糖尿病的胰岛素治疗及治疗

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,糖尿病的胰岛素治疗及最新治疗进展,问题,1,什么是胰岛素？,胰岛素是由胰腺,细胞分泌的一种激素，发挥的主要作用是,促进合成代谢，调节血糖稳定。,问题,2,临床常用的胰岛素分为哪几种？,根据来源，分为动物胰岛素和基因合成人胰岛素。,人胰岛素与猪胰岛素主要是,B,链,30,位氨基酸不同；人胰岛素与牛胰岛素有,3,个氨基酸不同。,根据作用时间，分为：,短效及超短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素,（,诺和灵,R、,常规优泌林、甘舒霖、诺和锐等,）,中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素,（,诺和灵,N、,中效优泌林等,）,预混胰岛素：中效+短效胰岛素,（,诺和灵30,R,和,50R、,优泌林,70/30,、甘舒霖,30R,、诺和锐,30,等,）,长效胰岛素（,甘精胰岛素,、,地特胰岛素,）,短效胰岛素特点,起初作用时间：半小时,最大作用时间：,1,至,3,小时,维持作用时间：,8,小时,中效胰岛素特点,起初作用时间：,1.5,小时,最大作用时间：,4,至,12,小时,维持作用时间：,24,小时,预混胰岛素特点,起初作用时间：半小时,最大作用时间：,2,至,8,小时,维持作用时间：,24,小时,根据是否对氨基酸进行修饰，分为普通基因合成胰岛素和胰岛素类似物（超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物）,诺和锐,速效胰岛素类似物,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,Asp,需要同时补充,基础,及,餐时,胰岛素,中国,2,型糖尿病患者单纯空腹血糖升高的比率相对较小,需要同时控制,空腹,及,餐时,血糖,诺和锐,30,同时,提供基础及餐时,胰岛素，更适合,中国,T2DM,患者,诺和锐,30,适合中国,T2DM,患者的胰岛素起始治疗方案,中国,T2DM,患者,细胞功能衰竭更严重，餐时胰岛素分泌缺乏更突出,诺和锐,30,特点,更好地模拟生理性胰岛素分泌,峰值更高、起效更快,更好控制,餐后血糖,速效部分回落更快,与中效部分叠加更少,低血糖,发生率更低,全天时间,(,小时,),血浆胰岛素,(mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,诺和锐,30,诺和灵,30R,病例,1,：诺和锐,30,的使用,患者柳某，男，,55,岁。,反复口干多饮十余年，加重伴下肢浮肿,1,周,查体：,BP190/120mmHg,，神清，一般情况可，心肺无明显异常，腹软，双下肢凹陷性浮肿。,入院后完善检查，血糖,1826mmol/L,，,GHbA1c 15.7%,，,C,肽水平明显减低。,给予胰岛素泵治疗，基础量,48,单位，三餐前追加,16,单位，血糖基本得到控制。同时给予降压（安博诺）及利尿支持治疗。,改为诺和锐,30,一日,2,次皮下注射，每次,48,单位，但早餐后容易低血糖，中餐后血糖控制不佳,改用诺和锐,30,一日三餐皮下注射，早,44,，中午,6,单位，晚,44,单位，血糖基本得到控制（空腹,67mmol/L,，餐后,2,小时,89mmol/L,）,诺和锐,30,每日三次注射与基础,-,餐时强化治疗,药效学曲线,相似,Heise T et al. Diabetes Care 2009; 32: 1431-3,.,如何由诺和锐,30,每日二次注射调整为每日三次注射强化治疗,Unnikrishnan,A et al. International Journal of Clinical Practice2009; 63(11): 1571-7.,如病情进展，诺和锐,30,每日两次注射可转为每日三次强化治疗,诺和锐,30,午餐前增加一次注射，剂量为,26 U,或全天剂量的,10%,改为每日三次注射后，早餐前剂量可能需要减少,24 U,停用磺脲类促泌剂和,TZD,类胰岛素增敏剂,可继续使用二甲双胍,推荐每周调整一次诺和锐,30,剂量,问题,3,为什么诺和灵,30,不能用于三餐前注射？,主要是基于安全性考虑，防止出现低血糖。,地特胰岛素,病例,2,（基础胰岛素类似物,+,诺和龙）,患者祝某，男，,52,岁,反复口干多饮,5,年，加重,2,周。,查体：,BP 150/100mmHg,，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，双肺未闻及罗音，,HR 84,次,/,分，齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾未及，双下肢不肿。,入院后完善检查，,GHbA1c 13.5%,，胰岛素释放曲线提示：空腹及餐后胰岛素水平低，未见明显分泌峰值。,空腹血糖,12.5mmol/L,，餐后,2,小时血糖,17.6mmol/L,考虑患者体内胰岛素分泌不足，同时患者因工作关系，三餐不准时，经常外出应酬。,给予基础胰岛素类似物（甘精胰岛素）加上餐时胰岛素促泌剂（诺和龙,1mg,tid,）,胰岛素起始剂量,810,单位，针对血糖水平酌情增减,甘精胰岛素剂量增加至,14,单位,/,天时， 空腹血糖,7mmol/L,左右，餐后,2,小时血糖,9mmol/L,以下，提示降糖药剂量足够，继续维持,糖尿病治疗的进展,GLP-1,和,DPP-4,抑制剂,干细胞移植治疗糖尿病,胰高糖素样肽,1,：,GLP-1,主要由位于回肠和结肠的,L,细胞合成和分泌,作用于体内多个部位,:,胰腺,细胞和,细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等,其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ.,Diabetes Care,. 