药物对呼吸系统的毒性作用

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 药物对呼吸系统的毒性作用,一、呼吸系统的结构和功能,三部分（,图,7-1,）：,鼻咽部,气管-支气管部分,呼吸部分（包括呼吸性细支气管、,肺泡管、肺泡囊和肺泡等）,图,7-1,呼吸系统结构,肺泡结构,电镜下分为：,型细胞（扁平细胞）,型细胞（分泌细胞）,肺泡巨噬细胞,肺泡孔,Lamber,侧管,呼吸膜（,图,7-2,）,血气屏障；,分为六层：表面活性物质、液体分子层、肺泡上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮,图,7-2,呼吸膜示意图,二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理,药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。,（一）吸收,1.气态化学物,气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如,SO,2,；,O,3,和,NO,2,；,CO,和,H,2,S,沉积部位，取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）,吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）,2.气溶胶,微粒大小,药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。,微粒大小的描述：中位数、几何平均数和几何标准差（,g,）,g,：多分散气溶胶的一种度量；,计算方法：,g,= 84.1%,微粒大小,/ 50%,微粒大小,注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。如,NaCl,沉积机制：,拦截：如纤维，取决于纤维长度,碰撞,沉降,扩散：微粒直径,0.5m,微粒大小与沉积部位没有十分明确的关系，大致如图所示(,图7-,3,),鼻咽区（,5,-30m,）,惯性冲击,肺泡区,1m,扩散,方向改变,气流速度,很突然,较突然,较轻,+,+,+,0,气管,支气管,细支气管,（,1-5m,）,沉降,+,图,7-3,影响颗粒沉积的参数,影响因素：,呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）,气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）,（二）代谢,转化外源性化学物的酶系，如细胞色素,P450、NADPH-,细胞色素,P450,还原酶、细胞色素,b,5,、 NADPH-,细胞色素,b,5,还原酶。,（三）清除,清除机制：,1）从呼吸道清除,微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。,2）从机体清除,咳嗽；擤鼻涕,清除系统,1,）鼻咽和支气管纤毛运输系统,粘液纤毛清除机制,2,）肺泡运输系统,肺泡巨噬细胞,（四）蓄积,在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。,三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制,药物对呼吸系统损害的类型：,急性：表现为呼吸道粘膜的刺激,作用和急性肺炎、肺水肿,慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、,肺肿瘤等,（,一）气道反应,部位：气管和大支气管,应用：支气管激发试验,参与介质：,cGMP,（,鸟甘酸环化酶）、,cAMP,（,腺甘酸环化酶）、,NO,、组胺、前列腺素、白介素和,P,物质,（,二）肺水肿,部位：呼吸膜,机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加,后果：肺结构和功能的急性损伤；,水肿消退后遗留的异常。,评价指标：肺含水量的测定,（,三）肺纤维化,病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多,部位：肺泡间质；小气道,（四）肺癌,可能机制：,1）活化的致癌剂或其代谢产物引起,DNA,损害；,2）活性氧引起,DNA,损害,研究手段：,1）肿瘤组织的检测；,2）人支气管细胞培养,呼吸道损伤的机制,1）沉积，直接作用,沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。,代谢,解毒,活化,2）代谢,活化,解毒,代谢,正常,肺损伤,3）,肺氧化性毒性机制,产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。,如,O,3,、,博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。,肺毒性的介质,1）转化生长因子,（TGH - ）、,肿瘤坏死因子,（,TNF-,）,肺纤维化,2）白介素-1（,IL-1）、,白介素-2（,IL-2）,、白介素-,5,（,IL-5）,、白介素-,8,（,IL-8）,肺上皮细胞的损害,3）,前列腺素,E,2,、白三烯 肺细胞内信号传导,4）细胞表面粘附因子,（1）,博来霉素,肿瘤化疗药；可引起,急性化学性肺炎和慢性肺纤维化,，甚至呼吸衰竭,损害结果：毛细血管内皮细胞和,型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性,型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚,代表性肺毒性药物,可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶,对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗,（,2）环磷酰胺,抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和,肺纤维化,可能机制：由细胞色素,P450,代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用,（3）吗啡,大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。,附：其它肺毒物,1.,百草枯,除草剂；,肺脏,蓄积,作用强；,被,型和,型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；,特征：弥散性间质和肺泡内纤维化,2.,石棉、二氧化硅等工业肺毒物,引起肺损伤的气源性毒物,四、呼吸药给药器具的安全性评价,呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，因此给药制剂应用于临床试验时，除了与其它药物一样评价给药剂量、给药时间等因素外，还要求对该制剂的免疫毒性、生殖毒性、给药器具以及特殊释放物质、赋形剂等进行综合评价。,给药器具的安全性评价,（一）非水性液体制剂,（二）水性制剂,（三）干粉制剂,（四）改变制剂的包装及包装材料,（五）与呼吸药赋形剂改变有关的问题,一、呼吸系统的结构和功能,肺泡,和,呼吸膜,二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理,吸收：,微粒沉积,（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积,三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制,类型（急慢性）；,呼吸道损伤的机制,；,肺毒性介质,；,代表性肺毒性药物,（,博来霉素,等）,本章小结,