小儿药物的肝脏代谢和肝损害

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,小儿药物的肝脏代谢和肝损害,1,药物性肝病,（,Drug induced liver disease,DILD,）,药物性肝病确切的发病率很难有精确数字；,相当一部分临床无症状，只有肝生化异常，,被忽略,；,每种药物造成药物性肝损害的概率为,1/1万10万,；,20世纪6070年代，美国、丹麦报道住院黄疸中2与,药物有关；,80年代以来国外多处肝病中心报告：,拟诊肝炎中药物性肝病占1040,急性肝衰中由药物引起占1540,2,儿科医院近,3,年拟诊肝病中检出病毒性肝炎病例情况,肝炎类型,2003,2004,2005,甲型肝炎,15/2008,0.75,24/3090,0.78,26/1085,2.40,乙型肝炎,161/2115,7.61,205/3234,6.34,327/3547,9.22,丙型肝炎,14/2008,8.9,48/3090,1.95,28/3443,7.26,丁型肝炎,14/1998,0.70,12/3072,0.39,1/1064,0.09,戊型肝炎,10/1994,0.5,33/3073,2.57,4/1075,0.37,总 计,269/2115,12.82,401/3234,12.39,404/3443,11.83,3,高度重视小儿药物性肝损害,随着药物种类的不断增多药物性肝损害不断增加；,症状性药物肝损如厌食、乏力、黄疸、肝区隐痛和肝,大等；,亚临床型,药物性肝病发生率远比有症状和黄疸者高；,临床滥用药物，尤其抗生素、激素；,要高度警惕药物性肝损,4,小儿肝脏的代谢和生理特点,正常成人肝脏约占体重的140150，,胎儿新生儿肝脏体积相对较大，达体重120；,儿童期肝脏绝对重量和体积不断增大，,但其相对体积和重量却不断减少；,肝脏是体内代谢最主要的器官，有多种多样代谢功能,。,5,肝脏有双重血供(肝,A、V),接受：氧、营养物和初代谢物；,从消化道吸收物质,门静脉,肝脏,代谢作用 转化解毒,肝脏胆道系统小肠沟通（起消化及排泄作用）,肝脏代谢产物、助消化物质随胆汁分泌排入肠道,肝脏的酶类有约数百种，在各种物质代谢中起重要作用,使其在糖、脂类、蛋白质、维生素、激素类的代谢,肝脏的功能：合成、分泌、生物转化、排泄,营养物质,有毒物质,6,十二指肠乳头,胰腺,胆囊,十二指肠水平部,十二指肠头部,胆总管,胆囊管,十二指肠末端,左肝管,右肝管,左肝,右肝,肝总管,胰腺管,7,8,9,儿童期，有些肝脏生物转化酶活力有年龄段差别,新生儿肝脏对外来物质代谢能力较弱,药物类代谢随年龄增长而渐转成熟,10,肝脏对药物的代谢,口服药,必须是脂溶性或具有一定程度亲脂性,药物才能通过肠道细胞膜进入体内,否则不被吸收以原形肠道排出,静脉、肌注药物,同样必须具有脂溶性或亲脂性,才能与血浆蛋白结合，否则很快经肾脏从尿排出,唯独肝脏是代谢亲脂性药物的场所,11,代谢途径,药物,药物蛋白结合物,肝血窦,狄氏间隙,肝细胞,进入肝细胞生物转化,具备药效作用,入血循环,达到血药浓度,半衰期,再被肝细胞（生物转化）,水溶性代谢物,血循环（溶入血浆）,肾脏,尿排出,肝细胞,有毒药物或有毒代谢物,肝脏解毒,血循环,肾,尿,肝脏生物转化,肝细胞毛细胆管,胆汁,进入肠道,肝细胞,生物转化,呈肝脏有毒性化合物,发生药物性肝病,12,药物在肝脏代谢分三个阶段（相）,第一阶段：,生物激活（氧化、还原、水解）反应,改变,药物结构,从脂溶性改为水溶性化合物,第二阶段：,使第一阶段形成代谢产物与极性配体共价结,合如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽(,GSH),和氨基酸等,增加药物或代谢产物的水溶性,体内发挥药效,经半衰期,分子量,300,D,