基础药理学12

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,参考书目,药理学,，,李乐主编，,浙江大学出版社,，,2010,年,药理学,，,杨宝峰主编， 人民卫生出版社，,2013,年,药理学，樊一桥主编，科学出版社，200,9,年,微生物药物学,，,张致平主编,，,化学工业出版社,，,2003年,第一章 绪言,第六章,作用于外周神经系统的药物,第二章 药物效应动力学,第三章 药物代谢动力学,第四章 影响药物效应的因素,第五章 传出神经系统药理概论,第七章,作用于中枢神经系统的药物,第八章,作用于内脏系统的药物,第九章,作用于内分泌系统的药物,第十章,化学治疗药物,第十一章,抗寄生虫药物,主要内容,第十二章,抗肿瘤药物,掌握：,1.,抗肿瘤药物的分类及其特性。,2.,钙通道阻滞药概念、分类、,药理作用及临床应用。,了解：,肿瘤细胞增殖周期动力学及其提高,药物疗效的意义，了解各类抗癌药物,作用的细胞生物学机制与生化机制，,肿瘤细胞的耐药机制。,学习内容,第一节,.,抗肿瘤药物的分类及作用机制,第二节,.,细胞毒类抗肿瘤药,影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）,影响,DNA,结构与功能的药物,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,抑制蛋白质合成与功能的药物,第三节,.,非细胞毒类抗肿瘤药,调节体内激素平衡药物,单克隆抗体,信号转导抑制剂,细胞分化诱导剂,新生血管生成抑制剂,肿瘤病概述,恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。,（中国癌症死亡人数每年,150,万，心血管为,300,万）,2007,年美国报道，癌症死亡率有所下降，应该得益于对癌症的认识及治疗方法的进步。,肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗,(,化学治疗,),等。,化学治疗为主要方法。,肿瘤的概念,肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。,根据肿瘤生物学特性及其对机体危害性的不同，一般分为良性和恶性肿瘤两大类。,发病因素包括内源性与外源性两类。,外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；,内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及,DNA,损伤修复能力等。,肿瘤细胞与正常细胞的比较,正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有,异常的形态,、代谢和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。,肿瘤组织,一旦形成就具有相对的,生长自主性,，即使后来致瘤因素已不存在时，仍能持续性生长。,肿瘤组织比正常组织,代谢旺盛,，尤以恶性肿瘤理更为明显。,其代谢特点,与正常组织,相比并,无质的差别,，没有差异是肿瘤治疗的难点,。,癌细胞与正常细胞比较,CANCER CELLS,NORMAL CELLS,Loss of contact inhibition,Increase in growth factor secretion,Increase in oncogene expression,Loss of tumor suppressor genes,Oncogene expression is rare,Intermittent or co-ordinated,growth factor secretion,Presence of tumor suppressor,genes,Frequent,mitoses,有丝分裂,Nucleus,Blood vessel,Abnormal,heterogeneous,异种的,cells,Normal,cell,Few,mitoses,有丝分裂,我国常见的肿瘤疾病,我国最为常见和危害性严重的肿瘤有肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等 。,恶性肿瘤的治疗方法,手术,放疗,化疗（药物治疗）,免疫治疗,中医治疗,第一节,抗肿瘤药物的分类及作用机制,一、,分类,1.,根据药物化学结构和来源,烷化剂,抗代谢物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,杂类（铂类配合物和酶等）,2.,根据抗肿瘤作用的生化机制,干扰核酸生物合成的药物,直接影响,DNA,结构与功能的药物,干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,干扰蛋白质合成与功能的药物,3.,根据药物作用的周期或时相特异性,细胞周期非特异性药物（,cell cycle nonspecific agents,，,CCNSA,）（如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）,细胞周期特异性药物（,cell cycle specific agents,，,CCSA,）如抗代谢药物、长春碱类药物等）,周期非特异性药物（,cell cycle non-specific drugs）,直接破坏,DNA,结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括,G,0,期细胞。,此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.,剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。,周期特异性药物（,cell cycle specific drugs）,仅对增殖周期中的某些时相敏感、对,G,0,期细胞不敏感的药物。如作用于,S,期的抗代谢药物、作用于,M,期细胞的长春碱类药物等。,此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。,剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,二、作用机制,细胞生物学角度,肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制,无限增殖状态,机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡,2.,生物化学角度,干扰核酸生物合成,直接影响,DNA,结构与功能,干扰转录过程和阻止,RNA,合成,干扰蛋白质合成与功能,调节激素平衡,第二节 常用抗肿瘤药的作用与应用特点,一、干扰核酸代谢的药物,二、直接影响和破坏,DNA,结构和功能的药物,三、抑制蛋白质形成的药物,四、影响微管蛋白质装配的药物,五、其他（如肿瘤的生物治疗等）,一、干扰核酸代谢的药物,干扰核酸代谢的药物：,S,期,抗叶酸类：,甲氨喋呤,；,抗嘌呤类：,6-MP,；,抗嘧啶类：,5-FU,；,核苷酸还原酶抑制剂：,羟基脲,；,DNA,多聚酶抑制剂：,阿糖胞苷,；,甲氨蝶呤（,methotrexate, MTX,）,药理作用：,又名氨甲蝶呤（,amethopterin,）,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。,细胞周期主要作用于,S,期。,亦可抑制,RNA,和蛋白质的合成，延缓,G,1,-S,期，将细胞阻滞于,G,1,期，因而作用有自限性。,不易通过血脑屏障。,血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。,临床应用：,急性白血病：日，口服、肌注或静注给药,绒癌、恶性葡萄胎：,10-30mg/,日,5,日，口服或肌注,骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：,头颈部肿瘤：大剂量（,3-15g/m,2,）静注，,q6h3,日，加用醛氢叶酸（救援疗法）,其他：鞘内注射,不良反应：,消化道症状,骨髓抑制,肝、肾功能损害,生殖功能减退（少数）,色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）,局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）,是腺嘌呤,6,位上的,-NH,2,被,-SH,所取代的衍生物，抗嘌呤药。,在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍,DNA,合成。,对,S,期有效。,对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。,大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。,不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。,6-,巯嘌呤（,6-mercaptopurine, 6-MP,）,药理作用：,S,期特异性抗嘧啶药。,在细胞内转化为,5-,氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （,5F-dUMP,），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （,dUMP）,甲基化生成脱氧胸苷酸（,dTMP ）,，从而影响,DNA,合成，造成细胞死亡；,5-FU,在体内转化为,5-,氟尿嘧啶核苷后，也能掺入,RNA,中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。,5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）,临床应用及不良反应：,对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。,不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。,羟基脲（,hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU,）,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制,DNA,的合成。,它能选择性地作用于,S,期细胞。,对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于其急变。,对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。,常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。,不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用。肾功能不良者慎用。,阿糖胞苷（,cytarabine, AraC,）,抑制,DNA,多聚酶，阻止,DNA,合成；或掺入,DNA,中，干扰复制；还可掺入,RNA,中，干扰其功能,作用于,S,期，还可延缓,G,1,期细胞进入,S,期。,主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。,治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。,不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应,几种药物阻断,DNA,合成作用环节,MTX,：甲氨蝶呤；,6-MP,：,6-,巯嘌呤；,5-FU,：,5-,氟尿嘧啶；,HU,：羟基脲；,6-TG,：,6-,硫鸟嘌呤；,Ara-C,：阿糖胞苷,烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；,顺铂,抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；,喜树碱类：,直接影响和破坏,DNA,结构和功能的药物,药理作用：,在体外无活性。,在体内经肝细胞色素,P,450,氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（,aldophosphamide,）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（,phosphamide mustard,），才与,DNA,发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。,属于周期非特异性药物。,还有免疫抑制作用。,环磷酰胺（,cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, CTX,）,药动学：,口服吸收良好，,1h,后血中药物达峰浓度，,17%,31%,的药物以原形由粪排出。,30%,以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。,静脉注射,6,8mg/kg,后，血浆,t1/2,约为。,在肝及肝癌组织中分布较多。,临床应用：,对恶性淋巴瘤疗效显著。,对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。