国际生物技术研究进展与我国生物技术药物的现状与发展方向

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,QIWEI,国际生物技术研究进展,与,我国生物技术药物的现状与发展方向,袁勤生教授,2003年6月,技术创新对生物医药产业可产生巨大的推动作用，目前国际上对生物医药产业的发展由重大影响的生物技术主要有以下几个方面：,1,、基因操作技术,2,、生物制药技术,3,、人类基因组工程,4,、基因治疗技术,5,、蛋白质工程技术,6,、生物信息技术,7,、胚胎干细胞工程,8,、反生物恐怖,1、基因操作技术,克隆技术整体动物克隆（多利羊克隆）,载体技术,基因测序技术,基因合成技术,多肽合成与测序技术,基因扩增技术,基因转移技术,噬菌体展示技术,生物纳米技术,2、生物制药技术,生物制药技术包括重组技术制药、基因制药、动植物反应器制药技术、纳米药物等。,基因制药包括基因诊断、基因治疗和基因疫苗等。,纳米药物是一个全新的平台，美国,Florida,大学的科学家研究结合药物的纳米级细小分子，能够通过人体最小的毛细血管。,3 、人类基因组工程,2000,年6月26日宣布人类基因组全部,DNA,序列的工作框架图已经完成。我国科学家承担1的工作。,功能基因组研究,4、基因治疗技术,5、蛋白质工程技术,蛋白质工程技术是基因工程技术的发展，旨在改造天然蛋白质，创造出在功能上更优良的蛋白质。,6、生物信息技术,计算机科学与生命科学相结合，形成了一门新的学科生物信息学（,Bioinformatics，BioIT）,包括生物芯片技术和蛋白质芯片技术。,生物芯片技术即是将成千上万个大量的与生命活动相关的大分子样品，包括,DNA,和蛋白质，借助于半导体技术，集成在一块数平方厘米的载体片上，进行化学反应，并将检测数据进行分析处理的一种崭新技术。目前的生物芯片技术主要是,DNA,和蛋白质微阵列芯片。,在未来的20年内，基因芯片将为我们一生中的疾病预防提供向导。克林顿，1998年国情咨询演讲,Science,杂质还把生物芯片评选为1998年的世界十大科技突破之一。,7、胚胎干细胞工程,虽然胚胎干细胞技术的意义重大，但人们对此尚存争议。宗教界认为该技术有伤人伦道德，应禁止进行，也有人认为应有控制、有限度地进行。,8、反生物恐怖,重点是对付病菌，如：炭疽、天花、鼠疫、土拉热、病毒性出血热和肉毒杆菌等。,重点研究的领域为：微生物生物学、基因组学、功能基因组学、广谱新药等，用以对付抗药菌和毒素。,二、我国生物技术药物的现状,版本,品种数*,主要品种货主要增加品种,1953,年,14,胰岛素注射液、脑垂体后叶注射液、胃蛋白酶、胰酶等,1963,年,18,催产素注射液等,1977,年,31,肝素注射液、细胞色素,C、,注射用玻璃酸酶、注射液绒促性素等,1985,年,33,胰蛋白酶等,1990,年,41,注射用糜蛋白酶、注射用抑肽酶,1995,年,70,尿激酶、凝血酶、数种氨基酸等,2000,年,134,门冬酰胺酶、尿促性素、重组人生长激素、重组人胰岛素等,表1、不同时期中国药典收载的生化药物品种,1、我国生物技术药物品种的发展,由于生物技术药物的特殊性，生化药物已成为我国医药研究最活跃，最受重视的领域。,从表1可知，我国生化药物品种在1990年后较大发展。,中国药典2000年版所收载的生化药物,氨基酸类药物,多肽、蛋白质类药物,酶类药物,核苷酸类药物,多糖类药物,脂质类药物,氨基酸类药物,乙酰半胱氨酸,丝氨酸,亮氨酸,喷雾用乙酰半胱氨酸,色氨酸,盐酸半胱氨酸,门冬氨酸,苏氨酸,盐酸赖氨酸,牛磺酸,谷氨酸,盐酸精氨酸,牛磺酸片,谷氨酸片,盐酸精氨酸注射液,牛磺酸散,谷氨酸钠,胱氨酸,牛磺酸颗粒,谷氨酸钠注射液,脯氨酸,甘氨酸,谷氨酸钾注射液,酪氨酸,丙氨酸,苯丙氨酸,醋酸赖氨酸,甲硫氨酸,组氨酸,缬氨酸,多肽、蛋白质类药物,核苷酸类药物,多糖类药物,右旋糖酐20,右旋糖酐40氯化钠注射液,右旋糖酐铁片,右旋糖酐20葡萄糖注射液,右旋糖酐70,右旋糖酐铁注射液,右旋糖酐20氯化钠注射液,右旋糖酐70葡萄糖注射液,肝素钠,右旋糖酐40,右旋糖酐70氯化钠注射液,肝素钠注射液,右旋糖酐40葡萄糖注射液,右旋糖酐铁,乙基纤维素,脂质类药物,酶类药物,除了中国药典2000年版收载锝生化药物外，1998年卫生部颁布的生化药品共106个品种外，还有66个未进入药典的品种；国家近年来批准锝新生化药物140种；原地方标准的生化药物约500种，其中已同意升为国家标准者300余种。