变应性鼻炎诊断和治疗指南

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burden)。AR已成为主要的呼吸道慢性炎性疾病，给患者生活质量和社会经济带来严重影响。面对如此高的患病率以及患者对生活质量改善的要求，临床上各种诊疗措施应运而生，近20年来虽然国内外AR临床指南各种版本已更新数次，但在实际应用中仍存在诊断和治疗不规范等诸多现象，不仅影响疗效，且造成医疗费用的巨大消耗。,前言,针对我国AR患病率迅速上升以及对AR认识的诸多误区和诊疗上的问题，本刊曾先后发表了乌鲁木齐(1990),1,、海口(1997),2,、兰州(2004),3,、武夷山(2009),4,以及儿童AR重庆(2012),5,等指南性文件。这些文件均根据当时国外有关进展并结合国情对AR的诊断和治疗提出推荐方案，对国内AR临床诊疗的规范化起到重要的指导作用，但在实际应用中仍存在某些不足。鉴于近5年取得的有关AR的研究进展和国内外的临床实践，本刊编委会鼻科组和中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组对武夷山(2009)诊疗指南进行了修订。在新修订的指南中，综合阐述了成人及儿童AR的诊断和治疗，重点强调对AR疾病本质的认识、对健康和生活质量的影响以及如何进行规范化的诊断和治疗，其目的是向临床医师提供相应的指导性建议，针对患者的实际病情制定最优化的防治措施，增强患者对治疗的依从性，提高疗效和安全性，并进一步降低医疗成本。,前言,流行病学,2,AR是耳鼻咽喉头颈外科临床最常见的疾病之一，保守估计全球的AR患者超过5亿,6,。我国十五期间开展了成人AR流行状况的多中心研究,7,8,，20042005年进行的随机抽样电话问卷调查结果显示：11个城市AR自报患病率平均为11.1%，年龄和性别校正后患病率依次为北京8.7%、杭州8.9%、西安9.1%、长春11.2%、南京13.3%、上海13.6%、广州14.1%、沈阳15.7%、长沙16.1%、武汉19.3%和乌鲁木齐24.1%。儿童AR流行状况的地区性或多中心研究较多，例如：2005年在武汉市针对36岁儿童的问卷结合皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)的调查中，经确诊的AR患病率为10.8%,9,；2007年针对北京市中心城区和郊区35岁儿童的调查显示，经确诊的AR患病率分别为19.5%和10.8%,10,；20082009年在北京、重庆和广州市以014岁儿童为对象的问卷调查中，AR自报患病率分别为14.46%、20.42%和7.83%,11,。,流行病学,由于我国幅员辽阔，不同地区环境因素、气候因素以及经济水平等差距较大，可能导致AR患病状况出现差异。2008年北京市和河北省保定市农村的抽样对比研究显示，农村人群AR自报患病率(19.1%)明显高于城市(13.5%)，而经确诊的AR患病率，农村(6.2%)仅略低于城市(7.2%),12,，提示农村患者群体的规模大于城市，由于医疗条件受限，更需引起重视。晚近一篇关于中国AR流行状况的文献综述，在分析了部分具有代表性的研究数据后得出：AR在我国大陆地区人口中的患病率为4%38%,13,，不同地区间差异较大，值得进行更广泛而深入的流行病学研究和连续追踪观察。,流行病学,发病机制,3,型变态反应,是机体针对环境变应原产生过量的特异性IgE而诱发的免疫及炎性反应。IgE虽然仅占免疫球蛋白的极少比例，但一旦与受体结合，其生物活性得到很大增强。吸入物变应原可诱导特应性个体鼻腔局部和区域引流淋巴器官产生特异性IgE，与聚集在鼻黏膜的肥大细胞和嗜碱粒细胞表面高亲和力IgE受体(FcRI)相结合；当机体再次接触相同变应原时，变应原与锚定在肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE相结合，活化肥大细胞和嗜碱粒细胞，导致,组胺和白三烯,等炎性介质释放；这些炎性介质可刺激鼻黏膜的感觉神经末梢和血管，兴奋副交感神经，导致鼻痒、打喷嚏、清水样涕等症状，该过程称为,速发相反应,14,15,。组胺等炎性介质的释放还可诱导血管内皮细胞、上皮细胞等表达或分泌黏附分子、趋化因子及细胞因子等，募集和活化嗜酸粒细胞及Th2淋巴细胞等免疫细胞，导致炎性介质(白三烯、前列腺素、血小板活化因子等)的进一步释放，Th2免疫应答占优势，炎性反应得以持续和加重，鼻黏膜出现明显组织水肿导致鼻塞，该过程称为,迟发相反应,14,15,。AR发作时鼻黏膜周围腺体神经纤维分泌的P物质和神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)明显升高，这些物质与鼻腔高反应性密切相关,16,。,发病机制,AR的发病,与遗传和环境的相互作用,有关。一方面，AR具有基因易感性，全基因组关联研究显示，染色体2q12、5q31、6p21.3和11q13.5等多个位点的单核苷酸多态性可能与AR和哮喘等变应性疾病相关联,17,18,。另一方面，,微生物菌群,在变应性疾病的发病中也起着重要的作用。卫生假说认为由于环境卫生过于清洁使得生命早期暴露于细菌和病毒等微生物的机会减少，日后发生AR和哮喘等变应性疾病的风险增高,19,20,。,发病机制,尽管IgE介导的型变态反应是AR发病的核心机制，但,非IgE介导的炎性反应,也参与了AR的发生发展。