,顺铂（顺氯氨铂，,cisplatin, DDP,）,与,DNA,双链上的碱基形成交叉联结，抑制,DNA,功能。,为周期非特异性药物。,对睾丸肿瘤与,BLM,及长春碱联合化疗，可以根治。,对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。,主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。,丝裂霉素,C,（,mitomycin C, MMC,）,化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。,能与,DNA,的双链交叉联结。可抑制,DNA,复制，也能使部分,DNA,断裂。,属周期非特异性药物。,可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。,不良反应：骨髓抑制、消化道反应。,博来霉素（平阳霉素，,bleomycin, BLM,）,能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使,DNA,单链断裂 ，阻止,DNA,复制，干扰细胞分裂繁殖。,属周期非特异性药物，作用于,G,2,及,M,期，并延缓,S/G2,边界期及,G,2,期时间。,主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。,与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,喜树碱类,喜树碱（,camptothecine,）和羟喜树碱（,hydroxy camptothecine,）,是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。两药能干扰,DNA,拓扑异构酶,(topoisomerase ),，破坏,DNA,结构，并抑制,DNA,的合成。,为周期特异性药物，主要作用于,S,期，并延缓,G,2,期向,M,期转变。,喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。,羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。,不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿 ，少数有脱发。羟喜树碱不良反应较轻。,干扰氨基酸供应的药物：,L-,门冬酰胺酶,；,干扰核蛋白体功能的药物：,三尖杉酯碱,；,影响转录的药物：,阿霉素等,三、抑制蛋白质合成的药物,L-,门冬酰胺酶（,L-asparaginase,，,ASP,）,L-,门冬酰胺是重要氨基酸，某些肿瘤细胞不能自行合成，需从细胞外摄取。,L-,门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑。正常细胞能合成门冬酰胺，受影响较少。,主要用于急性淋巴细胞白血病。,常见的不良反应有胃肠道反应及精神症状。也可引起血浆蛋白低下及出血。偶见过敏反应，应作皮试。,从三尖杉属植物的枝、叶和树皮中提取而得。,其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，但对,mRNA,或,tRNA,与核蛋白体的结合并无阻抑作用。,对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核细胞白血病也有效。只作缓慢静脉滴注用。,不良反应有白细胞减少及胃肠道反应，也有心率加快、心肌缺血等。,三尖杉酯碱（,harringtonine,）,能嵌入,DNA,碱基对之间，阻止转录过程，抑制,RNA,合成，也阻止,DNA,复制。属周期非特异性药物。,临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。,不良反应有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在,550mg/m,2,以下。,阿霉素（多柔比星，,doxorubicin, adriamycin, ADM,）,周期非特异性药物。,插入,DNA,中相邻的鸟嘌呤,-,胞嘧啶,G=C,碱基对之间，妨碍,RNA,聚合酶沿前,DNA,分子前进,阻碍,RNA,多聚酶（转录酶）的功能 阻止,RNA,特别是,mRNA,和蛋白质的合成。,G1,前期正是合成新的,mRNA,的时期，故最敏感。,放线菌素,D,（,dactinomycin, DACT,）,长春碱类,鬼臼毒素类,四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物,长 春 花,长春碱类,主要有长春碱（,vinblastin,VLB,）及长春新碱（,vincristin,VCR,）,它们为夹竹桃科长春花（,Vinca roseal,）植物所含的生物碱。,可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，,VLB,较,VCR,强，但后者的作用不可逆。,作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。,是作用于,M,期的药物。,VLB,主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。,VCR,对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松合用作诱导缓解药。对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。,VLB,可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。,VCR,对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状，表现为指、趾麻木、腱反射迟钝或消失、外周神经炎等。,鬼臼毒素类,鬼臼毒素（,podophyllotoxin,）是植物西藏鬼臼（,Podophyllus emodii Wall,）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，,etoposid, vepesid, VP-16,）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但,VP-16,则不同，它能干扰,DNA,拓朴异构酶，阻止,DNA,复制。,VP-16,单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。同类药鬼臼噻吩甙（,VM-26,）治疗脑瘤有效。不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应。,谢谢！,