药品GMP对硬件的要求（厂房、设施、设备）（沈国柱）

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品,GMP,对硬件的要求,（厂房、设施、设备）,重庆市医药质量管理协会,沈国柱,一、厂区环境与总体布局,1、厂区环境,应遵循以下原则,（1） 应选择大气含尘、含菌浓度低，周围无有害,气体，自然环境好的区域。,（2）应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散,发大量粉尘和有害气体的工厂、仓贮、堆场,等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干,扰的区域。,如不能远离这些严重空气污染 区时，则,应位于其全年最大频率风向上风侧（即主导,风向上风侧）。,（3） 厂区洁净厂房与市政交通主干道之间距离宜,大于50米。,交通主干道：车流量每小时,800辆,的干道,。,大于50米： 指交通主干道中心线与生产厂房,的距 离大于50米。,2、总体布局,厂址确定后，妥善处理厂内洁净厂房与非洁净厂房，以及与其它严重污染源之间的相对位置同样显得十分重要。一般说来，洁净厂房应位于锅炉房、烟囱、动力区、化工医药原料药厂房、中药前处理、提取厂房等上风向。同时还应遵循以下原则：,（1） 按厂区内各建构筑物的使用功能及,对洁净等级的要求，划分为行政区、洁,净区、一般区和污染区，合理安排人物,流走向。医药工业洁净厂房应布置在厂,内环境清洁，人流、物流不穿越或少穿,越的地方，厂区主要道路应贯彻人流与,物流分流原则。,（2）使用功能联系密切的建筑，必要时可安排密,封走廊连接以减少人员由于工作联系从室外,带入尘埃的可能性。,（3）在洁净建筑物周围加强绿化设计，这是减少,尘源的一项措施。基本做法是：厂区应减少,露土面积，因露土在干燥状态是尘埃的主要,来源。,减少露土面积的主要办法是采用不易起尘的硬化路面，其它部分全用草皮覆盖，即在树根周围的土也需用碎石覆盖（即所谓的两化：硬化+绿化）。厂区绿化以草皮为主，种植的树木不能产生花絮，不宜在洁净厂房周围种花，因花粉也是微粒，同样会增加粉尘量。厂区设喷水池是吸收尘埃的好措施，而且能美化环境。,（4）布局上应考虑今后扩展的可能性。,（5）危险品库设在偏僻处。,1、办公楼（综合楼）,、工程楼,、车间,、库房,、锅炉,6、烟囱,7、可升降平台,8、喷水池（净化、美化、消防）,9、大门,预留二期工程用地,7,5,1,2,3,4,6,9,物流,人流,8,烟囱高度离厂房12倍,国内企业做不到.,图1,上海施贵宝（闵行）,图,2 西南药业,大,输液,办公楼,水针,口服固体,口服固体,机修,锅炉,烟囱,粉针,水池,原料药,冻干,办公楼,地道,（风淋通道）,制剂研究楼,总排水,环保,（三废治理）,锅炉,仓库,四种剂型,大门,图3 日本山之内,二、工艺布局与厂房设施,1、工艺布局,（1）工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉,污染，并符合下列基本要求：,人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，,极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中,废弃物等）宜设置专用出入口，洁净厂房内的,物料传递路线尽量要短。,人员和物料进入 洁净室（区），应有各自的净,化用室和设施。,洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。,生产、贮存的区域不得用于非本区域内工作人员的,通道。,输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净,室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其,他确保洁净区空气洁净度等级的措施。,以上, ,即为,进入洁净区人物分流的原则，,不必在洁净车间内再单独设置人流物流通道。,（2）在满足工艺条件的前提下，为提高净化效果，,节约能源，有空气洁净度等级要求的房间按下,列要求布置：,空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人,员最少到达的地方，并宜靠近空气净化机房。,不同空气洁净度等级的洁净室(区)宜按空气洁净,度等级的高低由里及外布置。,空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中。,（3）下列生产厂房的布置要求:,青霉素等高致敏性药品的生产必须设置独立厂,房。 (注意：,现在提法是单独建筑,),单独建筑，专用设备，专用空气净化系统。,避孕药品、卡介苗、结核菌素的生产厂房，要与,其他药品的生产厂房严格分开。,独立厂房，专用设备，专用空气净化系统。,-,内酰胺结构类药品，与其他药品生产时要严,格分开。,区域分开，专用设备，专用空气净化系统。,激素类、抗肿瘤化学药品与其它药品生产区严格,分开。,区域分开，设备不专用需验证，空气净化系统,无法验证则更换高效。,中药材的前处理、提取、浓缩必须与其制剂生产,严格分开。,区域分开。,动物脏器、组织的洗涤或处理，必须与其制剂生,产严格分开。,区域分开。