喹喏酮类药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第一节喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,1,1962,年发现,萘啶酸,（,Nalidixic,acid,）,具新结构类型的抗菌药,从,1962,年,1978,年合成十多万个化合物,十多种最常用的,喹诺酮类,药物,其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美,简介,2,共同结构,: 1,，,4-,二氢吡啶酮,基本结构,3,4,第一代喹诺酮类,以萘啶酸为代表。,抗菌谱较窄，仅对革兰阴性菌有抗菌活性。,作用时间短,中枢副作用较大。,易产生耐药性。,发展简史,4,以吡哌酸和西诺沙星为代表,抗菌活性有所增强。,抗菌谱也从革兰阴性菌扩大到阳性菌。,药代动力学性质得到改善。,毒副作用和耐药性下降,。,第二代喹喏酮类,5,6,诺氟沙星,第三代喹诺酮类药物,以,诺氟沙星,和,环丙沙星,为代表,除对革兰阳性和阴性菌有良好作用之外，还进一步扩展至支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。,在,6-,位引入,氟原子,大大提高了喹诺酮各种性能，抗菌作用较第一、第二代明显增强；抗菌谱也更广。,6,分类,萘啶酸类,噌啉羧酸,吡啶并嘧啶羧酸类,喹啉羧酸类,7,吡哌酸,Pipemidic Acid,一、吡哌酸,8,1,、结构和化学名,8-,乙基,-5-,氧,-5,，,8-,二氢,-2-,（,1-,哌嗪基）,吡啶并,2,，,3-,d,嘧啶,-6-,羧酸三水合物,9,结构特点,哌嗪基,1,，,4,二氢吡啶,4,酮,3,羧酸药效结构,吡啶并嘧啶,使整个分子的碱性和水溶性增加,10,2,、理化性质,酸碱性,溶于,酸性,和,碱性,溶液,11,3,、发现,氯喹,7-,氯,-1-,乙基,-4-,氧代,-,喹啉,-3-,羧酸,源于对抗疟药氯喹的新合成方法的研究，其间得到一种具有抗菌活性的副产物,7-,氯,-1,4-,二氢,-1-,乙基,-4-,氧代,-,喹啉,-3-,羧酸。,12,萘啶酸,吡咯酸,1,4-,二氢,-4-,氧代,-,吡啶,-3-,羧酸,7-,氯,-1-,乙基,-4-,氧代,-,喹啉,-3-,羧酸,13,对萘啶酸进行结构改造，发现了吡哌酸,14,4,、喹诺酮类药物的作用机制,抑制细菌,DNA,的旋转酶,-,对细菌的复制、转录、修复起决定作用,抑制拓扑异构酶,-,对细菌染色体的分裂起关键作用,15,16,与酶结合,的部位,与酶结合,的部位,与,DNA,结合部位,自动组装区,17,5,、体内代谢与用途,体内代谢稳定，在尿中,24,小时回收率为,90,，原药占,50,。,用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。,18,二、诺氟沙星,Norfloxacin,氟哌酸,19,1-,乙基,-6-,氟,-1,，,4-,二氢,- 4-,氧代,- 7-,（,1-,哌嗪基）,-3-,喹啉,羧酸,（,1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,，,4-dihydro-7-,（,piperazin-1-yl,）,quinoline-3-carboxylic acid,）,1,、,化学名称,1,2,3,4,5,6,7,8,20,哌嗪基,氟原子,乙基取代,结构特点,4-,氧代,-3-,羧基结构,1,4-,二氢吡啶酮酸,21,2,、,发现,先导化合物,1962,年发现,萘啶酸,-,具有新的结构类型的抗菌药,用合成方法比用发酵法制备,抗生素的价廉,22,定量构效关系,(QSAR),用数学函数式表示同类药物,的结构变化引起的活性变化,y,-,生物活性参数,x,-,结构参数,23,根据,QSAR,，得出喹啉酮酸的母核上,-1-,位 乙基,-6-,位 氟,-7-,位 哌嗪,AM715,24,3,、理化性质,酸碱性,稳定性,25,在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶，,水或乙醇中微溶,。,酸碱性,两性,26,稳定性,在室温下相对稳定,脱羧,在,2mol/L,盐酸中回流,50,小时，,可生成,69,脱羧物,光照分解，可检出如下分解产物,27,1,位由烃基,环烃基取代增加活性,其中以乙基、氟乙基、环丙基取代为佳，用,2,，,4-,二氟苯基替代环丙基，活性增加,引入,Cl,、,F,、,OCH,3,取代可降低最小抑菌浓度，,OCH3,取代抗厌氧活性增加，但,F,取代光毒性增加，也可与,N,形成环状取代基，如吗啉环,引入取代基可明显增强活性，其大小顺序为：哌嗪基,二甲氨基,甲基,卤素,氢，以哌嗪基为佳,6,位取代基对活性影响很重要，,FCl CN=NH,2,=H., F,可比,H,大,30,倍,NH,2,或,CH,3,取代,抗,G,-,活性增加,氧及羧酸对活性是不可缺少的，被其它基团取代时活性消失，与,Fe,3+,、,Al,3+,、,Ca,2+,等络合产生副作用,基本母核，它必须与芳环或杂环骈合,引入取代基活性消失或减弱,取代增加对,G,+,的活性,4,、,Norfloxacin,的构效关系,28,5,、喹诺酮药物的吸收、分布、代谢,口服吸收迅速,如诺氟沙星口服,1,2,小时，血药浓度达峰值,食物延缓吸收,29,分布,体内分布较广,如诺氟沙星较好地进入泌尿生殖系统,多数药物能保持尿中浓度高于,MIC,值,30,T,1/2,本类药物的血浆,T,1/2,较长,如,Norfloxacin 