某些具有酶活性的变应原可以诱导上皮细胞产生细胞因子和趋化因子，促进Th2反应,21,22,；或削弱上皮连接的紧密性，破坏上皮细胞屏障功能，促进树突状细胞与变应原的接触,23,。组织重塑在AR发病中的机制目前尚不十分明确。虽然AR和哮喘被认为是同一气道、同一疾病，鼻腔与支气管暴露于相同的环境中，但与哮喘发病过程中的支气管组织重塑相比，,AR鼻腔组织的重塑较轻微,24,25,。,发病机制,新近有研究显示，某些非特异性体质患者(变应原SPT和血清特异性IgE均阴性)的鼻黏膜可产生局部特异性IgE，变应原鼻激发试验阳性，称为,局部变应性鼻炎,(local allergic rhinitis)26,27。但其发病机制和临床特征有待进一步明确。,发病机制,临床分类,4,1,按变应原种类分类,14,28,29,2,按症状发作时间分类,6,29,3,按疾病严重程度分类,6,29,临床分类,1季节性AR：,症状发作呈季节性，常见致敏原为花粉、真菌等季节性吸入物变应原。花粉过敏引起的季节性AR也称花粉症。不同地区的季节性变应原暴露时间受地理环境和气候条件等因素影响。,一、按变应原种类分类,2常年性AR：,症状发作呈常年性，常见致敏原为尘螨、蟑螂、动物皮屑等室内常年性吸入物变应原，以及某些职业性变应原。,1间歇性AR：,症状发作4 d/周，,或,连续4周。,二、按症状发作时间分类,2持续性AR：,症状发作4 d/周，,且,连续4周。,1轻度AR：,症状轻微，对生活质量(包括睡眠、日常生活、工作和学习；下同)未产生明显影响。,三、按疾病严重程度分类,2中-重度AR：,症状较重或严重，对生活质量产生明显影响。,诊断,5,2,变应原检测,4,临床诊断,1,临床表现,3,其他检查,诊断,1症状：,AR的典型症状为阵发性喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞。可伴有眼部症状，包括眼痒、流泪、眼红和灼热感等，多见于花粉过敏患者。随着致敏花粉飘散季节的到来，花粉症患者的鼻、眼症状发作或加重。如果致病因素以室内变应原(尘螨、蟑螂、动物皮屑等)为主，症状多为常年发作。文献报道，40%的AR患者可合并支气管哮喘，在有鼻部症状的同时，还可伴喘息、咳嗽、气急和胸闷等肺部症状,15,。临床上应重视AR与哮喘的相互联系和相互影响,6,。,一、临床表现,2体征：,AR发作时最主要的体征是双侧鼻黏膜苍白、肿胀，下鼻甲水肿，鼻腔有多量水样分泌物。眼部体征主要为结膜充血、水肿，有时可见乳头样反应。伴有哮喘、湿疹或特应性皮炎的患者有相应的肺部、皮肤体征。,儿童AR患者可出现某些特殊体征,5,30,：,变应性敬礼,(allergic salute)：指患儿为缓解鼻痒和使鼻腔通畅而用手掌或手指向上揉鼻的动作；,变应性暗影,(allergic shiner)：指患儿下眼睑肿胀导致静脉回流障碍而出现的下睑暗影；,变应性皱褶,(allergic crease)：指患儿经常向上揉搓鼻尖而在外鼻皮肤表面出现的横行皱纹。,二、变应原检测,3,鼻激发试验,2,血液检查,1,皮肤试验,变应原皮肤试验,是确定IgE介导的型变态反应的重要检查手段，称为,变应原体内检测,，主要方法包括,皮肤点刺试验,(skin prick test，SPT),和,皮内试验,。,SPT,具有高敏感性和较高特异性，一般均在80%以上，因而对AR的诊断可提供有价值的证据，且可用于儿童和老年人，,临床推荐该方法,29,31,。假如患者对某种变应原产生,超敏反应,，则,20 min内,在皮肤点刺部位出现,风团,和,红斑,，风团直径3 mm判定为,SPT阳性,。评价SPT的反应强度可采用,皮肤指数(skin index，SI),32,，分别测量变应原和组胺风团的最大径及最小径(取最大径中点的垂直线)，计算两者风团的平均直径，其比值即为SI，分为4个等级：为0.3SI0.5；为0.5SI1.0；为1.0SI2.0；为SI2.0。,1,、皮肤试验,应,注意,的是，口服抗组胺药(H1受体拮抗剂)对皮肤反应有抑制作用，一般持续27 d，故宜停药1周后行SPT。而且，由于操作不正确和使用的材料不合适等因素，有可能出现,假阳性或假阴性反应,，故须结合患者病史(包括变应原暴露、发病经过)和临床表现对SPT的结果作出合理解释。,SPT所采用的变应原种类应该是本地区常见的,气传变应原,，主要包括尘螨、蟑螂、动物皮屑、真菌和花粉等。其操作注意事项为,29,31,：尽量使用标准化变应原浸液；应采用阳性和阴性对照液；在正常皮肤上进行试验；试验前评判是否有皮肤划痕症；询问并记录患者用药情况和末次用药时间；试验后1520 min判定皮肤反应；测量风团最长直径。SPT的常见操作错误有,31,：点刺部位靠太近(5%为阳性。鼻灌洗液中变应原特异性IgE测定对AR的鉴别诊断有一定临床价值。,三、其他检查,诊断依据,为：,症状,：打喷嚏、清水样涕、鼻痒和鼻塞等症状出现,2个或以上,，每天症状持续或累计在,1 h以上,，可伴有眼痒、流泪和眼红等眼部症状；,体征,：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物；,变应原检测,：,至少一种,变应原SPT和/或血清特异性IgE,阳性,。,AR的诊断应根据患者典型的过敏病史、临床表现以及与其一致的变应原检测结果而作出。,四、临床诊断,鉴别诊断,6,2,非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合征,4,激素性鼻炎,1,血管运动性鼻炎,3,感染性鼻炎,7,脑脊液鼻漏,6,阿司匹林不耐受三联征,5,药物性鼻炎,鉴别诊断,又称特发性鼻炎，发病机制不明，可能与鼻黏膜自主神经功能障碍有关,35,36,。