,92版,GMP,第二十条,“生产,-,内酰胺结构类药品和生产厂房应与其它厂房严格分,开；,青霉素类的生产厂房不得与其它药品的生产厂房安排在,同一建筑内,。该类生产厂房应装有独立的专用空调系统；分,装室内应呈相对负压；空调系统的排气应净化处理；排放的,废气不得含有该类药品的尘埃；排风口应远离其它空调系统,的进风口。”,92版,GMP,第二十一条,“激素类，抗肿瘤类化学药品的生产应使用专用设备；厂房,应装有防尘及捕尘设施；空调系统的排气应净化处理。”,98版,GMP,第二十条,“生产青霉素类等高致敏性药品必须使用,独立的厂房与设施,，,分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合,要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；,生产,-,内酰,胺类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统,，并与其它,药品生产区域严格分开。”,98版,GMP,第二十条,“,避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开,，并装有独,立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应,避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。”,关于青霉素类药品的生产厂房和设施的规定,药品认证交流第三期，国食药监安2004108号,药品生产质量管理规范第20条规定“生产青霉素类等,高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施”。,青霉素类药品,的生产必须为独立厂房，不得与其它车间共用同一建筑物,。,对已取得药品,GMP,证书且有和其它药品生产共用同一建,筑物的青霉素类药品生产企业，由各省、自治区、直辖市食,品药品监督管理局进行排查，责令其于2004年12月31日前改,正。,需说明的是：,青霉素类药品需单独建筑，此建筑内青霉素原料及制剂可以,在一起，与其它药品不能在同一建筑内。,生产厂房严格分开系指一建筑用砖砌成一墙，由底到顶将该,建筑分成两部分，这两部分互为独立厂房。,更换高效系指为激素类，抗肿瘤类药品单独准备一套高效过,滤器专用。,区域分开系指可以与其它药品在同一建筑层面，中间用走廊,分开。,（4）,下列生产辅助用室的布置要求：,设备及容器具清洗室,需要在洁净室（区）内清洗的设备及容器具，,其清洗室的空气洁净度等 级与该区域相同。,100级、1万级洁净室（区）的设备及容器具宜,在本区域 外清洗，其清洗室的空气洁净度不应,低于10万级，洗涤后应干燥。其洗涤与存放不,允许单间操作。,进入无菌洁净室的容器具应消毒或灭菌。,容器清洗、存放示意图,清洗,存放,置地式水池,清洗,存放,双扉,烘箱,接收,脏容器,干净容器存放,清洗,图4,不允许单间操作,容器存放间宜建成整体式烘房（适用于有软容器的车间，,如沸腾干燥器过滤袋，离心机过滤袋等）。,经高效送风,蒸气加热的,暖气片,排汽,与清洗间相通,图5 整体烘房式容器存放间示意图,来自,HVAC,洁净空气,整体式烘房的容器存放间有以下优点；,节约投资。,双扉烘箱的价格一般在6-8万，大的双扉烘,箱价格在10万以上。建一个整体式烘房一般,投资在1万以内。,增加使用面积。,双扉烘箱位于容器清洗间与容器存放间中间，,加上双扉烘箱开门的面积一般占地4-6平方,米。使用整体式烘房则充分使用了容器清洗,与存放间的面积。,洁具洗涤、存放室。,清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外。如需,设在洁净室（区）内，其空气洁净度等级应与本,区域相同，并有防止污染的措施，也宜设置洗涤,与存放两间。,洁具存放间可设置臭氧干燥灭菌柜。江苏杨,州康尔臭氧发生器厂生产的长,宽,厚为：,1400,800 600（,mm）,的灭菌柜价格在1.7,1.8,万/台。,洁净区清洁工作提倡用抹布，不用拖把（原因,是拖把不易干，潮湿的拖把会滋生微生物）。抹布,用制作工作服材质的布缝成一口袋，里面放一层吸,水性好的毛巾，组成三层，为防止毛巾滑动，可缝,成下列形式：,图6,抹布分为深色、浅色两种，针对以下两种清洁对象,A：,顶棚、墙面、地面（包括地漏）、设备的外表面,B：,设备内表面，操作台、操作者手,5%甲酚皂溶液,5%苯酚溶液,75%酒精溶液,1-2新洁尔灭溶液,A,（,定期交换使用）,B,（,定期交换使用）,A,深色抹布,B,浅色抹布,洁净工作服的洗涤、干燥。,10万级以上区域的洁净工作服，其洗涤、干燥、整理及必,要时灭菌的房间应设在洁净室（区）内。无菌工作服的整理、,灭菌室，其空 气洁净度等级宜与使用无菌工作服的洁净室,（区）相同。,92版,GMP,第四十条,“工作服应按洁净级别要求使用各自的清洁设施，制定清洗,周期，无菌工作服的清洗和灭菌方法应符合洁净级别要求。”,98版,GMP,第五十二条,“不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必,要时消毒或灭菌。工作服的洗涤，灭菌时不应带入附加的颗,粒物质。工作服应制定清洗周期。”