乌司他丁@ICU15-20m.PPT

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,天普洛安,注射用乌司他丁,阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,1,天普洛安,注射用乌司他丁,阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,区域经理：范清波,手机：,邮箱：,2,上海实业集团控股,美国胜达公司投资,广东天普生化医药股份有限公司,Techpool Bio-Pharma Co., LTD.,世界上最大的尿蛋白原料供应商,全国最大的尿蛋白生产企业,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,崇尚阳光 尊重生命,3,其他,低分子量肝素,注射用抑肽酶,氢溴酸加兰他敏,女性尿系列产品,注射用绒促性素HMG（尿促性素）FSH （尿卵泡素）,男性尿系列产品,注射用尿激酶,注射用乌司他丁,国家二类新药,注射用尤瑞克林,国家一类新药,天普的主要产品,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,4,产品专业化,全球独家从人尿中联产,三种蛋白质药物的企业,专注于心脑血管疾病及急危重症等领域用药的研究与开发,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,国家二类新药,全球首创国家一类新药,第一个高纯度尿激酶,5,国家二类新药,注射用乌司他丁,ULINASTATIN FOR INJ,天普洛安,国家级火炬计划项目,尿胰蛋白酶抑制剂,（urinary trypsin inhibitor),，简称UTI,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,6,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,1909年,Beuer和Reich首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑制剂,随后研究发现,1985年,首先在日本上市，用于急性胰腺炎、休克和的治疗，取得良好疗效,1999年,广东天普公司首先在国内推出乌司他丁制剂，命名为天普洛安，填补了国内空白,人体受到刺激时，尿液中乌司他丁的浓度升高,随着机体的恢复，乌司他丁的浓度又恢复正常,乌司他丁,&天普洛安,的研发背景,7,1985年在日本上市的Ulinastatin至今已经应用了24年,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,8,Kunitz域,天普洛安,分子结构示意图,商品名：天普洛安,从男性尿液中分离纯化的一种糖蛋白，是一种内源性的水解酶抑制剂。分子量为67000D,能够同时抑制多种酶的活性，降解产物仍保留抑酶活性，可以稳定细胞膜和溶酶体膜。,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,9,炎症等疾病状态,趋化因子,中性粒细胞,血液,ITI,UTI,血管内皮细胞,血管内皮细胞,组织,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,10,乌司他丁,水解酶抑制剂,膜结构稳定剂,抑制多种水解酶活性,减少炎症介质过度释放,改善微循环、改善组织灌注,急性循环障碍,重症急性胰腺炎,脓毒症,严重烧伤,严重创伤,大型手术围手术期,SIRS,MODS,阻断,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,11,乌司他丁属于蛋白酶抑制剂类药物,当机体内的促炎因子和抑炎因子的平衡被打破时，它能抑制过多的炎症因子释放，从而恢复机体平衡，避免SIRS的产生,促炎因子作用,TNF-a, IL-1, IL-6,IFN,TXA,2,PAF,Cell activation,抑炎因子作用,IL-10, IL-4,TGF-,IL-1ra ,Lipoxin,Cell eliminate,SIRS,ARDS,MODS,蛋白酶抑制剂,作用于当机体内的促炎因子和抑炎因子的平衡被打破时，抑制过多的炎症因子释放，从而恢复机体平衡，避免SIRS的产生。,天普洛安,（乌司他丁）,应用,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,12,这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。,分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射1mg/kg内毒素以诱导全身炎症反应。,然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。