4h,多数药物可以,812h,间隔给药,31,代谢,3,位羧基的葡萄糖醛酸结合物,哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少,代谢物结构差别较大,32,喹诺酮类药物代谢和结构的关系,1,、,7,位的取代基的体积增大，可使半衰期增加,2,、,8,位以氮取代时，使生物利用度提高,3,、,1,位大的取代基存在可使分布体积增加,33,6,、诺氟沙星,-,临床应用,对,G,+,和,G,-,都有明显抑制作用,对包括绿脓杆菌在内的,G-,作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强,临床上用于治疗敏感菌引起的尿道、肠道等感染性疾病。,34,7,、类似药物,35,培氟沙星,(Pefloxacin),伊诺沙星,(Enoxacin),氧氟沙星,36,三、环丙沙星,环丙氟哌酸,Ciprofloxacin Hydrochloride,抗菌谱与诺氟沙星相似,37,1,、结构和命名,1-,环丙基,-6-,氟,-1, 4-,二氢,-4-,氧代,-7-(1-,哌嗪基,)-3-,喹啉,羧酸盐酸盐一水合物,1,2,3,4,5,6,7,38,2,、环丙沙星,-,临床应用,最低抑菌浓度（,MIC90,）：,0.008-2,ug,/ml,对耐,-,内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效,临床上被广泛应用,39,3,、对环丙沙星的改造,1,）保持对,G-,的高度活性：,5-,氨基,-8-,氟基,取代、,5-,甲基,-8-,氟基,取代,司帕沙星,妥美沙星,40,（,2,）改善对,G+,的活性,司帕沙星,莫西沙星,除去,5-,氨基及,8-,甲氧基取代外，,7,位的哌嗪基被更复杂的双环碱基取代,活性比环丙沙星强,4-10,倍,41,（,3,）增加抗厌氧菌的活性,如,gemifloxacin,不但在,8,位以,N,替代,C,变成杂环，而且,7,位碱基也被具有更多碱基的吡咯替代哌嗪环，其抗厌氧活性增加了,2-4,倍,吉米沙星,42,（,4,）减少喹诺酮类药物通常的毒性,喹诺酮类药物常见毒性：,1,、与金属离子络合,（,Fe,3+,，,Al,3+,，,Mg,2+,，,Ca,2+,）,2,、光毒性􀁺,3,、药物相互反应（与,P,450,）􀁺,4,、其它,中枢毒性（与,GABA,受体结合、胃肠道反应和心脏毒性􀁺,43,（,5,）改善药物代谢动力学性质,7,位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加,8,位以氮取代时，生物利用度提高,44,4,、环丙沙星,-,合成,45,小结,喹喏酮类药物的分类,作用机制,重点药物,吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星,46,习题,1,、环丙沙星的化学结构为,47,2,、下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的,A. N-1,位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。,B. 2,位上引入取代基后活性增加,C. 3,位羧基和,4,位酮基时此类药物与,DNA,回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分,D.,在,5,位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少,E.,在,7,位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大。,48,3,、喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基,A. 5,位,B. 6,位,C. 7,位,D. 8,位,E. 2,位,4,、从化学结构分类，喹诺酮类药物可以分为,A.,萘啶酸类,B.,噌啉羧酸类,C.,吡啶并嘧啶羧酸,D.,喹啉羧酸类,E.,苯并咪唑类,49,5,、喹诺酮抗菌药物的作用机理为其抑制细菌,DNA,的,A.,旋转酶,B.,拓扑异构酶,IV,C. P-450D.,二氢叶酸合成酶,E.,二氢叶酸还原酶,50,7,、喹诺酮类药物通常的毒性为,A.,与金属离子（,Fe,3+,，,Al,3+,，,Mg,2+,，,Ca,2+,）络合,B.,光毒性,C.,药物相互反应（与,P,450,）,D.,有少数药物还有中枢毒性（与,GABA,受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性,E.,过敏反应,51,思考题,喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？,喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系,喹诺酮类药物的发展分为几代？每代的代表药物及结构特征是什么？,52,