,在这两版本的正文中均未提及工作服在洁净区洗涤的,问题，只有在98版药品,GMP,认证检查评定标准中第5204,条提到了“10万级以上区域的洁净工作服是否在洁净室,（区）内洗涤、干燥、整理，是否按要求灭菌。”由于98,版,GMP,洁净区级别出现了30万级，故有些专家言30万级,洁净工作服可在洁净区外洗涤，10万级以上区域的洁净工,作服洗涤间的空气洁净度等级应不低于30万级。本人主张,洁净工作服还应在洁净室内洗涤。,洗涤工作服的工艺用水应使用饮用水。若工艺需要，,工作服可经饮用水洗净的基础上，用纯化水再清洗一遍。,女二更,女一更,换鞋,男一更,男二更,缓冲,整理,洗涤、干燥,接受脏衣,人流,洗衣通道,图7 洗衣房布置实例图,（5）,产生水蒸气房间宜在房间顶部设置排水汽口；产,尘房间应有排尘设施（排尘口）。排水汽的管道,与排尘的管道不能采用同一管道，应分别 设置，,并有防止室外空气倒灌的装置。,对一些操作时产尘，且操作时间较短的功能间,（如称量、粉碎、制粒、整粒等）工艺产尘处理，,建议采用排风（排尘）与回风手动互锁的装置。,此装置也适用排水汽。,图8 排尘（汽）口与回风口手动互锁示意图,回风,经高效送风,排风,鼓风机开关,具体操作：,操作有粉尘时-,开启鼓风机，打开排风口，关闭回风口。此时的气流组织形式为全送全排。,操作结束没有粉尘时-,关闭排风口、关闭鼓风机，打开回风口。此时的气流组织形式为顶送下侧回。,产,尘（汽）设备,此装置也可用于排水汽的功能间（如制浆间、容器洁具洗涤间等），即排风（排水汽）与回风实行手动互锁。,某些原料药的防,爆,区域不宜采用全送全排的气流组织方式，鉴于实行全排能源消耗过大，可采用排风（排有机溶媒或粉尘）与回风互锁的方法。其中排有机溶媒的管道与排尘的管道应分别设置。,采用排风与回风手动互锁的方法，对于暖通专业来说，则以回风的状态来调节风量。,以前口服固体制剂车间对产尘设备单机除尘往往采用,以下的作法：,洁净区顶棚,除尘罩,产尘,设备（如粉碎、过筛等）,接,鼓风机,图9,用除尘罩除尘，其效果肯定优于图7装置，,但存在以下缺点：,无法对除尘罩内壁作清洁。,鼓风机每次启动和关闭会引起的除尘,管振动，使管内壁附着的粉尘掉入室,内或设备上，造成交叉污染。,对一些操作时有粉尘且操作时间偏长的功能 间（如压片室、,胶囊填充室）工艺产尘处理建 议设置后室。,洁净区,一般区,此处密封,彩钢板,洁净区,（前室）,工作台,洁净区,（工作室）,压片机,一般区,（后室）,除尘器,室内压力降低方向,图,10,现在提倡可不设前室，但必须设后室。即走廊静压差大,于功能间、功能间静压差大于后室（一般区）。走廊气流,流向操作间，操作间气 流流向后室。（气流组织是带走洁,净区室内微粒 的主要手段。）,近几年由于制药机械改进和提高，压片机、胶囊填 充,机都采用有机玻璃罩子罩上，同时带有吸尘器， 操作时,能自动将工艺产尘吸走。,有些厂家将吸尘器放在压片机、胶囊填充机旁，此种做,法没有达到吸尘的效果，因为吸尘器的出气口依然会将很,大一部分粉尘散发在房间内。 正确作法应把吸尘器放置在,后室。,消毒无菌,准备,培养,生测室实例,背景为万级,（6）质量部门的布置要求：,检验室、中药标本室、留样观察室以及其他各,类实验室应与药品生产区分开；,生物检定室、微生物限度检定室、放射性同位,素检定室应分别设置。,超净,工作台,2005版药典要求每一操作间使用独立的空气净化系统。可采用光送风不回风的方式来解决。,图,11,有特殊要求的仪器应设专门仪器室。,原料药中间产品质量检验对生产环境有影响时，,其检验室不应设在该生产区域内。,（7）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。,（8）用于生产过程中产生的废弃物的出口不宜与物料,进口合用一个气闸室或传递窗（柜），宜设置专,用通道。,2、厂房设施,（1）洁净区与医药工业洁净厂房的特点,GMP,关于“洁净区”术语及含义,我国,GMP,的解释,：,洁净室（区）,需要对尘埃及微生,物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装,备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入，产,生和滞留的功能。,WHO,的解释：洁净区（,Clean Area）,规定控制微,粒和微生物污染的区域，其建筑和使用的方式能够,使该区内污染物的引入、产生及滞留减少。,生产环境对于产品质量至关重要,照明 光对于一些光敏感的产品有直接影响，会引起产品降解。,温度 对某些温度敏感产品，如有些针剂、疫苗。,湿度 经常是一些胶囊剂和泡腾片剂。,空气流动 气流会产生污染和交叉污染。,微生物污染 会导致产品报废，对针剂和无菌产品而言还会发,生事故。,微粒污染 针剂产品中微粒污染是绝对不允许的。如果处理,不好这些因素，将会导致产品降解、污染或报废。,什么是污染？,所生产的产品以外的其它产品或物质（含有其它产品的粉尘）,外来产品（设备金属部件、油漆碎片、铁锈、密封圈）。,微粒。,微生物。,内毒素（微生物代谢产物之一）。,交叉污染是污染的一种特例。,微生物可以用热处理法杀死，但其代谢产物-内毒素具有一,定危害。,对医药工业来说，微粒，即使是无生命的微粒,例如尘埃同样会直接影响药品质量，进而危及人们生命安全。