诱发因素包括冷空气、强烈气味、烟草烟雾、挥发性有机物、摄入乙醇饮料、体育运动、强烈的情感反应等,37,38,。主要症状是发作性喷嚏、大量清涕。,变应原检测,阴性,，嗜酸粒细胞数,正常,。,1,、血管运动性鼻炎,是一类以嗜酸粒细胞增多为特征的非变应性鼻炎，其发病机制不明，主要症状与AR相似，但,症状较重，常伴有嗅觉减退或丧失,39,。变应原检测,阴性,，鼻激发试验,阴性,；嗜酸粒细胞,异常增多,，其判断标准为鼻分泌物中嗜酸粒细胞数超过粒细胞和单核细胞数(除外上皮细胞)的20%,36,，外周血嗜酸粒细胞数5%。,2、非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合征(non-allergic rhi-nitis with eosinophilia syndrome),由病毒或细菌感染引起，病程短，一般为710 d。鼻部症状与AR类似，常,伴有发热、头痛、乏力、四肢酸痛,等,全身不适症状,。变应原检测,阴性,，嗜酸粒细胞数,正常,。急性细菌感染者，,外周血,白细胞,总数及中,性粒细胞,数,增加,。,3,、感染性鼻炎,人体,内分泌激素水平发生生理和病理改变时,出现的,鼻部症状,，发病与性激素、甲状腺素、垂体激素等有关，常见症状为鼻塞、流涕。变应原检测,阴性,，嗜酸粒细胞数,正常,。,4,、激素性鼻炎,鼻腔,长期使用减充血剂,所致，主要症状为鼻塞。下鼻甲充血、肥大、弹性差，可呈结节状，减充血剂收缩效果差。变应原检测,阴性,，嗜酸粒细胞数,正常,。,5,、药物性鼻炎,是一种机制不完全明了的,气道高反应性疾病,，常伴有鼻息肉和支气管哮喘。水杨酸制剂或其他解热镇痛药可,诱发,鼻炎和哮喘发作，可伴有荨麻疹和血管性血肿等。鼻息肉手术后极易复发，哮喘不易控制。变应原检测,阴性,，嗜酸粒细胞数,增多,。以往有明确病史，,阿司匹林激发试验阳性,39,。,6,、阿司匹林不耐受三联征,多有,外伤史,，表现为清水样涕，但无鼻痒和喷嚏。鼻腔,漏出液含糖量高,，,与脑脊液相同,。变应原检测,阴性,，嗜酸粒细胞数,正常,。,7,、脑脊液鼻漏,伴随症状,7,2,变应性结膜炎,4,上气道咳嗽综合征,1,支气管哮喘,3,慢性鼻,-,鼻窦炎,6,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征,5,分泌性中耳炎,伴随症状,AR是哮喘发病的独立危险因素，40%的AR患者可合并哮喘,15,。上下气道炎性反应具有相似性并相互影响，被形容为同一气道、同一疾病。临床应根据患者的病史、症状、胸部查体和肺功能检查等确定是否伴发,哮喘,，其,诊断标准,为,40,41,：,反复发作喘息、咳嗽、气急和胸闷。多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关；,发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以,呼气相,为主的哮鸣音，呼气相延长；,上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解；,除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气急和胸闷；,临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)，应至少具备以下,1项试验阳性,：(a)支气管激发试验或运动激发试验阳性；(b)支气管舒张试验阳性，第1秒用力呼气容积(FEV1),增加12%,，且FEV1,增加绝对值200 ml,；(c)呼气峰值流量(PEF)日变异率(连续监测12周,)20%,。,符合14条或4、5条者，可诊断为哮喘,。,1,、支气管哮喘,AR患者经常出现眼痒、流泪和眼红等眼部症状，在季节性AR患者中眼部症状更多见，甚至可高达85%,42,。我国的调查显示，眼部症状在AR患者中的出现率为32%59%,7,。根据病史和临床表现，变应性结膜炎不难诊断，但需要与其他常见结膜病变进行鉴别,43,。,2,、变应性结膜炎,变态反应是慢性鼻-鼻窦炎的发病,相关因素,之一,44,。,慢性鼻-鼻窦炎,分为,不伴,鼻息肉,和,伴有,鼻息肉,两种临床类型,44,45,。主要症状为鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕，可有头面部胀痛、嗅觉减退或丧失。鼻内镜检查可见来源于中鼻道、嗅裂的黏性或黏脓性分泌物，鼻黏膜充血、水肿或有息肉。,3,、慢性鼻,-,鼻窦炎,鼻腔鼻窦炎性疾病引起鼻分泌物,倒流,至鼻后和咽喉等部位，直接或间接,刺激,咳嗽感受器,，可导致,以咳嗽为主要临床表现,的一类疾病称为,上气道咳嗽综合征,，是儿童和成人慢性咳嗽的常见病因,46,47,。,4,、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome),是以,中耳积液,(包括浆液、黏液、浆-黏液)及,听力下降,为主要特征的中耳,非化脓性,炎性疾病,。,AR,可能是,儿童分泌性中耳炎,的发病相关因素之一,5,。,5,、分泌性中耳炎,是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上气道阻塞，扰乱正常通气和睡眠结构而引起的一系列病理生理变化。