妊娠及哺乳期用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,妊娠期及哺乳期用药,1,妊娠期及哺乳期用药问题,60,年代，,新药反应停,应用,(,镇静、止吐,)-,海豹肢畸形,（肢体短小畸形,）,-,引起人们重视药物对胎儿的危害,孕期服用过药物孕妇占,70%,80%,。在新生儿出生缺陷中，有,2%,3%,是由于药物引起；还有一半以上原因不明的出生缺陷儿，可能与药物和疾病的相互作用有关；,目前存在的问题：,孕期及哺乳期患各种疾病需要药物治疗时,-,顾虑用药，以致病情加重,-,药物选择不合理，造成对胎儿及新生儿的不良影响,如何把握和更好评估母体药物治疗对胎儿及新生儿的影响？,2,妊娠期特点,胎盘：胎儿通过,胎盘,和母体相连，母体血液中营养物质通过,胎盘,输送给胎儿生长发育需要。胎儿通过胎盘把代谢产物从母体排出,多数药物可通过胎盘进入胎儿体内，,也能从胎儿体内再转运回母体。,药物本身的特点,和母体胎儿,循环中药物浓度的差别,是影响药物转运速度及程度的主要因素,胎盘对母血中的药物有一定,屏障和解毒,作用，可不对胎儿造成影响。但当进入胎儿体内的药物浓度大、持续时间长，则会对胎儿产生伤害,-,器官畸形及功能障碍,3,哺乳期特点,1,、药物可通过血浆一乳汁屏障进入乳汁。连续通过乳汁摄取药物,可能会对乳儿产生影响和危害；（每日约,800,毫升乳汁）,2,、影响药物进入乳汁的因素：,给药途径,不同途径给药，血中药物达峰值时间不同。乳汁中药物浓度,比血浆中晚,30-120,分钟,药物的,PH,值,母血,PH,为,7.35-7.45,，乳汁,PH,为,6.35-7.30,，弱碱性药物易于通过，弱酸性药物不易通过,药物的溶解因素 脂溶性强易于通过,血浆蛋白结合率的影响 结合率高难以通过,药物分子量的大小 分子量小于,200,易于通过,4,母体对药物的代谢特点,孕期母体对药物的吸收,1.,药物吸收更完全,受孕激素影响，胃肠系统的张力和活动减弱。胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响。使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。,2.,药物吸收时间延迟,血液动力学改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射,药物的吸收（需快速起作用的药物应采取静脉注射）。,5,胎儿及新生儿对药物代谢的特点,胎儿及新生儿肝脏酶系统功能不完善，葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的,1%,。,胎儿肾脏发育不全，肾小球滤过率低，药物排泄缓慢，药物在血或组织内半衰期延长。胎儿对药物的解毒能力低，其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内。,新生儿肝脏代谢、肾脏排泄功能均未完善,缺少与代谢,相关的酶,对药物的敏感性较高,易产生毒性作用。,6,影响药物对胎儿不良影响的因,素,1,、药物的性质,脂溶性药物：渗透性高，易于通过胎盘；水溶性药物渗透性低不容易通过胎盘。,分子量大药物：不易通过胎盘，如肝素、胰岛素等；分子量较小的药物容易通过胎盘，如止痛药、镇静药、安眠药等。,离解程度： 离子化程度低的经胎盘渗透较快。,与蛋白结合力：药物与蛋白结合力与通过胎盘的药量成反比。 胎盘血流量： 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影,响,7,2,、用药时的胎龄,受精后,1,-,2,周,-,孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是,“全”或“无”；,即自然流产或无影响,受精后,3-8,周,（孕,5-10,周）,-,胚胎器官分化、发育、形成阶段，胚胎细胞,最易受药物影响，发生,形态上,严重畸形,，此期为,“,致畸高度敏感期”。,（神经组织于受精,15-25,日，心脏于受精后,20-40,日，肢体于受精后,24-46,日最易受药物影响）,受精后,9,周,-,足月,-,是胎儿各器官生长发育、功能完善阶段；,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,受精后,8-14,周（孕,10-16,周）,仍有一些结构和器官未完全形成,，,会造成某些畸形（腭和生殖器）；,神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化（神经系统在孕晚期和新生儿期达高峰。中枢神经系统损害可表现为宫内发育迟缓、低出生体重和功能行为异常）,8,胎儿对致畸物的反应,死亡或正常,4 5 6 7 8 9,3 4 5 6 7 8,1 2,胎儿期（月）,胚胎期（周）,卵裂期,中枢神经系统,下肢,下肢,心脏,上肢,眼,耳,唇面部,上颚,牙,外生殖器,高敏感区,主要结构异常,较低敏感期,功能或,/,和较小的结构异常,9,3,、药物的剂量及用药持续时间,：,药物的效应与剂量有很大关系，小量药物有时只造成暂时性损害，而剂量较大时可造成胚胎死亡。