据有关资料报告，人体约有300亿根微血管，最细的只有几微米，如果含有微粒（粒径从几微米至几十微米不等）的输液进入静脉, 会阻塞微血管造成血栓，引起异物肉芽肿，严重的将致人非命。如果微粒是有生命的，还会导致热源反应。,因此，控制环境中的微粒对药品生产质量是十分生要的。然而医药工业洁净厂房对环境洁净度的控制不仅仅限于微粒，它还必须对有生命的污染物微生物作出必须的规定。因为它们对药品的危害比微粒更甚。微生物多指细菌和真菌，污染药品后会使药品染菌变质。一旦误用无论从肠道或非肠道进入人体，都会直接影响人体健康，其后果更为严重。,综上所述，药品生产企业必须创造一个环境，控制微粒及微生物，使药品达到安全、可靠。这个环境就是洁净厂房，即对空气洁净度有一定要求的厂房。,医药工业洁净厂房基本特点之一就是以微粒和微 生物为环境控制对象，用于区别只控制微粒的其他工业（如电子、航天、精密机械等）洁净厂房。,98版,GMP,第十五条规定“洁净室（区）内空气的微生物数和尘粒数应定期监测。”,检查评定标准268条中1502规定“洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数，浮游菌或沉降菌数是否符合规定，是否定期监测微生物，尘粒数，记录存档，动态需定期监控洁净状况。”,洁净厂房监测指标及频次（供参考）,100级,万级,十万级,30万级,温、湿度,1次/班,1次/班,1次/班,1次/班,风量、风速,1次/周,1次/月,1次/月,1次/月,空气压力,1次/周,1次/月,1次/月,1次/月,尘埃粒子,1次/周,1次/季,1次/半年,1次/半年,沉降菌,1次/周,1次/周,1次/月,1次/月,浮游菌,1次/周,1次/季,1次/季,1次/季,依照中华人民共和国国家标准，对于医药工业洁净室（区）悬浮粒子及沉降菌测试点的规定，房间面积,E 20, 50,中,效,F,5,（EU,5,）,粒径,1.0,m,70 ,E 20, 80,亚,高效,F,7,（EU,7,）,粒径,0.5,m,99.9 ,E 95, 120,高效,H,13,（EU,13,）,粒径,0.3,m,A,级,99.9,B,级,99.99, 190, 220,C3,为欧洲新规格,EU,3,为,欧洲旧规格,下同。,对于工艺产尘工序较多的车间，如口服固体制剂车间，我们,主张回风回到初效前。,初效过滤器,风机,冷却器,加热器,加湿器,中效过滤器,高效,回风,回风回到初效前，新风需加过滤器（管道式过滤器）,图,13,车间里各工序产生粉尘经回风管进入,HVAC，,回风回到初效,后面，工艺粉尘会粘附在热交换器叶片上，造成以下缺陷：,这些热交换器叶片相互靠得很近，不易清洁干净,粉尘粘附在叶片上影响热交换效率。,回风回到初效前，经初效过滤器过滤，除去绝大部分粉尘，,避免了上述缺陷，但带来了新的问题，即新风未经过滤由回风,管直接进入洁净区。可采取以下两个措施解决。,A、,新风加过滤器（必须是无防布材质的过滤器，不能以金,属过滤网来替代，建议采用管道过滤器）。,B、,设置两个并列粗效，回风回到两个粗效之间，前面的,初效作为新风过滤器。,国内有的厂家为解决各工序工艺产尘进入,HVAC,系统，,在各产尘房间的回风口逐个设立初效过滤器，此方法投,资大，定期更换、清洁过滤器工作量大。,液体制剂车间因工艺产尘量不大，回风可回到初效后面。,图,14 管道过滤器,示意图,面板,拆卸后过滤器由左边装入中间框内，形成过滤器。两边法兰与原风管连接。,法兰,法兰,气流组织要合理,为了达到特定目的而在室内造成一定的空气流动状态与分,布，通常称气流组织，它主要功效在于将室内污染物质有效,地从回风口排出。,洁净房间组织气流的基本原则是：要最大限度地减少涡流，,使气流经过最短流程尽快复盖工作区；希望气流方向能与尘,粒的重力沉降方向一致，并使回流能有效地将室内灰尘排出,室外。,目前采用的主要气流组织有乱流和层流（单向流、平行流）,和矢流三种方式。,A、,乱流方式。主要是利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘,均匀扩散而被“冲淡”。它的原则是满足工艺和人的卫生要求，,避免涡流把工作区外的灰尘卷入工作区，以减少药物的污,染机会。一般采用上送下回的形式，使气流自上而下，与,尘粒重力沉降方向一致。,B、,层流方式。指流线平行、流向单一、具有一定的均匀的断,面速度的气流组织方式。送入房间的气流充满整个洁净室,断面，它象“活塞作用”那样把室内随时灰尘压至下风侧，再,把灰尘排至室外。由于这种方式是以要求室内断面上有一,定风速为前堤的，所以当净化空调系统开动后，洁净室能,立即（1,min,以内）达到稳定状态。当室内污染发生时，即,能迅速排走，不致扩散而影响洁净度。,C、,矢流方式。这是一种新的气流组织方式。矢流（也叫辐流，,斜流）是采用弧形送风口送风（侧上角送风），对侧下角,回风。它的净化功能不同于乱流方式的掺混稀释作用，也,不同于层流方式的流线平行的活塞作用，而是靠流线不交,叉的气流的推动作用，将室内污染物排出室外，矢流方式,可以达到100级洁净度，但其弧形送风口面积只为层流方式,满布高效过滤器的送面积的1/3，故设备投资和能耗也大大,减少。,图15,矢流气流组织示意图,气压控制要正确,A、,为防止室外含尘空气从门窗或其它缝隙漏入，室内必须维持一定正压。同样，相邻两个不同空气洁净度等级的房间之间，为保证各自洁净度，也必须控制一定正压值。