,AR,可能是引起,儿童OSAHS,的一个常见原因,5,48,。,6,、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS),治疗,8,2,药物治疗,4,外科治疗,1,变应原回避,3,免疫治疗,治 疗,对于经常暴露于高浓度室内变应原(尘螨、动物皮屑等)的AR患者，在环境评估之后，建议采用多方面措施避免接触尘螨和宠物,6,29,。系统评价显示，尘螨回避措施可减少变应原暴露，可能对缓解常年性AR的症状有一定益处，但由于临床试验样本量小和证据质量低，目前,尚难以提供确切的推荐意见,49,。国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，,花粉阻隔剂(pollen blocker cream),对尘螨过敏的常年性AR患者(包括儿童和成人)的鼻部症状和生活质量有明显改善作用,50,。,对花粉过敏的AR患者，在空气中花粉浓度较高的季节进行户外活动时，最好避开致敏花粉播散的高峰期，以减少症状发作。在自然暴露于花粉的环境中，患者使用特制的口罩、眼镜、鼻腔过滤器、花粉阻隔剂及惰性纤维素粉等可减少致敏花粉吸入鼻腔或与结膜接触，缓解鼻、眼症状,6,51,52,53,54,。,一、变应原回避,2,抗组胺药,4,肥大细胞膜稳定剂,1,糖皮质激素,3,抗白三烯药,6,抗胆碱能药,5,减充血剂,二、药物治疗,8,鼻腔冲洗,7,中药,糖皮质激素具有显著的抗炎、抗过敏和抗水肿作用，其抗炎作用为非特异性，对各种炎性疾病均有效，包括基因效应(基因组机制)和快速效应(非基因组机制)。快速效应可在短时间内控制急性炎性反应，缓解症状；基因效应需数日至数周起效，可持续控制炎性反应状态。鼻内局部使用糖皮质激素可以使高浓度的药物直接作用于鼻黏膜的糖皮质激素受体部位而发挥治疗作用。,1,、糖皮质激素,(1)鼻用糖皮质激素：AR的一线治疗药物，临床推荐使用(表2)。其对AR患者的所有鼻部症状包括喷嚏、流涕、鼻痒和鼻塞均有显著改善作用，是目前治疗AR最有效的药物,6,15,29,30,。临床可用于轻度和中-重度AR的治疗，按推荐剂量每天喷鼻12次，疗程不少于2周；对于中-重度持续性AR是首选药物，疗程4周以上。持续治疗的效果明显优于间断治疗,29,。国内多中心临床研究表明，糠酸莫米松鼻喷剂治疗4周能够控制中-重度持续性AR患者的鼻部症状，并能改善患者的生活质量包括睡眠状况,55,。两项荟萃分析(meta-analysis)显示，糠酸莫米松鼻喷剂除了能显著改善AR患者的鼻部症状外，对鼻外症状包括眼部症状(眼痒、流泪和眼红等)的改善也有明显疗效,56,57,。另有荟萃分析显示，对于AR合并支气管哮喘的患者，鼻用糖皮质激素治疗有利于哮喘的控制和改善肺功能,58,。,1,、糖皮质激素,药物种类,给药方式,临床治疗,推荐程度,糖皮质激素,鼻用,一线用药,推荐使用,口服,二线用药,酌情使用,第二代抗组胺药,口服,一线用药,推荐使用,鼻用,一线用药,推荐使用,白三烯受体拮抗剂,口服,一线用药,推荐使用,肥大细胞膜稳定剂,口服,二线用药,酌情使用,鼻用,二线用药,酌情使用,减充血剂,鼻用,二线用药,酌情使用,抗胆碱药,鼻用,二线用药,酌情使用,表,1,变应性鼻炎常用治疗药物,鼻用糖皮质激素的安全性和耐受性良好，其局部不良反应主要有鼻腔干燥、刺激感、鼻出血、咽炎和咳嗽等，症状多为轻度。鼻用糖皮质激素短期治疗(疗程212周)的鼻出血发生率不到10%，与安慰剂比较无明显差异，而长期治疗(疗程1年以上)的鼻出血发生率可达20%,29,。掌握正确的鼻腔喷药方法可以减少鼻出血的发生，应指导患者避免朝向鼻中隔喷药。鼻用糖皮质激素的全身不良反应较少见，其发生率可能与药物的全身生物利用度有关(图1)。临床观察显示，采用糠酸莫米松、丙酸氟替卡松或布地奈德鼻喷剂治疗AR(疗程1年)对儿童的生长发育总体上无显著影响,59,60,61,。鼻用糖皮质激素长期治疗时，建议使用全身生物利用度低的制剂，用药时需注意药品说明书的年龄限制和推荐剂量。临床不推荐鼻腔注射糖皮质激素治疗AR。,1,、糖皮质激素,全身生物利用度（,%,）,图1 各种鼻用糖皮质激素的全身生物利用度,(2)口服糖皮质激素：AR的二线治疗药物，临床酌情使用(表2)。中-重度持续性AR患者如通过其他治疗方法无法控制严重鼻塞症状时，可考虑短期口服糖皮质激素，宜选择安全性和耐受性较好的制剂，剂量按患者体重计算(0.51.0 mg/kg)，早晨顿服，疗程57 d。必须注意全身使用糖皮质激素的不良反应，避免用于儿童、老年人以及有糖皮质激素禁忌证的患者。临床不推荐肌肉或静脉注射糖皮质激素治疗AR。,1,、糖皮质激素,抗组胺药与组胺共有的乙胺基团X-CH2-CH2-N可以直接阻断组胺与H1受体的结合，发挥拮抗组胺作用，也称,H1受体拮抗剂,。目前认为,62,，抗组胺药作为反向激动剂(inverse agonists)竞争性结合H1受体，稳定其非活性构象，使平衡向非活性状态转换。研究还表明,62,，第二代抗组胺药具有一定的抗炎作用，通过抑制黏附分子的表达和趋化因子的活性，从而抑制炎性细胞的聚集和浸润，稳定和抑制肥大细胞脱颗粒以及其他炎性介质的合成释放，如白三烯、5-羟色胺和血小板活化因子等。,2抗组胺药,(1),口服抗组胺药：,第二代抗组胺药为AR的一线治疗药物，临床推荐使用(表2)。这类药物起效快速，作用持续时间较长，能明显缓解鼻部症状特别是鼻痒、喷嚏和流涕，对合并眼部症状也有效，但对改善鼻塞的效果有限,6,14,15,。