15,-20,-25,长期治疗,短期治疗,死亡风险,-4%,-23%,82,项随机对照研究,meta,回归分析,受体阻滞剂作用于整个冠心病事件链,危险因素：,高血压,糖尿病，高脂血症,吸烟，胰岛素抵抗,动脉粥样硬化,左心室肥厚,心肌缺血心肌梗死,心肌梗死,二级预防,心室重构,心室扩大,充血性心力衰竭,心源性猝死,终末期心脏病,死亡,死亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,内容提要,心率与心血管疾病极其预后的关系,受体阻滞剂在冠心病防治中的循证依据,受体阻滞剂在冠心病防治中的作用,受体阻滞剂在冠心病中的作用已得到充分的证明,动脉粥样硬化：,降低动脉粥样斑块破裂危险,心绞痛：,减少心肌耗氧量，减少心肌缺血发作，,减少疼痛，提高生活质量,急性心肌梗死：,缓解疼痛，缩小梗死范围，,减少致命性心律失常，降低死亡率,梗死后：,减少再梗、心衰、猝死和总死亡率,抑制过度激活的交感神经,儿茶酚胺对心肌的毒性,作用,主要通过,1,受体介导,作用于,RAS,系统,降低肾素水平,长期治疗,延缓 、逆转心,肌重构,缓解胸痛，,限制梗死面积,受体阻滞剂在冠心病中,作用机理,降低心肌氧耗,心率,，心肌收缩力，血压,增加冠脉血流灌注,心率，冠脉舒张充盈时间延长,增加心内膜下缺血心肌血流再分布,心外膜,心内膜分流,改善心肌能量代谢,阻断,1,，脂肪分解，游离脂肪酸,受体阻滞剂在冠心病中,作用机理,降,低,AMI,心室破裂可能的发生,抗心律失常作用,：,减,少致命性心律失,常,其它：,微血管损伤,血小板聚集,受体阻滞剂在冠心病中,作用机理,冠心病,稳定性冠心病,稳定型劳力性心绞痛,有（或无）症状的陈旧性心梗（,MI,）,急性冠脉综合征（,ACS,）,ST,段抬高,ACS,ST,段抬高的心梗（,STEMI,）,ST,段不抬高的,ACS,ST,段不抬高的心梗（,NSTEMI,）,不稳定型心绞痛（,UA,）,慢性稳定性冠心病治疗指南,慢性稳定性冠心病伴高血压、既往有,MI,病史或左室功能低下患者首选,受体阻滞剂（,类推荐，证据水平,A,）,慢性稳定性冠心病患者不论既往有无,MI,病史均应长期使用，以控制心肌缺血、预防,MI,和改善生存率（,类推荐，证据水平,B,）,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的,基石,临床研究表明，,受体阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件,受体阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿,受体阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用,受体阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与非二氢吡啶类药物合用会增加心动过缓和房室阻滞的风险,慢性稳定性冠心病治疗指南,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),受体阻滞剂是唯一既改善症状，又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物,硝酸酯类,钙拮抗剂,阻滞剂,以改善心绞痛症状为主，,对远期降低死亡率尚无确切证据,2007,年中国,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南,中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会,2007,年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南：,受体阻滞剂是唯一,既能缓解症状,又能改善预后的抗心绞痛药物,抗心绞痛治疗药物,抗心肌缺血药物选择顺序,阻滞剂,钙拮抗剂硝酸盐,代谢类,(,万爽力,),1,、,受体阻滞剂是首选药物,2,、,CCB,（,受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）,3,、硝酸酯（,受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）,4,、尽可能联合用药,STEMI,治疗指南,STEMI,急性期口服,阻滞剂适合于无禁忌症的所有患者（,类推荐，证据水平,A,）,STEMI,急性期静脉应用,阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁心梗伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（,类推荐，证据水平,B,）,所有,STEMI,患者急性期后应长期口服,阻滞剂（,类推荐，证据水平,A,）,早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估后应用,阻滞剂（,类推荐，证据水平,C,）,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),受体阻滞剂治疗,STEMI,的基本原则,对患者有益，也有风险，但利显著大于弊,既积极又慎重,积极：无禁忌证的患者均可应用,慎重：,主要应用口服制剂，只有急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和血压稳定才适用静脉制剂,应用前必须评估是否有禁忌证,