,我国现行,GMP,规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于5,Pa，,洁净区与非洁净区之间的静压差应大于10,Pa。,此,规定是人为的，我国执行的计量单位为公制单位，故长度的最小刻度为1,mm，1mm,水柱等于10,Pa。,专家们经测试认为：人的眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，1,mm,的一半即,O.5mm, O.5mm,水柱为5,Pa。,在英、美等国家，执行的是英制单位。其长度单位的最小刻度为0.1英吋， 0.1英吋等于2.54,mm。,故规定洁净区与非洁净区的静压差为25.4,Pa，,相邻洁净室之间的静压差为12.7,Pa。,B、,要实现室内,正压，必须使送风量大于室内排风量、漏风量的总和。其正压值则可通过调节送风量和排风量加以控制。,C、,对于青霉素类特殊药物，既要防止室外未净化的空气对它的污染，又要防止由于,它的扩散而污染其他房间，于是制造或分装青霉素类特殊药物的洁净室必须保持正压，以抵制外来空气污染，同时为了不使室内青霉素逸出，只有提高邻室正压使制造分装青霉素洁净室相对邻室的正压为相对负压。这种情况也适用于室内粉尘大的洁净室。,D、,为了客观反映洁净区与非洁净区之间以及两相邻房,间之间压差，常常需配置指示压差装置（压差表），,我们建议量程达0 60,Pa,的那种。,这里需要说明的是：压差表不属于法定检测的计量,器具，因为它只规定低限，没有规定高限。国家质量,技术监督局在 2005年10月发出公告，指出压差表不,是强检仪表。,压差表安装位置：,人、物流动的地方（洁净区与非洁净区之间）。,需显示相对负压的地方。,空气洁净度等级不同的相邻房间之间（尤其是万,级套百级区域对走廊，对隧道烘箱的地方）。,综上所述，在空气净化技术领域，不管是无生命微粒，还是有生命微粒，都看作为微粒，因此不管是那一类洁净室，控制微粒污染是共同的，这类途径主要体现在以下几个方面。,有郊地阻止室外的污染侵入室内（或有效地防止,室内污染逸至室外）。这是洁净室控制污染的最主,要途径，主要涉及到空气净化处理的方法、室内的,压力等。,迅速有效地排除室内已经发生的污染。这主要,涉及到室内的气流组织，也是体现洁净室功能,的关键。,控制污染源，减少污染发生量，这主要涉及进,入洁净室的人与物的净化。,（3）人员净化设施,在外来空气这个污染源得以控制前提下，其余污染源,中，人是最大的污染源，下表为某公司对洁净室微粒来,源的测试资料。,发生源,占百分比（%),从空气中漏入,从原料中漏入,从设备运转中产生,人生产过程中产生,由人员因素造成,7,8,25,25,35,为什么人是洁净室最大的污染源，原因在于人在新陈代谢过程中会释放或分泌污染物。,人员的存在和操作活动对环境的污染,人体表散发的污染物,人体呼吸道排出物,人体由外界带入尘埃,通过头发、衣服和鞋,通过人员化妆品,通过服装本身质地造成纤维脱落,每人每天脱落的皮屑量可达,1000,万个，打一次喷涕能使周围空气微粒增加,5-6,万个，人体表面衣服能沾染、粘附、携带污染物。人体各部位携带的细菌数：手,10,2-3,个,/,CM,2,额10,3-5,个/,CM,2,，,头发约100万个/,CM,2,。,人体在洁净室各种动作也会产生微粒和微生物，人坐着静止不动10万/人.分。头部轻晃动50万/人.分；上肢动作100万/人.分；坐下原地站起200万/人.分；行走（60-120米/分）1000万/人.分；跳动3000万/人.分。,进入洁净厂房的人员必须净化,A、,非无菌产品（可灭菌产品）生产区人员净化程序,厕所,浴室,换鞋,脱外衣,洗手,穿洁净工作服,手消毒,气闸室或空气吹淋室,产品生产区,进,出,图,16,空气吹淋室（风淋室）：,室内用高速洁净气流（25,M-30M/,秒）从顶部、侧向吹出，以吹走人体表带来的微粒，达到净化效果。空气吹淋室一般安装在二更后面，正确的操作应在风淋的情况下操作者原地慢慢地转体，以达到更好效果。,西方学者不主张风淋，原因是气闸室本身就是缓冲设施，也能达到空气吹淋的效果。,B、,不可灭菌产品生产区人员净化程序,厕所,浴室,换鞋,脱外衣,脱内衣,洗脸手腕,穿无菌内衣,手消毒,穿无菌外衣,手消毒,气闸室或风淋,产品生产区,换无菌鞋,图,17,人员净化用室包括换鞋室、存外衣室、盥洗室，,更洁净工作服室、气闸室或空气吹淋室等。,人员生活用室包括厕所、浴室、休息室。,我们不主张将厕所、浴室放在洁净区内，洗,澡也主张下班后洗澡。因为刚洗澡后干燥的皮,肤掉的皮屑量为平时的20倍。人体皮肤上的油,脂可以保护皮肤不脱落或少脱落皮屑。,人流通常为6个房间，其中更鞋、缓冲共用。,更鞋,女一更,女二更,男一更,男二更,缓冲,图 18,如加上洗衣及整理功能间，即为8间。,更鞋,女一更,女二更,男一更,男二更,缓冲,传递窗,整理,洗衣,下班后在二更处将脏工作服放入印有编号（与工衣编号,相同）的盛放袋中，连袋 一起带出，经传递窗送入洗衣间，,此作法理由是脏工衣不倒流，不造成污染。,图 19,有的企业为了在外走廊（或外墙）不增加建筑物,附着物，同时也为了安全与美观，将洗衣通道分,成三间，多了一间脏衣接受间。,更鞋,女一更,女二更,男一更,男二更,缓冲,传递窗,整理,洗衣,脏衣,接受间,图 20,使脏工衣不,造成污染另一作法是：,在男女二更处分别放置一个带盖的容器，用以盛,放脏工衣。