一般每天只需用药1次，疗程不少于2周。对花粉过敏的患者，推荐在致敏花粉播散前进行预防性治疗,63,，有利于症状控制，并根据花粉播散时间以及对症状产生的影响而决定疗程。儿童用药需注意药品说明书的年龄限制和推荐剂量，5岁以下建议使用糖浆或颗粒剂型。研究显示，第二代口服抗组胺药对鼻部症状的疗效虽然不及鼻用糖皮质激素，但能有效控制轻度和大部分中-重度AR,64,65,66,。,2抗组胺药,第二代口服抗组胺药具有良好的安全性，其血脑屏障的穿透性低，减少了对中枢神经系统的抑制作用，镇静和嗜睡不良反应较少见。第一代口服抗组胺药由于明显的中枢抑制和抗胆碱能作用，以及对认知功能的潜在影响，限制了其临床应用,15,29,62,，故不推荐用于儿童、老年人以及从事危险性职业(例如高空作业等)的特殊人群。口服抗组胺药罕见发生心脏毒性作用，但应引起重视，临床表现为QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速等严重心律失常,62,。,2抗组胺药,(2)鼻用抗组胺药：AR的一线治疗药物，临床推荐使用(表2)。其疗效相当于或优于第二代口服抗组胺药29,67,68，特别是对鼻塞症状的缓解,29,67,。一般每天用药2次，疗程不少于2周。鼻用抗组胺药比口服抗组胺药起效更快，通常用药后1530 min即起效，可能与鼻腔局部给药可以在病变部位获得更高的药物浓度，更快和更直接地作用于病变局部的靶细胞，发挥治疗作用有关,69,70,71,。由于起效快，在过敏症状突然发作时也可用作按需治疗,15,67,。多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，对第二代口服抗组胺药不能有效控制症状的中-重度季节性AR患者，单独采用氮卓斯汀鼻喷剂治疗2周可明显改善鼻部症状,72,73,。荟萃分析显示，,鼻用抗组胺药与鼻用糖皮质激素混合制剂(内含氮卓斯汀和丙酸氟替卡松),喷鼻治疗2周，对中-重度季节性AR患者鼻部症状的改善效果明显优于单一药物治疗,74,。同时有研究认为，在中-重度AR的治疗中，鼻用抗组胺药与鼻用糖皮质激素联合治疗起效快、疗效好,75,。 鼻用抗组胺药安全性好，苦味为主要不良反应，发生率在1.4%16.7%之间,29,。其他不良反应少见，包括鼻腔烧灼感、鼻出血、头痛和嗜睡等。,2抗组胺药,白三烯是变态反应过程中产生的、含有半胱氨酰基的一类脂质炎性介质的统称，其主要病理生理作用是舒张血管平滑肌，增加容量血管通透性，导致黏膜充血和组织水肿。白三烯还能促进嗜酸粒细胞的趋化和黏附，延长细胞的存活时间并促进细胞活化，刺激黏液分泌等，在变态反应的速发相和迟发相均发挥重要的作用，是引起AR发病过程中鼻塞、流涕等症状的重要炎性介质76。抗白三烯药又称为白三烯调节剂，主要分为2类：白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂。白三烯受体拮抗剂选择性地与半胱氨酸白三烯CysLT1受体结合，通过竞争性阻断半胱氨酰白三烯的生物学作用而发挥治疗效应。,3抗白三烯药,口服白三烯受体拮抗剂为AR的一线治疗药物，临床推荐使用(表2)。其对鼻塞症状的改善作用优于第二代口服抗组胺药，而且能有效缓解喷嚏和流涕症状,14,77,。临床可用于AR伴或不伴哮喘的治疗,6,14,15,29,，每天用药1次，晚上睡前口服，疗程4周以上。儿童患者应注意不同年龄段的用量和用法，以,孟鲁司特,为例，25岁用4 mg(颗粒剂或咀嚼片)，614岁用5 mg(咀嚼片)。荟萃分析显示，孟鲁司特对AR患者的鼻、眼症状及生活质量均有明显改善；与第二代口服抗组胺药氯雷他定联合使用，对季节性AR患者的日间和夜间症状(包括鼻塞及睡眠障碍)的改善作用更显著，其疗效优于孟鲁司特或氯雷他定单独治疗,78,。另有系统评价和荟萃分析显示，口服白三烯受体拮抗剂与鼻用糖皮质激素联合治疗AR，其疗效优于鼻用糖皮质激素单独治疗,79,。由于糖皮质激素不能完全有效地抑制半胱氨酰白三烯的合成及后续的炎性反应过程，因此对鼻用糖皮质激素治疗后鼻部症状(主要是鼻塞)未得到良好控制的中-重度AR患者，可考虑联合应用白三烯受体拮抗剂,80,81,。,3抗白三烯药,白三烯受体拮抗剂的安全性和耐受性良好，,不良反应,较轻微，主要为头痛、口干、咽炎等，无嗜睡,14,82,。在35项针对成人和11项针对儿童的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，孟鲁司特的行为相关不良事件(behavior-related adverse experiences)发生率为2.73%，与安慰剂相比无显著差异,83,。,3抗白三烯药,肥大细胞膜稳定剂通过抑制细胞内环磷腺苷磷酸二酯酶，致使细胞内环磷腺苷的浓度增加，阻止钙离子转运入肥大细胞内，稳定肥大细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，抑制组胺、5-羟色胺和白三烯等多种炎性介质的释放，从而发挥抗过敏作用。,肥大细胞膜稳定剂的安全性和耐受性好，,不良反应,少，无嗜睡和口干等,14,。口服曲尼司特偶有胃肠道不适、头痛、心悸、皮疹和膀胱刺激症状等发生。,4肥大细胞膜稳定剂,肥大细胞膜稳定剂为AR的二线治疗药物，临床酌情使用(表2)。这类药物属于色酮类化合物，包括色甘酸钠、尼多酸钠、四唑色酮、奈多罗米钠、吡嘧司特钾和曲尼司特等。色甘酸钠和曲尼司特临床较常用，对缓解儿童和成人AR的喷嚏、流涕和鼻痒症状有一定效果，但对鼻塞的改善不明显。