,用药持续的时间延长及重复使用都会加重对胎儿的危害。,10,4,、机体对药物的反应性,：,药物对机体的损害与机体的遗传素质有关,。,同样的药物，对动物与动物，动物与人之间有不同的影响,不同的人因遗传素质不同，对药物反应不尽相同。,如反应停，人比小鼠敏感,60,倍，比大鼠敏感,100,倍，比狗敏感,200,倍，比田鼠敏感,700,倍。,11,12,用药与致畸的关系,畸形主要发生在,-,器官形成期,妊娠,4,个月以后，药物致畸的,敏感性降低,，对尚未分化完全的器官,(,如生殖系统,),仍有可能受损；,神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。,有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。,2024/9/10,12,美国,FDA,于,1979,年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为,A,、,B,、,C,、,D,、,X,五类。,A,类：在人类有对照组的研究中，证明对胎儿无危害。包括多种维生素，孕期维生素制剂，但不包括大剂量维生素制剂,B,类：动物实验中证明对胎仔无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。,美国,FDA,关于药物在孕期的分级标准,13,C,类：尚无很好的动物试验或人类的研究，或者动物实验对胎儿有不良作用，但在人类尚缺乏可利用的资料。很多在妊娠期常用的药物属于此类,D,类：已有证据证明对胎儿有危害，但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。如苯妥英纳、卡马西平等。,X,类：已证明对胎儿的危险明显大于任何益处。如：治疗痤疮的维甲酸（维生素,A,衍生物） ，可致胎儿中枢神经系统、面部及心血管的多种畸形。维生素,A,大剂量口服。,14,1,、抗生素类药物,青霉素类：,B,类，毒性小，是孕妇及哺乳期最安全的抗感,染药物。氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等,头孢菌素类：,B,类。可通过胎盘，无致畸的报道，孕期可用,头孢拉丁毒性小，进入血脑屏障少，哺乳期可用,氨基糖甙类：,D,类或,C,类。药物易通过胎盘，,对胎儿及新生儿,第八对脑神经和肾脏都有损害，,孕期及哺乳期,禁用。如,链霉素、庆大霉素、卡那霉素,􀀁,大环内脂类：多为,B,类，分子量较大，不易通过胎盘。孕期可用于青霉素过敏和衣原体、支原体感染者。哺乳期可用红霉素，其他慎用。,妊娠及哺乳期常用药物,15,四环素类：四环素、土霉素、强力霉素、美满霉素均属,(D),。,易通过胎盘和进入乳汁，为,致畸药,。,四环素荧光物质可沉积于牙釉质及骨骼，影响胎儿及新生儿牙釉质及体格发育，导致胎儿宫内发育迟缓。,药物在乳汁中浓度较高，孕期及哺乳期禁用,氯霉素：,可通过胎盘。通过血、乳屏障，,乳汁中含量高,。,对骨髓有抑制作用，用于早产儿可引起“灰婴综合征”。,孕期和哺乳期禁用,16,喹诺酮类：多为,C,类,吡哌酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等。,对骨和软骨有很强亲和力，可引起动物不可逆的关节病，,或影响胎儿软骨发育，,孕期及哺乳期禁用。,磺胺类：多为,C,类，,易通过胎盘，动物实验有致畸作用，人类尚无报道,孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症。,孕期慎用，分娩前及哺乳期禁用。,洁霉素类：为,B,类药,洁霉素、克林霉素等,可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全,17,甲硝唑：过去为,C,类，现,FDA,已列为,B,类药。,有报道,1700,例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，美国疾病预防控制,中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗,。,替硝唑为,C,类药，孕期慎用。,奥硝唑动物实验无致畸性，在妊娠妇女中无对照研究，慎用,甲硝哩和替硝哩在乳汁中含量较多,长期应用可使新生儿血,液障碍、恶心、呕吐并可致癌。哺乳期,慎用,。,18,2,、 抗病毒类药物,：,病毒唑：三氮唑核苷，为,X,类,动物实验发现致畸和杀胚胎作用，,孕期禁用,在体内消除很慢，停药四周尚不能自体内完全清除,无环鸟苷：阿昔洛伟，为,B,类药。,可抑制,DNA,的合成用于疱疹病毒感染。有报道,581,例孕期使用此药者,畸形发生率未增加。,万乃洛伟：,B,级,更昔洛伟：,C,类,干扰素：,既往认为孕期禁用。