,KEN-ICHIRO INOUE,，,et al: Protective Role of Urinary,Trypsin,Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by,Lipopolysaccharide, Exp,Biol,Med 230:281287, 2005,Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary,Trypsin,Inhibitor Protects against Systemic Inflammation Induced by,Lipopolysaccharide, Mol,Pharmacol,67:673680, 2005,机体内缺失乌司他丁会?,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,13,血液学资料显示：与正常基因型的动物相比，,乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、,纤维蛋白原更高、白细胞明显降低。,*,P,0.05 versus vehicle-treated mice. *,P,0.01 versus vehicle-treated mice.,#,P,0.05 versus LPS-treated WT mice. #,P,0.01 versus LPS-treated WT mice.,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,14,lung,kidney,liver,Closed symbols : UTI(-/-) mice,Open symbols: WT mice,Animals were harvested72 h after i.p.,injection of vehicle or LPS,*,P,0.05 versus vehicle-treated mice,*,P,0.01 versus vehicle-treated mice,#,P,0.05 versus LPS-treated WT mice,#,P,0.01 versus LPS-treated WT mice,vehicle LPS vehicle LPS,vehicle LPS vehicle LPS,vehicle LPS vehicle LPS,在乌司他丁缺陷动物，大量白细胞被羁押在各器官,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,15,kidney,liver,lung,乌司他丁缺陷动物，各器官细胞损伤明显加重,UTI null (-/-) mice injected with LPS;,WT mice injected with LPS,(C) UTI null (-/-) mice injected with vehicle;,(D) WT mice injected with vehicle,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005,16,ARDS与非ARDS病人体液物质含量的比较,ARDS group CONTROL group,PaO2/FiO2 15337 45635,pHa 7.3970.079 7.3970.017,BALF,PMNE (ng/ml) 12771589 3826,UTI (mU/ml) 225175 8140,Plasma PMNE (ng/ml) 1032885 331151,Systemic UTI (mU/ml) 514626170224,2777428924,Intra-Alveolar Urinary Trypsin Inhibitor Can not Inhibit Polymorphonuclear Elastase Activity in the Lung in Postsurgical Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome, Surgery Today, 1999, 29(10 ): 1030-1033,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,17,天普洛安,的临床应用,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,18,乌司他丁、,1,胸腺肽联合治疗严重脓毒症,林洪远等，中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,脓毒症免疫调理治疗临床协作组,北京市科技计划重大项目(京科技发2002641号),对象与方法,：,多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究。,第一阶段,：,91例，对照组47例，治疗组44例。治疗方案：常规治疗基础上，UTI 10万U，tid，1胸腺肽1.6mg/d，连续7天。,第二阶段,：,342例，对照组167例，治疗组175例。治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万U，tid，1胸腺肽3.2mg/d，连续7天。,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,19,项目,第一阶段,第二阶段,对照组,治疗组,对照组,治疗组,28天病死率（%）,56.82%,53.19%,38.3%,25.1%*,90天病死率（%）,98.23%,84.09%,52.1%,37.1%*,28天APACHE II下降（%）,30.9043.97,38.2639.58,23.140.8,29.647.3*,28天Marshall 下降（%）,36.4843.95,30.9862.03,32.346.9,37.565.5*,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,20,本研究治疗方案能够明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后，具有积极推广价值；治疗的有效性具有剂量依赖性，最佳剂量有待进一步探讨。