2003;26:2929-2940;,Thorens,B.,Diabetes,Metab,.,1995;21:311-318;,Baggio,LL,Drucker,DJ.,Gastroenterology.,2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al.,J,Neurosci,. 2005;25:1816-1825.,多种因素调节,GLP-1,水平,空腹时，体内,GLP-1,水平较低，但进餐后迅速上升,进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导,神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用,具有生物活性的,GLP-1,的半衰期均较短：,血浆半衰期约为,2,至,7,分钟,主要被二肽酰肽酶,4,（,dipeptidyl,peptidase-4,，,DPP-4,）降解,Drucker,DJ.,Diabetes Care,. 2003;26:2929-2940.,*,*,*,*,*,*,*,2,型糖尿病患者餐后,GLP-1,水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间,(min),进餐,GLP-1 (,pmol,/L),正常糖耐量糖耐量受损,2,型糖尿病,Mean SE; N=54; * T2DM,和,NGT,组的差别,p.05,。,Toft,-Nielsen M, et al.,J,Clin,Endocrinol,Metab,.,2001;86:3717-3723.,GLP-1,在人体中的作用,31,促进饱感,降低食欲,细胞,:,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏,:,胰高糖素水平下降,减少肝糖输出,细胞,:,减少餐后胰高糖素分泌,胃,:,帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al.,J Clin Invest,. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al.,Acta Physiol Scand,. 1997;160:413-422;,Adapted from Nauck MA, et al.,Diabetologia,. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ.,Diabetes.,1998;47:159-169.,进食促进,GLP-1,分泌,降低,细胞负荷,增加,细胞反应,GLP-1,通过多种作用机制降低高血糖,葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用,葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用,延缓胃排空,改善,细胞功能,增加,细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）,此外，,GLP-1,还可减少食物摄入，降低体重,Drucker,DJ.,Diabetes Care,. 2003;26:2929-2940.,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,GLP-1,受体,cAMP,ATP,Ca,2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活,GLP-1,受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺,细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,GLP-1,受体,胰岛素颗粒,GLP-1,的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺,细胞,ATP/ADP,葡萄糖转运蛋白,K/ATP,通道,电压依赖性,Ca,2+,通道,cAMP,ATP,Ca,2+,葡萄糖,Ca,2+,胰岛素释放,Gromada J, et al.,Pflugers Arch Eur J Physiol.,1998;435:583-594;,MacDonald PE, et al.,Diabetes.,2002;51:S434-S442.,6,周连续输注,GLP-1,可改善,细胞,功能,GLP-1,组,盐水组,C-,肽,(,pmol,/L),0,100,200,300,400,500,600,700,GLP-1,组中，胰岛素敏感性升高,77% (p=.002),p,=,.006,2,型糖尿病患者,第,0,周,第,6,周,Mean SE; N=19;,变化值的组间差别,p,=,.02.,Zander,M, et al.,Lancet.,2002;359:824-830.,GLP-1,在,2,型糖尿病患者中发挥多重作用,给予,2,型糖尿病患者,GLP-1,可：,降低空腹血糖,使餐后血糖波动恢复正常,抑制异常升高的胰高糖素分泌,改善,细胞反应及最大胰岛素分泌能力,减少食物摄入，降低体重,Drucker,DJ.,Diabetes Care,. 