肾脏排出,第三阶段：,分子量,400,D,代谢物,肝细胞转运机制代谢,胆汁排出,13,药物性肝病的发病机制,病因,乱用药物,中药、西药、草药和补药都是药，吃得不当都可吃出问题，,尤其草药及补药缺乏警觉性,，“补肝”拼命吃药成,DILD,9597,年一项调查,中草药占药肝的2030,寻求偏方,慢性病求偏方盼治愈，可能会伤害肝脏,至少600种药物可引起药肝,，在成人爆发性肝衰中占1020，,成人慢肝中的1/42/3属药肝（尤其老年）,个体的遗传因素,14,ADR,发生因素,药物因素：,药理作用、药物杂质、药物生物利用度改变；,机体因素：,种族、性别、年龄、病理情况、遗传因素；,给药方案：,途径、用药间隔、给药剂量、连续用药时间、,速度；,药物相互作用：,配伍、吸收过程、竞争血浆蛋白、代谢,和排泄过程的相互作用,15,机制：,非免疫学机制：,药物及代谢产物直接对肝细胞作用,肝细胞内：,光面内质网上一组混合功能氧化酶(,P450),系,肝细胞质：,丰富的谷胱甘肽,S,转移酶系（,GSTs,）,药物代谢物, 结合 解毒 排泄,还原型谷胱甘肽（,GSH）,坏死,解毒、排泄机制低下或缺陷,活性代谢物阈值,肝细胞,凋亡,免疫学机制：,药物及代谢产物“过敏”或启动,T,细胞抗原识别,反应,16,危害,DILD,按轻重程度：,急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、,肝硬化，最严重为爆发性肝炎；,（起病12周内死亡）,肝脏既是药物代谢场所，也是药物毒性反应的靶器官,某类药：,时间过长、剂量过大、个体特异病人导,致肝损；,原有肝功能不全：,药损加重肝损机率更大、产生,危害更大。,17,临床表现,DILD,1,数周潜伏，大都没有症状，继续服用中拖成大病；,早期可有发热，随后消化道症状、黄疸、皮肤骚痒、皮,疹等，,ALT、AST,及,AKP,升高为特征。,四种临床常见型,肝炎型：,恶心、呕吐、乏力、轻微或无黄疸、肝肿大、转氨酶高；,脂肪肝型：,症状同上，病理肝细胞内大量脂肪沉积；,肝内胆汁淤积型：,黄疸，无发热、皮疹，转氨酶不高；,胆汁淤积伴炎症型：,发热、恶心、呕吐、乏力、黄疸等，转氨,酶中度；,ADR,潜伏期530，21%;30,24h 34%;24h7d 39%；714d,6%；,18,常见药物引起的药物性肝损,注意点,某药物在正常剂量时不会引起肝损，,超剂量时发生,；,某药单用正常量不发生，两种或两种以上,合用即发生,，,甚至后果严重；,一般认为中草药比较安全，近年,中草药或中成药,引起,不少，甚至造成死亡。,19,儿科几类药物引起,DILD,举例(一,),20,儿科几类药物引起,DILD,举例(二,),21,儿科几类药物引起,DILD,举例(三,),22,中草药引起肝损,药名,川栋子、雷公藤、黄药子、贯众、,肝细胞（或/和,）,冬青叶、苍耳子、细辛,淤胆，严重致重肝,23,上海市药品不良反应监测报告,ADR,(Shanghai adverse drug reactions monitoring, SADRM）,2003年7月报告 2002.10.173003.7.4 共计1423起,奥美拉唑（洛赛克）,口服 2例 肝损害,环磷酰胺注射剂,静脉 1例 肝损害,板兰根冲剂,口服 1例 肝功异常,庆大霉素缓释片,口服 1例 肝功异常,24,2004年11月报告 2004.1.13004.8.24 共计1289起,阿莫西林,口服 2例 肝损害,利福平片,口服 1例,ALT,异烟肼片,口服 1例,ALT,吡嗪酰胺,口服 1例,ALT,25,2005年5月报告 2004年各类抗生素引起的,ADR,合计3075起,青霉素 667起,其他,-,内酰胺类（泰能、美罗培南）,7起,头孢菌素类 1053起,氨基甙类 118起,大环脂类 165起,林可胺类（克林、林可） 