噬血细胞综合征

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,噬血细胞综合征, 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS,)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症,( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH), 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞,非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种,危及生命的过度炎症反应状态。, 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，,血小板及其前体细胞。,概 述,HLH,为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，,病理生理特点,：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态,临床特征,：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。,HLH分类,Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.,HLH分类,汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516,原发性噬血细胞综合征（primary HLH,pHLH),多发生于婴幼,未经治疗中位生存时间10 000,g,/L,时才对确诊,HPS,有,90%,的敏感性和,96%,的特异性,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清铁蛋白初始值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,不同疾病血清铁蛋白峰值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,HLH病人初始值及峰值明显增高,HLH常见辅助检查结果（4）,细胞免疫功能异常,可有自然杀伤,(NK),细胞数量及活性降低,诊断标准之一,有研究认为,NK,细胞数量明显降低及,CD8,十,T,细胞数量明显升高者均预后不良,Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66,HLH常见辅助检查结果（5）,骨髓涂片噬血细胞现象,早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润,极期,:,除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少,晚期,:,骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别,HLH常见辅助检查结果（5续）,骨髓涂片噬血细胞现象,部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应,多次骨髓检测动态检测,诊断,H,敏感性为,76.7%,，特异性为,77.8%,噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断,有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等,王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066,HLH常见辅助检查结果（6）,组织病理活检,受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞,噬血,小板及白细胞,分子遗传学,pHLH,尤其是,FHLH,中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发,脑脊液检查,非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有,噬血,细胞，可有蛋白增多,HLH常见辅助检查结果（7）,病因学检查,感染相关性,HLH,，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或,DNA,影像学检查,非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；,晚期病人头颅,CT,或,MRI,检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。,Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.,HLH临床表现及辅助检查阳性率,*一般为非特异性.,HLH诊断标准,HLH,临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测,随着对,HLH,机制研究，诊断标准亦在变化,目前多用国际组织细胞协会,HLH-2004,诊断标准,国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准,Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.,HLH-2004诊断标准(中文版）,满足以下2条之一者即可建立HLH诊断:,1.分子生物学诊断符合HLH,2.满足以下8条中的5条诊断标准,原始诊断标准(所有患者均需要评估),发热(持续时7 d,最高体温38.5),脾大（肋下3cm）,血细胞减少：影响2或3系外周血细胞 (血红蛋白90 g/L (新生儿:血红蛋白l00g/L) 血小板100 x 10,9,/L，中性粒细胞1.0x10,9,/L),高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症,禁食后三酰甘油3.0 mmol/L 或正常值3个标准差,纤维蛋白原1.5g/L或正常值3个标准差,骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据,新增诊断标准,NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标),铁蛋白500 g/L,可溶性CDR (sIL-2r) 2 400 U/mL,备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。,HLH-2004诊断标准备注,如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。,下列检查可提供支持诊断的依据：,脑脊液单个核细胞增多和,/,或蛋白增高,肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎,支持诊断,HLH,的,临床及实验室检查还包括,：,脑膜刺激征，,淋巴结肿,大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症,美国血液学会2009HLH诊断标准,在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改,(1),分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；,(2),以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；,(3),以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性) NK细胞活性减低或缺失；,(4),其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。,Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131,Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131,美国血液学会2009HLH诊断标准,HLH鉴别诊断,HLH,临床表现缺乏特异性,HLH,机制不明，病因复杂,HLH,病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗,HLH鉴别诊断(1),原发与继发HLH鉴别,原发与继发,HLH,在临床表现上缺乏特异性区别,分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长,部分原发,HLH,缺乏阳性家族史,原发,HLH,患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发,原发HLH约70-80%发病时年龄1岁,儿童中25%为原发，成人多为继发,一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测,原发与继发HLH鉴别续,X连锁淋巴细胞增生症(XLP),X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26,同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型： 致死性传单；低或无丙种球蛋白血症； 恶性淋巴瘤（B-NHL） 再生障碍性贫血,疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM,HLH鉴别诊断(2),与全血细胞减少相关疾病鉴别：,恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变,再障：肝脾不大，骨髓像,白血病：外周血/骨髓幼稚细胞,其他疾病,传单、败血症、类风湿、SLE等,注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别,HLH鉴别诊断（3),早期诊断早期治疗,治疗目标,短期目标：,抑制严重的免疫活化状态,杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）,针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等,长期目标：,替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植,HLH治疗,HLH治疗的选择,Blood,2002,100:23672373,HLH治疗选择示意图,HLH治疗用药物,依托泊苷：,依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是,细胞凋亡诱导剂。,1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物,。,皮质激素：,作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。,环孢素( A),：,CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生,IL-6, IL-1, and TNF-,作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效,。,丙种球蛋白：,大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH,HLH治疗用药物（2）,环孢素( A),：,CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生,IL-6, IL-1, and TNF-,作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效,。,丙种球蛋白：,大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLH,HLH治疗用药物（2）,美罗华（Rituximab）,：CD20单抗，多用于EBV相关HLH,可灭活EBV感染的B淋巴细胞，多与其他药物联合应用,直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂,抗胸腺细胞球蛋白,：,抑制T细胞活化,但单用多疗效不佳,HLH治疗用药物（3）,常用方案：HLH-1994 HLH-2004,HLH治疗方案,HLH-1994方案详解,初始治疗（,8,周）,Dex,：,10mg/m2.d2,周，,5mg/m2.d2,周，,2.5mg/m2.d2,周，,1.25mg/m2.d1,周，,1,周减停,VP-16,：,150mg/m2,，每周,2,次,2,周，每周,1,次,6,周,IT(MTX),：第,3-6,周每周,1,次，共,4,周,维持治疗（,9-52,周）：,CSA:5-6mg /kg .d,（维持谷浓度,200ng/L,）,Dex,:,每,2,周用初治量冲击,3,天,VP-16 :150mg/m,2,，每,2,周一次,BMT,：为根治本病方法,04HLH,治疗方案：,与94方案基本一致，但,CSA,从第一天就开始,HLH-94方案详解续,HLH治疗,支持/对症治疗：,抗感染,血浆,/,血浆置换,凝血因子、血小板、红细胞,抗,DIC,，,水电酸碱平衡,营养、热量,器官功能维持,:,呼吸支持等,HLH治疗,造血干细胞移植,遗传性HLH最终治疗方法,1986年最初报道成功病例，现成功病例增多,肺和肝相关的移植死亡成为问题。,需要适合的预处理。减低前处理强度的移植(reduced-intensity conditioning; RIC)正在试行，但有移植不全风险,已见有效报道使用氟达拉滨(fludarabine) 作为RIC治疗抵抗性HLH，疗效有待验证,Cooper N ,etl, a Blood, 2006, 107(3):1233一1236.,HLH-94治疗效果,21个国家参加合作,共113例：年龄0-15岁， 其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，,年龄0-6岁，,63例（56%）存活，50例（44%）死亡；,BMT40/65(61.54%)存活,表1 HLH-94,方案治疗113例HLH的效果,全部病例 FHLH,(113例) （25例）,BMT,后存活 40 13,BMT后死亡 25 7,无BMT存活 23,无BMT死亡 25 5,开始治 全部 FHLH BMT,无BMT,疗年龄 （ 113） （25） （65） （20）,0-3月 12/30（40%） 6/13（46%）11/21（52%）,3-12月 15/34（44%）2/4（50%） 14/22（64） 1/1,12-24月 19/25（76%）3/4（75%） 10/14（71%） 8/8,24月 17/24（71%） 2/4（50%） 5/8（62%） 11/11,合计 63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%） 20/20,均年龄 19月 13月 13月 47月,范围 0-145月 0-82月 13月 10-45月,表2 不同年龄治疗后的存活情况,Thank You!,谢谢观赏,