近年相关报道认为孕期使用无名显致畸,拉米夫定、齐多夫定为,C,级，可用于孕期,AIDS,的治疗。,19,3,、,抗结核药,：,异烟肼：,C,类,脂溶性高，分子量低、不与血浆蛋白结合，容易通过胎盘，脐血中,浓度高于母血。,对,4900,名使用异烟肼孕妇回顾性资料分析显示胎儿畸形率未增加，,目前认为妊娠合并结核者可用,。,利福平：,C,类,动物实验发现对怀孕大鼠及小鼠使用，胎仔可出现脊柱裂和腭裂。但有报道在,204,例孕期使用利福平的患者，其新生儿畸形率并未增加属孕期慎用。但乳汁中药物浓度低，哺乳期可用。,乙胺丁醇：,B,类,目前认为对人类无致畸作用，孕期患结核时首选。,20,4,、,抗真菌药,制霉菌素和克霉唑，均为,B,类药，孕期可用；,咪康唑、氟康唑,C,类药,二性霉素,B,治疗全身性霉菌感染，未见增加先天畸形报道,酮康唑： 可对动物致畸，可分泌到乳汁，增加新生儿,核黄,疸的机率。,孕妇应用需衡量利弊。,依曲康唑,(C),缺乏在人类早期妊娠的研究,孕期慎用。,大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸报道,21,5,、镇静、催眠及抗抑郁药,：,地西泮,(D),：安定,动物实验有致畸作用；人类有个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现其致畸率增加。,由于胎儿排泄功能较差，安定及其代谢产物在胎儿血中的浓度较母体为高，且聚集在胎儿心脏较多，可引起胎心率减慢、新生儿高胆红素血症、肌张力降低等，孕期及哺乳期应慎用（最低剂量,）,巴比妥类,(D),：,动物实验表明有致畸性；,孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓，新生儿药物撤退综合征，孕,期慎用药,哌替啶,B/D,对呼吸抑制作用轻,氯丙嗪（,C,):,对胎儿无影响。可与哌替啶合用,22,抗抑郁药：多为,CD,类药,早孕期用药可能致畸，另可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂,BC,类药,不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物,抗精神病药：,氯丙嗪,(C),不增加先天畸形的发生率,分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用及对新生儿肌张力的影响,抗抑郁及抗精神病药是否,对乳儿产生影响尚不明，不宜应用,23,6,、解热镇痛药,：,阿司匹林：,CD,级,可通过胎盘及,排泌入乳汁,高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关,(D),孕晚期应用影响孕妇凝血功能并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭,现多认为孕期小剂量应用是安全的,(C),。,哺乳期应谨慎使用,扑热息痛：,B,类,不增加胎儿先天畸形发生率，无阿司匹林副作用，相对安全,消炎痛、布洛芬,：,此,2,种药物不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早中期为,B,级，孕晚期为,D,级。哺乳期可用,麻醉性止痛药,：,吗啡及杜冷丁：,FDA,分为,C,级，长期大量使用时为,D,级,不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药,4,小时后结束分娩。,24,7,、降压药：,硫酸镁：安全，对胎儿无致畸作用。分娩前大量应用，可致新生儿肌张力低下，嗜睡及呼吸抑制。,硝苯地平（心痛定）：,C,类药。,动物实验有致畸作用，人类无报道，孕早期慎用。本品不降低子宫胎盘的血流灌注。舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制。,拉贝洛尔：,C,类药。,在人类中无致畸报道。口服不减少子宫胎盘血流灌注孕期应用较多，但静脉注射可致胎盘血流减少。,酚妥拉明：为,C,类药。,孕期可用，尤其适用于妊高征合并左心衰竭者,25,硝普钠：,C,类药。可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿。,血管紧张素转换酶抑制剂：为高度可疑致,畸药。,可引起胎儿,肾脏畸形，肾毒性及新生儿无尿，孕期禁用。,利血平：可通过胎盘，产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞，产前不宜应用,心得安：孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖，应慎用。,甲基多巴：,B,类药：未发现对胎儿有严重不良影响。,26,8,、利尿药,：,呋塞米（速尿）：,C,级，无致畸报道,可使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。