282起,氯霉素类（氯、甲砜） 3起,四环素类（米诺环素） 3起,多肽类（磷、万古） 69起,磺胺类 15起,喹诺酮类 693起,26,我国抗生素的滥用严重,我国门诊 感冒患者 75用抗生素,外科手术应用抗生素高达,95,我国住院患者抗生素应用率为,79,英国22，各国,平均水平30,2000年某医院住院患者抗生素应用占80.2%,联合用2种以上 占58,结果：细菌耐药问题突出，药物不良反应增加,上海市药品不良反应监测中心 2004（5）：79,27,2004,年度上海市因各种中药从民族药 引起,ADR,共计451,起，其中,穿心莲内酯注射液（莲必治） 静滴 29起,红花注射液 静滴 21起,清开灵（黄芩苷注射液） 静滴 43起,丹参注射液 静滴 34起,黄芪注射液 静滴 30起,严重者：高热、皮疹、过敏性休克、喉水肿、,急性肾衰和肝功能异常,28,2004年度肝胆系统药物引起,ADR,共计88起,茵栀黄注射液 静滴 17,例,苦黄,注射液 静滴 4,例,甘利欣（甘草酸二钠）,静滴 6,例,肝炎灵,注射液 肌注 7,例,苦参素,注射液 静滴 4,例,胆维他片剂 口服,7,例,阿拓莫兰（注射用谷胱甘肽）,静滴 4,例,主要症状：发热、皮疹（荨麻疹）、瘙痒、哮喘样发作，,颜面水肿、心动过速、胸闷。,29,诊 断,一.,ADR 8,条评分标准,项目,肯定,否定,未知,时间相关性,1,1,0,临床用药经验,1,0,0,相关既往史,1,0,0,其他因素,1,2,0,实验室证据,1,0,0,停药反应,1,0,0,激发试验,2,1,0,专家意见,1,1,0,评分标准：710分为肯定；46分很可能，13分可能，,0,分为可疑,30,二.,DILD,诊断依据,ADR,判断基础上,有以下三项可确诊：,1. 用药后14周内出现肝损害表现,2. 有肝内胆汁淤积或/和肝细胞损害临床表现或病理,3. 药物敏感性试验（），或激发试验（）（即：相同药物,再次应用又可引起肝损害）,31,预 防,重点在于预防，要注意以下情况：,1.药物治疗期间（尤其新药）监视各种不良反应：,定期测定：,血象、尿液、肝生化(胆红素、转氨酶、,AKP,和胆汁酸)；,2.对既往有药敏史或过敏体质，用药，尤其新药要特别注意；,3.对有肝、肾疾病者，新生儿和营养不良儿，药物使用和剂量应慎,重考虑；,4.治疗期出现不明原因黄疸或肝功异常，立即停药；,5.对有药物性肝损史患儿，应避免再用相同或化学结构类似药物。,32,治疗原则,1.立即停止有关或可疑药物的使用；,2.卧床休息，服用,B,族维生素、维生素,C,和,E；,3.,深度黄疸者应静滴10葡萄糖、,Vit C,和维持电解质平衡；,4.根据药物性质给予相应的,解毒剂,如乙酰氨基酚,L,乙酰半胱氨酸解毒,5.明显淤胆者可试用熊去氧胆酸口服310,mg/kg.d(50mg/,片),6.还原型谷胱甘肽(泰能)可对一些,DILD,有效,0.6,g/4ml 0.30.6g/d,静滴或肌注（小儿）,33,肝病时营养与饮食,原则,1.,脂肪不适过多,，占总热能的25，选不饱和脂肪酸的豆油，花生,油，菜油等植物油。,2.蛋白是细胞的再生原料，占总热能的15%，即高于健康人，选,优质,蛋白,，如牛奶，蛋，鱼，鸡，瘦肉，大豆及豆制品。,3.,碳水化合物,占总热能的65%-65%为宜，,不宜过分高糖,，高糖会影响,食欲引起胃腹胀气，体内脂肪积聚。,4.,补充维生素和微量元素,：,-,胡罗卜素，,Vit E，C，B2，,烟酸及微,量元素硒，对肝细胞有保护作用，多食新鲜蔬菜，水菜，菌类多,糖。,34,小 结,重视小儿药物性肝损的发生。,合理应用各种药物，尤其抗生素，激素。,规范使用各类保肝药物，并非多多亦善。,重视中草药、几种成药同样可引起,ADR,和,DILD。,密切监视用药期间（尤其新药）各种不良反应。,不能擅自提高剂量和延长药物疗程。,35,谢谢！,36,