由于起效较慢，作用维持时间短，通常需要每天用药34次，口服或鼻内给药，疗程2周以上，持续治疗效果更好,14,，但每天多次给药可能会影响患者的依从性。肥大细胞膜稳定剂还可作为预防用药，在花粉播散前2周左右开始使用，对季节性AR患者因花粉过敏而引起的症状发作具有缓解作用,63,。,减充血剂为肾上腺素能受体激动剂，其作用是直接刺激血管平滑肌上的1受体，引起血管平滑肌收缩，减少局部组织液生成，减轻炎性反应所致的鼻黏膜充血和肿胀，缓解鼻塞症状。,鼻用减充血剂的常见,不良反应,有鼻腔干燥、烧灼感和针刺感等，部分患者可出现头痛、头晕和心率加快等反应。疗程过长或用药过频导致反跳性鼻黏膜充血，易发生药物性鼻炎,86,。鼻腔干燥者、萎缩性鼻炎、正在接受单胺氧化酶抑制剂(苯乙肼、超环苯丙胺等)治疗的患者以及2岁以内患儿禁用。,5减充血剂,鼻用减充血剂为AR的二线治疗药物，临床酌情使用(表2)。目前常用的药物有0.05%羟甲唑啉和0.05%赛洛唑啉鼻喷剂，可快速缓解鼻塞，但对AR的其他鼻部症状无明显改善作用。鼻用减充血剂应严格控制使用次数及疗程，一般每天喷鼻2次，每侧13喷/次，连续用药不超过7 d。儿童AR患者鼻塞严重时，可适当选择低浓度的鼻用减充血剂(如0.025%羟甲唑啉)。临床随机对照研究显示，鼻用糖皮质激素治疗季节性或常年性AR时短期加用羟甲唑啉喷鼻，对鼻部症状的改善效果明显优于单一药物治疗,84,85,。临床不推荐口服减充血剂(伪麻黄碱等)治疗AR。,抗胆碱药通过抑制胆碱能神经释放递质乙酰胆碱，阻止乙酰胆碱与毒蕈碱受体(M受体)相互作用，阻断节后迷走神经传出支，降低迷走神经反射张力，从而减少腺体的分泌和松弛气道平滑肌。,鼻用抗胆碱药很少全身吸收，无明显全身性抗胆碱能作用，但对患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。局部除可有鼻黏膜干燥、出血等不适外，对鼻腔黏液纤毛传输功能无影响，长期使用未见反跳作用、黏膜损伤等,不良反应,报道。,6抗胆碱药,鼻用抗胆碱药为AR的二线治疗药物，临床酌情使用(表2)。常用药物为异丙托溴铵，是第四代阿托品类药物，主要用于减少鼻分泌物，对鼻痒、喷嚏和鼻塞等症状无明显效果。0.03%异丙托溴铵每天喷鼻23次，每侧12喷/次，一般在喷鼻后1530 min即可发挥抑制腺体分泌亢进的作用，药效维持48 h，可明显减少清水样鼻涕。这类药物对于以持续性或反复发作性流涕为主要症状的AR不失为一种安全而有效的局部用药,6,64,，但国内目前缺乏相应鼻内剂型用于临床治疗。,某些中草药成分具有抗过敏、抗炎和免疫调节作用,87,88,。临床随机、双盲、安慰剂对照试验和荟萃分析显示，中草药对改善常年性、持续性AR的鼻部症状有效，且安全性良好,89,90,91,。祖国医学提倡辨证论治，但目前仍缺乏各种中药制剂治疗AR的高质量、大样本、多中心临床研究，因而循证医学证据尚不充足。,7中药,鼻腔盐水冲洗是一种安全、方便、价廉的治疗方法，通常用于鼻腔和鼻窦炎性疾病的辅助治疗。使用生理盐水或2%高渗盐水进行鼻腔冲洗，可清除鼻内刺激物、变应原和炎性分泌物等，减轻鼻黏膜水肿，改善黏液纤毛清除功能,92,93,。研究显示，40生理盐水鼻腔冲洗可明显改善AR患者喷嚏和鼻塞症状，并降低鼻腔冲洗液中组胺和白三烯的含量,94,。,8鼻腔冲洗,三、免疫治疗,变应原特异性免疫治疗为AR的一线治疗方法，临床推荐使用。该疗法是针对IgE介导的型变态反应性疾病的对因治疗，即给予患者逐步增加剂量的变应原提取物(治疗性疫苗)，以诱导机体免疫耐受，使患者在再次接触相应变应原时症状明显减轻，甚或不产生临床症状。研究证实这种治疗方法对AR具有近期和远期疗效，且有可能改变疾病的自然进程，预防AR发展为哮喘，减少产生新的致敏,95,96,97,。目前临床常用的变应原免疫治疗方法有皮下注射法(皮下免疫治疗)和舌下含服法(舌下免疫治疗)，分为剂量累加和剂量维持两个阶段，总疗程3年左右，推荐使用标准化变应原疫苗。,2,皮下免疫治疗,4,不良反应分级与处理,1,适应症与禁忌症,3,舌下免疫治疗,三、免疫治疗,临床诊断明确的AR患者即可以采用变应原免疫治疗，而不需要以药物治疗无效为前提条件,97,98,99,。当然，对于AR患者是否开始进行免疫治疗，尚需考虑以下因素：患者的主观意愿、对该疗法的接受程度及治疗的依从性；能否有效避免接触变应原及其预防症状发作的效果；致敏变应原的种类、症状发作的持续时间及严重度；对症药物的依赖性及药物治疗的不良反应等。,根据国内目前可供临床使用的标准化变应原疫苗的种类，变应原免疫治疗的适应证主要为尘螨过敏导致的中-重度持续性AR，合并其他变应原数量少(12种)，最好是单一尘螨过敏的患者。皮下免疫治疗通常在5岁以上的患者中进行,96,97,100,。世界变态反应组织(World Allergy Organization, WAO)意见书认为，舌下免疫治疗对患者年龄没有具体限定,98,99,。但考虑到治疗效果以及患儿的依从性、安全性和耐受性，该疗法适用于3岁以上人群,101,102,103,104,105,。,存在以下情况的患者，尤其适用变应原免疫治疗,95,96,97,98,99,100,：常规药物治疗(抗组胺药、抗白三烯药、鼻用糖皮质激素等)不能有效控制症状；药物治疗引起较严重的不良反应；不愿意接受持续或长期药物治疗。,需要强调的是，由于变应原免疫治疗存在发生全身不良反应的风险，且起效较慢(一般为3个月以上)，故考虑适应证的同时，在治疗开始前应与患者(监护人)进行充分沟通，做到知情同意。