,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,结 论,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,21,对急性肺损伤应用乌司他丁治疗，国内外从基础研究和临床研究充分表明：,基础部分：,乌司他丁抑制急性肺损伤炎症细胞聚集和激活；抑制急性肺损伤炎症介质和细胞因子释放；减轻酸吸入性、急性坏死性胰腺炎和肺移植动物并发的急性肺损伤。,临床部分：,乌司他丁可以保护非体外循环和体外循环所致急性肺损伤患者的肺功能；,临床疗效可能存在剂量依赖性。,目前，临床上应用乌司他丁治疗急性肺损伤，还不能替代如呼吸管理、液体复苏、控制感染、治疗原发病等常规的治疗方法，但是,乌司他丁作为一种原本在人体内起着脏器保护作用的蛋白酶抑制剂，在肺遭受急性损伤时采用合适的乌司他丁回补策略应该是急性肺损伤综合治疗的一种新选择。,乌司他丁在急性肺损伤中应用的研究进展,中山大学附属第一医院外科监护中心 管向东 黄顺伟,中华医学杂志2006年 86卷 31期,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,22,朱某，女，18岁，高中生，2007年3月21日11:00不慎从四楼坠落，引起昏迷，血压测不到，肋骨骨折，血气胸，肝脾破裂，后腹膜血肿，胸椎挤压伤，骨盘和股骨骨折，髋关节脱臼，3天后出现全身肿胀，肺氧合障碍，呼吸机条件纯氧，反比呼吸PEEP28，但氧饱和度只有90，呼吸道有鲜红色血液涌出，血压依靠多巴胺、阿拉明维持，肝肾严重损害，一度无尿。,坠落伤、全身毛细血管渗漏病例,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,上海长征医院 景炳文,急危重病例救治与分析世界图书出版公司 2008年1月出版,23,全身毛细血管渗漏综合征（SCLS）涉及多个重要脏器，病死率高。其发病机制系因某种突发因素（过敏、创伤）致使炎性介质释放，导致毛细血管内皮损伤，大量蛋白质和液体从血管内迅速渗漏到组织间隙，从而使有效循环血量下降，导致休克。该综合征以全身皮肤粘膜水肿、胸腔积液、血压及中心静脉压下降、尿量减少、肺不同程度的渗出、低氧血症、内环境紊乱为特征。,立即采用,乌司他丁100万U，每小时1次,（4小时内，给药300万U）。,白蛋白,30g，15分钟内快速注入，,速尿,60mg（仍无尿），追加100mg。气道内,肾上腺素,1mg，,地塞米松,5mg，每小时一次（静脉,未给糖皮质激素,）。,时隔6小时，尿量开始增多，12小时达到250ml，第3天，尿量达8000ml，进量3000ml，多排5000ml，毛细管渗漏基本控制，生命体征稳定，救治成功。,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,急危重病例救治与分析(作者：景炳文)世界图书出版公司 2008年1月出版,24,小 结,在ICU使用天普洛安，可以：,有效治疗,SIRS,、阻断其向,MODS,的发展,有效控制毛细血管渗漏,抑制致炎细胞因子水平升高,治疗脓毒症,降低病死率，缩短住院时间,保护肺、肾等重要脏器,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,25,乌司他丁的正确用法,乌司他丁在急危重症临床应用的进展(景炳文),中国危重病急救医学，2006，18(2)：117 119,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,乌司他丁临床使用剂量厂家推荐为1020万U/d，每天1-3次，溶于100 ml质量分数为5%的葡萄糖或生理盐水中静脉滴注，必要时可溶于生理盐水10 ml中缓慢静脉注射。,由于该药几乎没有不良反应，随着剂量加大，作用更加明显。,笔者曾给车祸闭合性颅脑损伤、右侧脊柱旁48肋骨骨折、双肺严重挫伤、气道内涌出鲜红色泡沫样痰、严重低氧血症、休克、心率慢（50次/min）的患者,大剂量UTI（每次100万U，连用3次，以后40万U，6 h 1次）,，患者迅速好转，痊愈出院，未发现大剂量使用而引起的不良反应。,该药半衰期短(40 min)，,用于急危重症患者治疗时疗效与剂量呈正相关，且无明显不良反应,，建议UTI用量定为,2040 万U、6 h 一次,较为合理。其最佳的用药剂量还有待进一步探索。,26,来源于人体，无免疫原性,专利分离纯化技术，保证产品高纯度,经过,6010,小时加热灭活病毒处理,无明显副作用,日本临床,8710,例调查报告，有,74,例（,0.8%,）发生副作用，且不能确定是乌司他丁的原因。,配伍禁忌少,勿与加贝酯或球蛋白制剂同容器混合,人体耐受性试验证实单次给药,120,万,U/d,及 多次给药,90,万,U/d,为安全剂量。,用药安全性,天普洛安,(注射用乌司他丁) 阻断SIRS/MODS进程，保护重要脏器功能,27,28,请与天普携手,共创民族制药企业的辉煌,29,