操作工下班后将脏衣放入盛衣袋中，连袋,一起放入容器中，由洗衣工将容器经缓冲送至洗衣间，,由于在转移过程中容器是密闭的，不会造成对药品的,污染。使用过的容器经容器洗涤间洗涤，干燥后再放,回原处。,国内有的药厂采用如下人流通道,女一更,女,二更,更鞋,男一,更,男二更,缓冲,整理,洗衣,为,双层传递窗,玻璃门,可,翻动的板,图 21,我们不主张将浴室放入人流净化程序中，但遇到,类似青霉素类高致敏物质药品，可采用如下人流,通道，以维护操作工及其家属身心健康。,女一更,女,二更,男一,更,浴室,浴室,缓冲,男二更,整理,洗衣,更鞋,主张下班后洗澡,图 22,若要将厕所放入人流净化程序中，可采用如下人流,通道。,更鞋,女一更,女二更,男一更,男二更,缓冲,传递窗,整理,洗衣,脏衣,接受间,图 23,厕所,厕所,近年来出现注射剂共线的人流通道,灭菌,隧道烘箱,男一更,洗瓶,上瓶,三更,女二更,整理,洗衣,男,二更,女一,更,更鞋,分装,分瓶,缓冲,万级,走廊,十万级走廊, 进十万级洁净区穿洁净工作服。,进入三更后，在洁净工作服外面直接套一件无菌服。,图 24,洁净服,无菌衣存,接上,图：注射剂共线有关功能间布局,隧道烘箱,粉针,水针,轧盖,湿热,灭菌,湿热,灭菌,干热灭菌,干热灭菌,传递柜,湿热,灭菌,十万级走廊,万级,走廊,三更,铝盖存,无菌,衣存,分瓶,冻干前室,物流,进入及暂存,洁净服,容器洗涤,存放（万）,存放,（十万）,洁具洗涤,无菌原料,铝盖,配液,料液,存放,存放,（十万）,存放（万）,原料存,图 25,我们倡导工作服最好能包盖全部头发、脚部。,帽子无帽沿，右边向下延,伸部分，能盖住头发。,用鞋套代替工作鞋，底部,用二层或三层布缝成鞋底。,工作帽,工作帽,工作鞋,图 26,个别有水作业功能间可以加拖鞋。,更鞋处设一工作鞋，用以更鞋处至二更。,要求工作服（包括帽子、衣服、裤子、鞋套）以及盛,放工衣口袋，均用工作服材质布制做，统一编号。,倡导设置总更衣。即便于管理，又可以在洁净区一更、,二更不用设置更衣柜。,人流通道的洗手仍应使用饮用水。,（4）物料净化设施,物料的传入（一）,生产中使用的原辅料，包装材料及容器等进入洁净区前应有,效地清除外表面沾染的微粒和微生物。为此，物料净化室应包,括外包装清洁室，气闸室或传递窗（柜）。物料在外包装清理,室拆除外包装，装入洁净容器内备用。外包装不能拆除的应清,除或擦抹外包装上尘土。外包装经过清,理的物料还应经气闸室,或传递窗（柜）方可进入洁净区，气闸室或传递窗（柜）的作,用，同样在于维持洁净区的空气洁净度和正压。,传递窗（柜）的要求,A、,两侧门上设窗，能看得见内部及两侧。,B、,两侧门要互锁，不能同时被打开。,C、,窗（柜）内尺寸应能适应搬送物品的大小和,数量，有气密性和一定强度。,D、,在窗（柜）内可设灭菌措施(如紫外灯)。,外清,气,闸,洁净区,图 27 物,料传入,示意图,在气闸室中间划一条线（隔离线），故用材料制成,隔离凳。外面物料送至气闸隔离线位置，也可用干净,容器与外清传入的容器进行对接，经外清室传入的容,器不进洁净区。在气闸室也可以放一台称，用以复核,重量。,物料的传入（二）,对口服液、水针、粉针等剂型洗瓶的上瓶工段建议放置一,般区，用传送带送至洗瓶机。,洁净风,洗瓶机,不锈钢花板,上,瓶时脏瓶外壁的,尘埃经洁,净风从花板上的孔隙吹走。,盛放安瓿（口服液瓶、西林,瓶）的盘子不进入洗瓶区。,图 28,同样水针灌封后安瓿也用传送带送出灌封间，在灌封间墙,壁的外侧用盘子盛接后去灭菌。,这样的做法将传统水针作业的周转盘从洁净区革除掉，,即节约制作成本，也方便了操作。,以前周转盘必须在非洁净区清洗，经双扉烘箱烘干后送,入容器存放间。,双扉,烘箱,容器清洗,容器存放,周转盘清洗,洁净区走廊,图 29,物料的传出,92版,GMP,第19条“洁净级别不同的厂房之间应有缓冲设施” 。,所谓缓冲设施有：传递窗、传递柜、空气吹淋室（风淋室）、,气闸室、缓冲间等。,在92版修改成98版时，我们提出可不设缓冲设施。理由是根,据许钟麟同志的实验数据：“人从十万级进入一万级，瞬间粒子,浓度增加1.2倍，在2分钟就能恢复正常；人从十万级进入1000,级，瞬间粒子浓度增加3倍，在2分钟就能恢复正常” 。证实洁净,厂房本身有自净功能（气流组织形式），故不一定必须设缓冲,室。,所谓“缓冲室”体积6,m3，,必须送洁净风，送风洁净级别与高一级相同。,98版,GMP,将该条修改为“不同空气洁净度级别的洁净室（区）,之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。”,注意：在门上安装闭门器就是措施之一。,98版,GMP,认证检查标准第1903条提出“洁净室（区）与非洁,净室（区）之间是否设缓冲设施” ，针对此条，上海、江苏一带,设计单位采用如下处理方法。他们认为，一般区直接到十万级，,万级直接到一般,区，不设缓冲室不,妥。,瓶子初洗,瓶子精洗,缓冲室,灌封,缓冲室,一般区,万级区,十万级区,一般区,图 30,针对这些现象，我们在98年以后采用了如下作法。,来自,HUAC,系统洁净空气,传送带,内,包装间,外包装间,图 31,有人,言，此作法是多此一举。认为内包装间本身呈现正,压，不必设置洁净风幕。实际上洁净风幕不是缓冲设施，,而是保护洁净区的措施。