,变应原免疫治疗在临床应用过程中可发生过敏反应或其他严重不良反应，这些不良反应的发生可能与病例选择不当有关，因此在开展免疫治疗时必须了解哪些患者不适宜该疗法。其禁忌证及注意事项包括以下几个方面,106,107,：,伴有严重的或未控制的哮喘(FEV170%预计值)以及不可逆的呼吸道阻塞性疾病。此为变应原免疫治疗的绝对禁忌证。临床研究发现，严重的全身不良反应常发生在未得到良好控制的哮喘患者。,正在使用受体阻滞剂或血管紧张素转化酶(ACE)阻滞剂进行治疗。在免疫治疗的同时，使用受体阻滞剂(包括表面吸收剂型)可增加呼吸道不良反应的风险，并且影响使用肾上腺素抢救严重过敏反应的效果；而使用ACE阻滞剂可抑制机体肾素-血管紧张素系统的活化功能，导致在发生过敏反应时易出现低血压休克。,严重的心血管疾病。在紧急情况下，伴有严重的心血管疾病的患者可能增加使用肾上腺素的风险。,严重的免疫性疾病。包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病，尤其是处于疾病活动期的患者进行变应原免疫治疗具有潜在风险。,严重的心理障碍或患者无法理解治疗的风险性和局限性。患者良好的依从性是免疫治疗获得成功的关键，同时也是避免不良反应发生的重要因素。,恶性肿瘤。变应原疫苗与肿瘤的免疫相关性尚不清楚，故不建议对AR合并恶性肿瘤患者进行变应原免疫治疗。,妊娠期。目前还没有资料显示妊娠期间的免疫治疗对胎儿或孕妇造成不良影响，但不建议在妊娠或计划受孕期间开始免疫治疗；如果患者在免疫治疗的剂量维持阶段妊娠而对前期治疗耐受良好，可继续免疫治疗。,几种特殊情况。季节性AR(花粉症)患者在花粉播散期禁止开始免疫治疗。皮下免疫治疗单次注射之前有急性感染、发热或接种其他疫苗等情况，应暂停注射。此外，在注射当日包括注射前及注射后，患者应避免可能促进过敏反应的因素，如剧烈运动、饮酒等。口腔溃疡或口腔创伤患者不宜进行舌下免疫治疗。,妊娠期。目前还没有资料显示妊娠期间的免疫治疗对胎儿或孕妇造成不良影响，但不建议在妊娠或计划受孕期间开始免疫治疗；如果患者在免疫治疗的剂量维持阶段妊娠而对前期治疗耐受良好，可继续免疫治疗。,几种特殊情况。季节性AR(花粉症)患者在花粉播散期禁止开始免疫治疗。皮下免疫治疗单次注射之前有急性感染、发热或接种其他疫苗等情况，应暂停注射。此外，在注射当日包括注射前及注射后，患者应避免可能促进过敏反应的因素，如剧烈运动、饮酒等。口腔溃疡或口腔创伤患者不宜进行舌下免疫治疗。,2皮下免疫治疗,自1911年问世以来，变应原皮下免疫治疗经历了100余年历史，在AR治疗体系中占据重要地位,95,96,97,108,。其临床疗效已得到充分的论证，并可调节患者全身免疫功能，由此阻断或逆转疾病自然进程。在儿童AR早期开展皮下免疫治疗，对疾病的预后具有特殊重要的意义。除鼻部症状明显改善外，接受皮下免疫治疗的患者，新出现变应原致敏的数量明显少于药物治疗的患者,109,。值得注意的是，针对不同变应原、不同厂商生产的变应原疫苗的剂量尚未统一，其疗效和安全性均有差别，治疗方案也不尽相同，宜在确保治疗安全性的前提下，充分依据已有临床观察，根据患者的病情调整治疗方案。,2皮下免疫治疗,皮下免疫治疗根据剂量累加阶段注射频率的不同，可分为常规免疫治疗和加速免疫治疗，后者又可分为集群免疫治疗和冲击免疫治疗。目前国内临床应用较多的是常规免疫治疗和集群免疫治疗。常规免疫治疗剂量累加阶段约需36个月，此间每周注射1次，每次1针。而应用尘螨变应原疫苗进行集群免疫治疗，可将剂量累加阶段缩短至6周，与常规免疫治疗相比，其疗效和安全性均未见显著差别，但集群免疫治疗出现临床疗效明显早于后者,110,。,2皮下免疫治疗,临床开展皮下免疫治疗应由接受过相关专业培训的医务人员进行，严格遵循操作规范，包括以下3方面内容,97,108,：(1),注射前；（,2,）注射中；（,3,）注射后。,2皮下免疫治疗,皮下免疫治疗根据剂量累加阶段注射频率的不同，可分为常规免疫治疗和加速免疫治疗，后者又可分为集群免疫治疗和冲击免疫治疗。目前国内临床应用较多的是常规免疫治疗和集群免疫治疗。常规免疫治疗剂量累加阶段约需36个月，此间每周注射1次，每次1针。而应用尘螨变应原疫苗进行集群免疫治疗，可将剂量累加阶段缩短至6周，与常规免疫治疗相比，其疗效和安全性均未见显著差别，但集群免疫治疗出现临床疗效明显早于后者,110,。,2,.1,注射前,医护人员首先应对治疗和抢救所需设备进行检查，核查变应原疫苗包装、批号、浓度和有效期。对患者应询问上次注射后出现的不良反应及其处置情况、近期接触变应原情况、是否并发感染和其他疾病、是否妊娠等。然后询问是否接受疫苗接种、是否使用其他相关药物、近期使用药物的剂量变化(特别是抗过敏药物)。核对PEF检测结果，并将上述内容详细记录存档。出现下列情况之一时，应考虑推迟免疫治疗：1周内有发热或急性呼吸道感染病史；肺功能显著下降；注射前有过敏反应发作；特应性皮炎或湿疹发作；最近接触过较多变应原；1周内注射了其他疫苗；正在使用受体阻滞剂。,2,.2,注射中,反复轻轻颠倒装有变应原疫苗的药瓶1020次以充分混合，在上臂远端三分之一的外侧或前臂中三分之一的背侧，两指按住皮肤，针头与手臂平行，与皮肤表面成3060度进针约1 cm，缓慢进行皮下注射，注射1 ml液体约需1 min，避免注射至皮内、肌肉或血管内。注射前轻轻回抽，每注射0.2 ml须重复回抽动作。