2003;26:2929-2940.,在体内,DPP-4,快速降解,GLP-1,一次性皮下注射后时间,(hour),Log Mean (SE),血浆,GLP-1 (,pM,),-1,0,1,2,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶,-4 (DPP-4),降解,GLP-1,50,nmol,5,nmol,0.5,nmol,H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH,2,GLP-1,人,Mean SEM;N=4-7 (,大鼠,); p.05.,Adapted from,Parkes,D, et al.,Drug Dev Res.,2001;53:260-267;,Eng J, et al.,J Biol Chem.,1992;267:7402-7405.,6,目前以,GLP-1,为主改善血糖控制的方法,模拟,GLP-1,作用的药物,不被,DPP-4,降解的,GLP-1,衍生物,GLP-1,类似物，与白蛋白结合的,GLP-1,能模拟,GLP-1,的糖代谢调节作用的新的肽类,艾塞那肽,延长内源性,GLP-1,活性的药物,DPP-4,抑制剂,38,Drucker,DJ, et al.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940,39,如何增强,GLP-1,的作用,?,抑制,DPP-4,酶活性,可降解多种趋化因子及肽类激素，包括,GLP-1,1,DPP-4,是循环中具有完整生物活性,GLP-1,的半衰期的主要决定因子,1,激活,GLP-1,受体,当,GLP-1,受体被激活时，可产生多种糖调节作用,2,GLP-1,受体激动剂可激活,GLP-1,受体,2,GLP-1,受体激动剂不会被,DPP-4,降解,1,1.,Drucker,DJ.,Diabetes Care,. 2007;30:1335-1343. 2.,Drucker,DJ,Nauck,MA.,Lancet,. 2006;368:1696-1705.,GLP-1,被,DPP-4,降解及灭活,41,百泌达,:,一种,GLP-1,受体激动剂,结合并激活,GLP-1,受体,与,GLP-1,不同，不被,DPP-4,降解,其作用与内源性,GLP-1,相似,其代谢途径及代谢产物明确,利拉鲁肽,每日注射一次的,GLP-1,类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,磷酸西格列汀片（捷诺维）：,DPP-4,抑制剂,降低,FPG,及,2,小时,PPG,，改善胰岛,B,细胞功能和胰岛素敏感性,显著增强活性肠促胰岛激素（,GLP-1,和,GIP,）水平,干细胞移植治疗糖尿病,干细胞的概念,干细胞,是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞，如心肌细胞、神经细胞、胰岛,细胞等，可以说是一种,“,万能细胞,”,。,干细胞的种类,干细胞有两种分类方法,根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。,根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。,胚胎干细胞,胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能或单能干细胞。,体外实验已经证实，胚胎干细胞可以分化为胰岛,细胞，并可分泌胰岛素。因此，应用胚胎干细胞治疗糖尿病具有极大的应用前景。,但医学伦理的要求限制了其使用。,成体干细胞,胰腺干细胞可以直接分化为胰岛,细胞，因此可以应用于糖尿病的治疗。,肝脏干细胞具有和胰腺干细胞相似的特点，在一定条件下也可以诱导分化为胰岛,细胞并分泌胰岛素。,骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞具有多向分化潜能，也可分化为胰岛样细胞，并分泌胰岛素。,最近研究发现，造血干细胞也可用于治疗糖尿病。,各种干细胞的比较,临床上可用于治疗糖尿病的干细胞来源有：胰腺干细胞、肝脏干细胞、造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞。,胰腺干细胞和肝脏干细胞由于取材受限，临床应用有限。,造血干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源基质干细胞来源广泛，易于获取，因此是干细胞移植治疗糖尿病的最有希望的种子细胞。,干细胞治疗糖尿病的优势,正常成人胰腺中含有,10,9,个,细胞，,细胞通过不断的凋亡与增殖来维持其数量的动态平衡。,对于糖尿病患者来说，这种平衡状态无法维持，增殖减少，而凋亡细胞增多，发挥分泌胰岛素的作用减弱。,因此，保护残存细胞及补充足够数量的,细胞是糖尿病细胞治疗的重点。,造血干细胞移植治疗,1,型糖尿病,作用机制：,1,型糖尿病是一种自身免疫性疾病，体内免疫功能存在缺陷（主要是免疫功能过强），导致胰岛,细胞过多地损伤；,通过大剂量的免疫抑制剂，可摧毁,1,型糖尿病患者的造血和免疫系统；,此时输入患者自身的造血干细胞，可重新建立患者的造血和免疫，阻断,1,型糖尿病的病程。,大致步骤,患者的外周血造血干细胞采集（经过动员后采集）,造血干细胞冻存,患者经过大剂量免疫抑制剂进行预处理,输入保存的造血干细胞,骨髓干细胞移植治疗,2,型糖尿病,大致步骤：动员剂动员,采集骨髓,干细胞分离,干细胞回输（介入的方式）,谢谢！,