,旁证：,“对于物流由洁净区到非洁净区，如果为自动传输设备，可,以不设缓冲设施，但须采取有效措施保护洁净区”。,国家认证中心一官员,对于原料药从洁净区传出，批量较小的可以由传递窗传出，,对批量大的建议采用如下作法：,洁净区计量包装间,（内包装室）,外,包装间,气闸室,图 32,青霉素类药品的传出，应设置绝对负压区，确保人身安全。,外清,气闸,功 能 间,功 能 间,换鞋,男一更,女一更,缓冲,女二更,男,二更,内包间,外包间,绝对负压区.静压差小于0帕,指示压差装置,图 33,由绝对负压区抽出的空气必须经过灭活处理后方可向室外排放,碱池,来自绝对负压区,的空气,初效过滤器,高效过滤器,风机,排放,微量青霉素,检测取样点,图 34,三、设备,1、设备的设计、选型、安装要求。,（1）,符合生产要求,设备应能满足工艺要求，防止粉尘的外,泄。,注射剂的配液罐与灭菌柜的生产能力应匹配。,例如,A、B,二个大容量注射剂生产企业灭菌柜能力情况对比,企业名称,稀配后的灌装体积,灭菌柜容量,灭菌柜台数,灌装结束到灭菌结束时间,A,7200,瓶,7200瓶/,柜,1,1,小时,B,8000,瓶,1000瓶/,柜,2,5,小时,B,企业由于灭菌柜容量与批量不适应，从配制到灭菌结束时间较长，产品质量易受影响，且留样量、检验成本、检验人员工作量均增大。,灭菌柜应具有自动监测及记录装置,与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性,气体在使用终端应安装空气过滤器，一般注射剂、,无菌制剂采用,0.22,m，,其余可采用,0.45,m，,如,铝塑包装机用于吹塑成形的压缩空气、注射剂灌,装用惰性气体在使用终端均应经过滤器净化处理。,向室外的排尘，排汽,管道,应有防止空气倒灌的装置。,向室外的排尘、排汽口应经中效过滤器过滤后向外,排放，该中效过滤器既有防止粉尘向室外扩散，污,染环境，又具有防止空气倒灌的作用。, 一步制粒机（沸腾干燥器）的进风口应设初、中、,高效（或亚高效）过滤器，,出风口应有防止空气倒,灌的设施。,（2）,便于清洗、消毒或灭菌,设备结构简单，表面光洁，与物料接触的部位应,光滑，避免死角，易于清洗。,需进行在线消毒灭菌的设备、管道应能满足在线,清洗、灭菌的要求（耐温、承压）。,贮罐宜立式安装，封头与罐体应圆弧过渡,易于清洗,不易清洗,图,35,（3）,便于生产操作、维护、防止差错和减少污染。,推荐使用生产联动线（注射剂洗灌封生产线）。,带自净功能的机电一体化设备（全自动压片机、,高效包衣机、全自动硬胶囊填充机、一步制粒,机、湿法制粒机）。,全自动的包装设备。,敞口设备或容器宜密闭、加盖。,设备的传动部件密封良好，防止润滑油、,冷却剂的泄漏对物料的污染。,用一伞状或碗状的装置，固定在搅拌轴上，防止润滑油通过机械密封装置泄漏到罐体内。,图,36,设备及管道保温层表面应平整，光洁、不产生,颗粒性物质脱落，宜用不锈钢皮铠装保护或铝箔,包裹。,（4）设备、管道等选用的材质应与药品不发生化学,变化或吸附药品（耐腐蚀、易于清洗）。,材质一般选用不锈钢，对焊接部位应进行打磨、,抛光。,注射用水的贮罐及管道采用316,L,不锈钢，氩气,保护自动焊接，其焊接的管道内、外表面光洁，,不易吸附污染物质。,2、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名,称、流向。,（,1）,在管道上用箭头表示流向，用中文标明管内,物料名称。,注意应包括空气净化系统的新风管、送风管、,回风管应标明管内物料名称、流向。,（2）管道、设备涂色建议：,不锈钢、非金属的管道及设备不涂色，即为,本色。,设备或管道保温层外有铝皮（或不锈钢皮）,进行铠装时不涂色。,其余管道颜色建议采用,绿色,水；铝色,蒸汽；浅兰色,空气或氧气；,白色,真空； 黑色,其他液体； 紫色,酸；,粉红色,碱,（原国家医药管理局发布,医药工业设备及管路,涂色的规定,1988年11月29,日发布）,3、纯化水、注射用水的制备，储存和分配系统的要求,（,1）,制备,纯化水的制备通常采用离子交换法、反渗透法等。,注射用水的制备通常采用多效蒸馏水机、热压式蒸,馏水机制备。,采用多效蒸馏水机制水，可在一效后面接出纯,蒸汽管路，纯蒸汽产能为注射用水的1/5，使用,纯蒸汽时最好不制水，因此在一效与二效之间,需加阀门。,注射用水回水管上必须设温度显示装置（,65,）,安装位置在进贮罐前端。,纯化水原水罐的进水管应设置三通，进水时先目测,水质，以免由于城市供水管网污染，使脏水进入原,水罐。,纯化水制备系统中易产生污染的单元设备为活性碳,过滤器（主要吸附有机物及余氯），因此活性碳过,滤器应设置消毒灭菌的装置。,纯化水制备系统,中阳床、阴床、混床其酸碱再,生过程也是灭菌过程。,一级反渗透出来的水是软水，不是纯化水，故贮罐,上不用加呼吸器。,纯化水制备系统的软化器后面应安装,0.22,m,的,微孔,过滤器，用于过滤树酯溶胀碎裂产生的碎片。,（2）,储存与分配系统,贮罐及管道材质一般采用,316,L,不锈钢并经抛,光及纯化处理。,贮罐顶部应安装,0.22,m,不脱落纤维的疏水性,过滤器（呼吸器），贮罐顶部中心位置安装清,洗球。,贮罐液位计建议不采用玻璃液位计，因为玻,璃液位计存在清洗及消毒的死角，建议采用,电磁液位计。,可拆卸的液位计,底部装有阀门的液位计,液,位计,不便清洗。