如果回抽带血，则立即停止注射，记录已注射剂量，观察30 min，测量PEF，如正常则选另一部位注射剩余剂量。建议左右臂轮流注射。,2,.3,注射后,患者留观30 min，嘱随时报告身体任何不适。留观结束前，记录局部和全身不良反应。患儿应有监护人照顾。嘱患者在注射当天尽量避免接触相关变应原，避免剧烈运动、热水淋浴和饮酒等。出现不适应与免疫治疗中心及时联系。,在治疗过程中，可能出现局部或全身不良反应，其中最应受到高度重视的是严重过敏反应，其诊断及处理方法应遵循现有国际诊疗指南,111,。,舌下免疫治疗是一种经口腔黏膜给予变应原疫苗，以使变应性疾病患者逐渐实现免疫耐受的特异性免疫治疗方法，其第一个随机、双盲、安慰剂对照研究发表于1986年,98,。随后，国内外大量的临床研究以及系统评价和荟萃分析证实了其对AR和哮喘的疗效及安全性,102,103,104,105,112,113,114,。该疗法作为变应原免疫治疗的新方式，近年来得到WAO的推荐，为此曾两次发表意见书,98,99,。,3,舌下免疫治疗,用于舌下免疫治疗的变应原疫苗有滴剂和片剂两种剂型。国内目前可供临床使用的舌下含服标准化变应原疫苗仅有粉尘螨滴剂一种，故对花粉等其他种类变应原致敏的AR患者，由于相关产品未批准上市，尚不能进行有针对性的免疫治疗。,舌下免疫治疗操作相对简便，安全性和耐受性良好，可以通过医生的指导由患者(监护人)在家中自行使用变应原疫苗，更适合于低龄患儿,101,102,103,104,105,。,4.1 不良反应类型及分级,变应原免疫治疗的不良反应包括局部不良反应和全身不良反应。皮下免疫治疗的局部反应主要为变应原疫苗注射部位瘙痒、红肿、硬结甚至坏死等。舌下免疫治疗的局部反应则主要为舌下瘙痒、红肿等，另还可因变应原疫苗吞咽后发生腹痛、腹泻等胃肠道反应。局部不良反应一般24 h内自行消退，不影响治疗。如果局部反应连续发生，提示治疗剂量过大，需考虑减量并予以局部对症处理。,4.1 不良反应类型及分级,变应原免疫治疗的全身不良反应一般可分为4级(表3),97,100,。随着标准化变应原疫苗在临床广泛应用，全身不良反应的发生率明显下降。据美国统计，皮下免疫治疗在1 000次注射中出现1次全身反应(0.1%)，但极少发生致死性严重过敏反应(1/100万)，具有良好的安全性和耐受性,115,。国内多中心、大样本临床观察显示，屋尘螨标准化变应原疫苗皮下免疫治疗的全身反应发生率为0.47%(19 963次注射出现94次)，多见于儿童或合并哮喘患者；全身反应级别中1级占大多数(74.47%)，2级和3级分别为15.96%和7.45%，有2.13%为4级,116,。,分级,名称,临床表现,1级,轻度全身反应,局部荨麻疹、鼻炎或轻度哮喘（,PEF,基线下降,20%,）,2级,中度全身反应,发生缓慢（,15min,），出现全身荨麻疹和或中度哮喘,（,PEF,基线下降,40%,）,3级,严重（非致命）全身反应,发生迅速（,15min,），出现全身荨麻疹或肌肉血管性水肿和或严重哮喘,（,PEF,基线下降,40%,）,4级,过敏性休克,迅速出现瘙痒、潮红、红斑、全身性荨麻疹、喘鸣（血管性水肿）、哮喘发作、低血压等。,注意：PEF为呼气峰值流量,表,3,变应原免疫治疗全身不良反应分级,4.1 不良反应类型及分级,与皮下免疫治疗相比，舌下免疫治疗的全身不良反应发生率低，严重程度较轻。据报道，接受变应原舌下免疫治疗的患者中0.056%出现全身反应，每100 000次舌下投药仅出现1.4次严重不良反应，包括哮喘发作、腹痛/呕吐、悬雍垂水肿、荨麻疹持续48 h等99。舌下免疫治疗临床应用至今，国内外尚无导致死亡的病例报告。,4.2 不良反应,的处理,轻度局部反应一般无需处理，也可酌情使用口服抗组胺药，皮下免疫治疗者可在注射部位局部冷敷或涂搽糖皮质激素乳剂。如果局部不良反应较严重，可按照表4中的措施进行处理,97,，且适当调整治疗剂量。,类别,临床表现,处理措施,局部严重不良反应,皮丘直径,4cm(,发红、瘙痒、刺激、伪足）,在变应原注射部位近心端扎止血带,采取,0.1-0.2ml,肾上腺素（,1:1000,）在变应原注射部位周围封闭注射,局部涂抹糖皮质激素乳剂,口服抗组胺药,必要时肌肉或者静脉注射抗组胺药,轻,-,中度全身不良反应,皮丘直径,4cm(,发红、瘙痒、刺激、伪足），反应经淋巴管和或血管初期播散，并发鼻炎、结膜炎、哮喘、扩散性皮疹或荨麻疹表现,在变应原注射部位近心端扎止血带,采取,0.1-0.2ml,肾上腺素（,1:1000,）在变应原注射部位周围封闭注射，每,15,分钟,1,次。,局部涂抹糖皮质激素乳剂,肌肉注射抗组胺药，如苯海拉明,40mg,使用速效,2,受体激动剂,必要时静脉使用氨茶碱,静脉注射水溶性糖皮质激素,持续监测血压和脉搏,注：儿童剂量氨体重计算，,1:1000,肾上腺素,0.01mg/kg,，甲泼尼龙,2mg/kg,，苯海拉明,1.25mg/kg,，总量不超过成人剂量,表,4,变应原免疫治疗不良反应的处理,类别,临床表现,处理措施,严重全身不良反应,手足心瘙痒、头皮瘙痒、全身皮肤潮红、风团样皮疹（出现越早，病情月凶险）；呼吸困难、呼吸急促、声音嘶哑、腹痛、恶心、呕吐等,立即以,0.3-0.5ml,肾上腺素（,1:1000,）在深部肌肉注射（首选大腿中部前外侧）,建立静脉通道,静脉注射水溶性糖皮质激素，如甲泼尼松龙,40mg,，必要时重复使用,肌肉注射抗组胺药，如苯海拉明,40mg,持续监测血压和脉搏,必要时使用速效,2,受体激动剂,必要时静脉使用氨茶碱,吸氧,其他对症治疗,注：儿童剂量