,氢氯噻嗪：,C,类药。无致畸报道,长期应用可致电解质紊乱。近分娩用可致新生儿黄疸、血小板减少、溶血性贫血,甘露醇,C,类药 短期用对母儿无明显影响,27,9,、抗甲状腺药及碘制剂,：,丙基硫氧嘧啶（,PTU,）：为,D,类药。可通过胎盘，为孕期甲亢首选药。乳汁内浓度低，哺乳期可用。,甲硫氧嘧啶,：为,D,类药。易通过胎盘，孕期应用副作用发生率,为,8%,，孕期慎用。,他巴唑,：,D,类药。与血浆蛋白结合少，容易通过胎盘，可致胎,儿畸形,碘制剂,：可通过胎盘，长期应用可致胎儿甲状腺功能低下。,禁用,甲状腺素及左甲状腺素：,A,类药。不通过胎盘，对胎儿无影响,左旋甲状腺素难以进入乳汁，,哺乳期,可用。,28,10,、激素类药物,：,肾上腺皮质激素,在妊娠,14,周内大剂量应用可引起胎儿颚裂,、死产和早产,孕妇可选用,B,类药泼尼松、泼尼松龙；,地塞米松被列为,C,类,性激素类药物,妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化。,孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生。,29,孕激素：黄体酮为,D,类药。动物实验有致畸作用，人类未发现安宫黄体酮及炔诺酮均为,D,类，为人工合成的孕激素，有弱致 畸作用，孕期避免应用。,对于流产补充孕酮者，应用天然孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用,。,口服避孕药：有报道可使胎儿染色体畸变及胎儿致畸。,米非司酮：催经止孕失败后，若胚胎继续发育有致畸报道，服药失败者应终止妊娠。,毓婷：,TERIS,报道了几百例使用毓婷后怀孕的患者，未见胎儿畸形发生率增加,30,11,、抗凝药物,：,肝素、分子量大，不易通过胎盘，对胎儿几乎无影响，孕期可用。,华法令：,D,类，可致畸。分子量小，可通过胎盘，早孕期应用约,15-25%,致畸，孕中晚期应用可致胎儿宫内发育迟缓及凝血机制异常,。,华法令、肝素在哺乳期应用安全,31,12,、,降糖药物,：,胰岛素：分子量大，不易通过胎盘，对胎儿影响小，孕期首选。降低合并糖尿病孕妇围产儿死亡率,口服降糖药：可通过胎盘，抑制胎儿的胰岛功能，致新生儿低血糖,。,孕妇禁用,甲苯磺丁脲,C/D,有致畸作用报道,苯乙双胍,D,类,可使新生儿黄疸加重,32,13,、,预防接种,：,多为,C,类,孕妇及接种后,3,个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗。,乙型肝炎灭活疫苗：,C,类。现多为基因重组的乙肝表面抗原亚单位成分，无活性，安全、高效，孕期可用。,甲肝灭活疫苗：,C,类。动物实验未见不良影响，对胎儿安全性研究未见报道,狂犬病疫苗：,C,类。现常用的狂犬病疫苗均为灭活疫苗，有报道孕期使用后未见新生儿畸形率增加。妊娠期对于接触后的预防接种不是禁忌。,风疹病毒疫苗：,C,类。为活疫苗。孕期及孕前,3,个月应避免接种。但对于接种本疫苗后,3,个月内妊娠者，非常规终止妊娠，在对患者详细解释及在孕妇自愿的情况下可继续观察。,如果孕期有下列传染病风险者，可以使用霍乱，甲肝，乙肝，麻疹，腮腺炎，流感，鼠疫，脊髓灰质炎，狂犬病，破伤风，白喉，伤寒，水痘和黄热病的疫苗。,33,其它,胃肠道用药,多为,B,类,可过胎盘屏障，排泌进入乳汁，但在胎盘不代谢；孕期可用,西咪替丁：在乳汁及新生儿体内可积蓄。估测母体,200,或,400mg,单次口服，婴儿将吸入含本品,6,g/ml,乳汁，此临床,意义不明，对婴儿胃酸分泌、药物代谢、中枢兴奋等作用,未见报导，曾定为哺乳期禁用。现认为哺乳期母体可服用,雷尼替丁：可用于哺乳期妇女,法莫替丁：可取代西咪替丁与雷尼替丁用于哺乳期妇女,34,抗过敏药,扑尔敏,B,类，孕期可用，哺乳期安全性资料不足,止咳平喘药,氨茶碱,C,类 应注意剂量和用药时间，,拟交感药：如特布他林，,B,类，相对安全,哮喘急性发作时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药， 不可长期应用,中药：毒性大、药性猛的中药应禁用,抗菌中草药孕期及哺乳期可用,35,36,妊娠期用药原则,单药有效的避免联合用药。,有疗效肯定的老药避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。,严格掌握用药剂量，及时停药。,小剂量有效的应避免用大剂量。,早孕期间避免使用,C,类、,D,类药物。,若病情需要使用肯定对胎儿有危害的药物，,要权衡利弊，必要需,考虑终止妊娠。,2024/9/10,36,掌握适应症，尽可能选择已明确对乳儿较安全的药物,用药时间可选在哺乳刚结束，距下次哺乳最好间隔,4,小时以上,对于必须使用对乳儿影响不明确的药物时，最好暂停哺乳,药物应用剂量较大或时间较长时，最好能监测乳儿血药浓度，调整用药和哺乳的间隔时间,哺乳期用药原则,37,Thank You!,38,