DNA甲基化与肿瘤关系

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P,o,w,e,r,B,a,r,专业,PPT,设计交流论坛,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,DNA,甲基化与肿瘤,发生的关系,胡 辰,50110831002,DNA,甲基化及其作用,肿瘤细胞特征,甲基化与肿瘤发生的关系,DNA,甲基化的意义,DNA,甲基化,DNA,甲基化,生物体在,DNA,甲基转移酶,(DMT),的催化下,以,S,-,腺苷甲硫氨酸,(SAM),为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。,DNA,甲基化修饰是一种重要的表观遗传修饰现象。有腺嘌呤转变为,N-,甲基腺嘌呤、胞嘧啶转变为,N-,甲基胞嘧啶和胞嘧啶转变为,C-,甲基胞嘧啶,3,类。原核生物中这,3,种类型均存在，但是在高等真核生物中只存在第,3,种类型，即将胞嘧啶,(C),转变为,5-,甲基胞嘧啶,(5mC),。,在哺乳动物,DNA,甲基化主要发生在,5,-CpG-3,的,C,上生成,5-,甲基胞嘧啶,(5mC),.,反应如下：,DNA,甲基化的作用,1.,基因,C,T,2.,影响基因错配修复,甲基化具有导向识别作用,而基因突变和基因启动子区的高甲基化是错配修复基因表达缺陷的主要原因。,3.,基因沉默,直接作用。基因的甲基化改变了基因的构型,影响,DNA,特异顺序与转录因子的结合,使基因不能转录,;,间接作用。基因,5,端调控序列甲基化后与核内甲基化,CG,序列结合蛋白结合,阻止转录因子与基因形成复合物,;,DNA,去甲基化为基因的表达创造了一个良好的染色质环境。,肿瘤细胞的特征,癌基因低甲基化,被激活,抑癌基因高甲基化,被沉默,自给自足生长信号；抗生长信号不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移；避免免疫摧毁；促进肿瘤的炎症；细胞能量异常；基因组不稳定和突变。,通常，基因的,正常甲基化,与正常胚胎发育、生长等有关：影响基因表达，调节染色质结构；与,DNA,的损伤和修复过程有密切的关系；还参与,DNA,的复制和包装及,DNA,片段的转座等。,在正常细胞中，散在的,C,是被甲基化的，而,CpG,岛没有被甲基化。一旦,异常,，在胚胎期，基因组范围的,DNA,甲基化模式异常会导致胚胎致死，而在成体中，异常的甲基化则意味着疾病，特别是肿瘤的发生。,肿瘤的,DNA,甲基化改变表现：,一、,总体的甲基化水平降低,二、,启动子区,CpG,岛的甲基化水平升高,总体的甲基化水平降低,:,基因组总体甲基化水平使反转录转座子、癌基因活化，导致染色体的不稳定,;,它发生于细胞周期调控基因、,DNA,修复基因、 血管形成基因及细胞凋亡基因相应的,CpG,岛的甲基化,使转录沉默,( silencing) ,进而促进了肿瘤细胞形成。,启动子区,CpG,岛的甲基化水平升高,：,1.,在正常情况下非甲基化,CpG,岛的高甲基化，导致肿瘤抑制基因的失活；,2.CpG,甲基化可以促进肿瘤相关基因突变，因为,5-,甲基胞嘧啶可自发或在,S-,腺苷蛋氨酸的作用下脱氨而变为胸腺嘧啶，使甲基化的,CpG,突变为,TpG,。,3.,癌基因的低甲基化也可能与肿瘤发生有关。由于,DNA,局部甲基化增强在肿瘤中最常见，与肿瘤的关系比较明确，因此被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。,DNA,甲基化的研究意义,第一，使用,DNA,甲基化抑制剂治疗肿瘤。,eg,：,5,氮杂脱氧胞苷是,DNA,甲基转移酶抑制剂,可以部分去除肿瘤细胞系中的甲基化并抑制组蛋白脱乙酰酶的活性,重新激活甲基化基因。,第二，检测肿瘤抑制基因启动子的甲基化状态,对,DNA,甲基化的抑制范围定量,从而为评估肿瘤风险、制定预防策略、 早期诊断和跟踪肿瘤预后提供指导。（采用什么方法呢？）,将高甲基化的,CpG,当作肿瘤的标记,!,