在贮罐消毒时纯蒸汽分别从液位器的上下口进入，使液位器中段的冷空气无法排走，而形成消毒死角。可采用上图两种方法避免之。,图,37,纯水中细菌增殖表（放1个细菌）,试验时间,反渗透离子交换水 个/,ml,蒸馏水 个/,ml,1#水样,2#,水样,1#水样,2#,水样,0,1,1,1,1,2,9,11,10,11,4,12,15,13,14,8,22,18,18,17,10,46,53,60,66,12,124,146,123,121,14,560,490,450,510,下表为日本某企业对纯化水系统受微生物污染情况的实验,贮罐建议立式安装（减少与空气的接触面，底部,料液易放完）。,贮罐底部、总出水管、总回水管、总进水管应设,置取样口。,分配系统建议采用循环输送，管道安装应有,1,%,的坡度，避免管道积水。,在管道安装中应避免死角、盲管。,管道的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点（不,宜由地面穿出）以避免工艺用水在管道中的滞留。,总回水,总回水,盲管,纯化水贮罐,取样点,取样点,纯化水贮罐,图,38,盲管,物料管道不宜从地面穿入,1,、易产生盲管,2,、地面不易作清洁,图,39,阀门宜采用不锈钢聚四氟乙稀隔膜阀，卫生夹,头连接；不宜采用球阀。,注射用水的贮存条件：,80,以上保温，,65,以,上保温循环或,4,以下存放。,（3 ） 储罐和管道的定期清洗、灭菌。,储罐和管道的灭菌方法：水系统的贮罐与管道,倡导纯蒸汽灭菌，此方法简便可靠、操作性强。,适用于注射用水及纯化水。在没有纯蒸汽的情,况下，建议可采用臭氧、化学试剂等。,4、设备与工艺管道的安装,（,1）,设备安装,当设备安装在跨越不同空气洁净度等级的房间或,墙面时，除考虑固定外，还应采用可靠的密封隔,断装置,以保证达到不同等级的洁净要求。,例如灭菌柜：用于由一般洁净区进入无菌洁净,区的用具、物料等的灭菌设施，传递柜用于由一,般区进入洁净区的物料传送。,设备的安装应给操作者留有必要的操作空间。,洁净区内的设备一般不用地脚螺栓方式固定。,不需在洁净区域操作的设备及附件，尽量安装在,一般区。,例如包衣机（有孔、无孔）的送热风、排风设,施设在一般区；除尘器的安装位置。,一般区（后室）,送热风,排风,洁净区,包衣机,制浆间,洁净区,有孔包衣机安装,图,40,一般区（后室）,送热风,排风,包衣机,制浆间,洁净区,无孔包衣机,图,41,（2）,管道安装,技术夹层中的干管连接宜采用焊接。,穿越洁净室墙、地面、顶棚的管道应设套管，套,管内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道和套管,之间应有可靠的密封措施。,需要拆卸进行清洗、消毒灭菌的物料输送管道，,在同一洁净级别穿越不同功能间时，二个功能间宜,相邻，采取由洁净室墙面穿入另一功能间的方法，,并采用套管与墙体密封的方式，管道与套管间有一,定间隙，利于拆卸。,洁净区,贮液罐,灌装机,洁净区,此处不密封,口服液输送管道应用采用快装卫生夹头，以利拆卸清洗,图,42,管道的安装应有一定的坡度，以避免管内物料的,滞留。,减少或避免盲管，从而可减少物料在管道内的积,存，产生的交叉污染。（盲管：在干管上连接的,支管其长度大于支管直径,6,倍）,5、计量器具的管理,（1）,计量器具应有明显的合格标志（应有编号、,校验日期、有效期）。,（2）,有定期校验的规定及周期计划、原始记录、,合格证。,（3）,计量器具台帐。,（4）企业自行校验计量器具应建有计量标准及相,应的校验设施及人员。,（,5）我们强调的是在用计量器具，所谓在用,的是指生产一线使用的，不包括库房内。,在用计量器具管道起码应做到如下三条：,计量器具必须有编号标记（最好是永久,性的）。,在用计量器具周检率必须是,100%。,在用计量器具周检合格率必须是,100%。,6、生产设备的管理,（1）,有设备管理、维修、保养、验证的规定，有,设备台帐，维修保养的原始记录，关键设备,应经验证。,（2）,生产设备应有是否完好、运行、清洁状态的,标志。,3601,生产设备是否有明显的状态标志。,7009,每一生产操作间或生产用设备、容器是,否有所生产的产品或物料名称、批号、,数量等状态标志。,设备本身的状态标志基本上有三种：,性能状态：完好、维修。,运行状态：运行、待用。,清洁状态：已清洁、待清洁（已清洁设备应有清,洁日期、有效期、清洁人）。,在洁净区内应维修或停用的设备，应先作清,洁，然后悬挂维修标志(停用包含在维修内)。,A,性能状态,完好,运行状态,运行,清洁状态,清洁人、清洁日期、有效期,设备状态标志应有以下组合：,性能状态,完好,运行状态,待运行,清洁状态,清洁人、清洁日期、有效期,已清洁,张,XX、2003,年5月17日 2003年5月21日,B,性能状态,完好,运行状态,清洁状态,清洁人、清洁日期、有效期,待清洁,C,性能状态,维修,运行状态,清洁状态,清洁人、清洁日期、有效期,D,（3）,洁净区内设备安装应在停产时进行，安装结束,后应作好设备的清洗、消毒及清场。,（4）,设备的维修、保养应在生产结束后进行，原则,上应将维修部件移出洁净区维修，必须在洁净,区内进行维修、保养时，结束后应作好设备的,清洗、消毒及相应区域的清场、清洁、消毒。,（5）不合格的设备、仪器应及时清理出洁净区，未,搬出前应有明显的维修标