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),受体阻滞剂治疗,STEMI,的禁忌证,有心衰临床表现（如,Killip,级）,伴低心排出量状态如末稍循环灌注不良,伴较高的心源性休克风险,、,度房室传导阻滞,对于伴严重的慢性阻塞性肺病（,COPD,）或哮喘、基础心率,60,次,/min,的患者，,受体阻滞剂亦须慎用,具有禁忌症的患者不得静脉应用,阻滞剂,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),非,ST,段抬高,ACS,治疗指南,非,ST,段抬,高,ACS,若无禁忌症，,阻滞剂应及早口服治疗（,类推荐，证据水平,B,）,急性期后所有患者均应给予,阻滞剂长期治疗,（,类推荐，证据水平,A,）,急性期一般不,静脉应用,阻滞剂，但如有剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用,阻滞剂（,a,类推荐，证据水平,B,）,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),受体阻滞剂在冠心病中的应用,从治疗指南到临床实践,(,全部,I,类推荐,),稳定性心绞痛,不稳定性心绞痛,急性心肌梗死,心肌梗死后,冠心病,二级预防,受体阻滞剂在冠心病中的应用,从治疗指南到临床实践,(,全部,I,类推荐,),受体阻滞剂是治疗冠心病的基石，所有患者均应长期使用,首选,1,受体阻滞剂,，根据患者心率、血压情况选择起始剂量，,逐渐递增，使静息心率降至,55,60,次,/,分,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),受体阻滞剂在冠心病中的应用,从治疗指南到临床实践,(,全部,I,类推荐,),急性冠脉综合征患者合并充血性心力衰竭或伴有明显肺水肿时，急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用,受体阻滞剂，以改善,预后,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),常用,受体阻滞剂使用方法与剂量,口服给药：,倍他乐克普通片,25,100mg,，每日,2,次,倍他乐克缓释片,（,ZOK,）,4,190mg,，每日,1,次,比索洛尔,5,10mg,，每日,1,次,静脉给药：,多选择倍他乐克，首剂,2.5mg,缓慢静注（,5,10,分钟），必要时,30,分钟后可重复一次。末次静脉给药后应以口服制剂维持。,受体阻滞剂应用专家共识,(2010),Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/,利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂,和,CCB,存在较大的异质性,不同药物差异很大”,受体阻滞剂的异质性,AHA Statement:,治疗高血压防治缺血性心脏病,受体阻滞剂的作用选择性,Wikstrand J. Basic Res Cardiol. 2000;95 Suppl 1:I46-51.,缓释片一次服药能保持,24h,有效血药浓度,血药浓度,时间（小时）,800,400,0,6,12,18,24,平片半衰期短，一次服药，,2,个半衰期后血药浓度低于有效血药浓度（需增加服药次数）,缓释片一次服药能保持在有效血药浓度,缓释片能,24h,持续稳定阻滞,1,受体,平稳,降低运动时心率,(,EHR),Wieselgren I et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S28,-,32,EHR,的变化（%）,基线,安慰剂,美托洛尔平片,50,mg,美托洛尔缓释片,50,mg,0,-10,-20,时间（,h,）,24,6,12,18,24,倍他乐克缓释片,的血药浓度更平稳,给药后时间（,h,）,Deroubaix X, Lins RL, Lens S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70.,25,75,倍他乐克缓释片,100mg,比索洛尔,10mg,0 6 12 18 24 30 36,40,35,30,25,20,15,10,5,0,血药浓度（,ng/ml,）,倍他乐克缓释片血药峰浓度稳定，作用选择性提高,出色的心率控制，患者获益更大,倍他乐克,缓释片降低心率明显优于比索洛尔,Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch. 1990;22:224-9.,个体化足量应用，患者获益更大,倍他乐克,缓释片,应用剂量越大运动时心率下降值越大,Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-32.,Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27.,个体化足量应用，患者获益更大,倍他乐克,缓释片,出院时应用剂量越大,5,年死亡率越低,Herlitz J, Dellborg M, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2000 Dec;14(6):589-95.,内容总结,减慢心率可以改善心血管疾病患者的预后。抑制交感神经兴奋，减慢心率，是心血管保护的关键,受体阻滞剂是治疗冠心病的基石，冠心病患者应选择高选择性,1,受体阻滞剂,冠心病患者达到靶目标心率，获益更多！,谢 谢！,谢谢！,