,综合起来，经批准的我国生化药物（包括原料与制剂）共计700多种。,2、我国生物技术药物的发展,现代生物技术首先应用的领域是医药领域，在该领域中我国生物医药产业的总体技术水平与国外的差距相对较小。美国,FDA,批准的第一个基因重组药物重组人胰岛素是在1982年，我国批准的第一个基因重组药物重组人,-1b,型干扰素是在1989年。到目前，我国已开发成功的生物技术药物和疫苗有21种。,我国已批准上市的生物技术药物和疫苗,I,产品名称,适应症,重组人,-1b,型干扰素(,rhIFN -1b )(,外用),泡疹性角膜炎、慢性宫颈炎,重组人,-1b,型干扰素(,rhIFN -1b)(,注射用),慢性活动性乙型肝炎、丙型肝炎,重组人,-2a,型干扰素,带状疱疹、性疣,哺乳动物细胞重组乙型肝炎病毒,预防乙型肝炎,重组人白介素-2(,rhIL-2),某些肿瘤,重组酵母乙肝疫苗,乙型肝炎,重组人,型干扰素(,rhIFN- ),类风湿性关节炎,重组牛碱性成纤维细胞生长因子(,rbFGF),外用,烧伤,重组粒细胞集落刺激因子(,G-CSF),升白细胞,红细胞生成素(,EPO),升红细胞,重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(,GM-CSF),升白细胞,我国已批准上市的生物技术药物和疫苗,II,产品名称,适应症,重组链激酶(,rSK),急性心肌梗死,重组表皮生长因子(,rEGF),烧伤,重组,EGF,衍生物,烧伤,重组人,-2b,型干扰素(,rhIFN-2b),肝炎,重组福氏、宋内氏双价痢疾菌苗,预防痢疾,重组胰岛素,糖尿病,重组人生长激素(,rhGH),侏儒,重组霍乱菌苗,预防霍乱,IL-2-,125,Ser,某些肿瘤,重组鼠神经生长因子(,rmNGF),神经修复,痢疾疫苗,预防痢疾,3、我国近两年来批准临床研究的生化新药品种,2001,年公布的已批准临床研究的生化新药品种,I,2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种,II,2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种,III,2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种,2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种,2001年公布的已批准临床研究的生化新药品种,I,药品名称,剂型,类别,阿昔洛韦缓释胶囊,胶囊剂,四,L-Gln,咀嚼片,咀嚼片,四,复方谷氨酰胺颗粒剂,颗粒剂,四,双半胱乙酯,原料药,四,锝99,mTc,双半胱乙酯注射液,注射剂,四,肠内营养混悬液(整蛋白纤维型),混悬剂,四,肠内营养混悬剂(短肽型),混悬剂,四,L-Gln,颗粒剂,颗粒剂,四,2002年公布的已批准临床研究的新药品种（部分）,I,2002年公布的已批准临床研究的新药品种（部分）,II,2002年公布的已批准临床研究的新药品种（部分）,III,从上表可以看出，我国生化药物的品种呈现较快的发展趋势，但仍以剂型改造和仿制为主。,三、国内外正在研究和开发的生物技术药物,1、美国正在研制的生物技术新药,在美国有369种生物技术药物正在临床研究,除重点应用于肿瘤治疗外，39种应用于感染性疾病，28种应用于神经脊髓疾病，26种应用于心脏疾病，22种应用于呼吸道疾病，19种用于,AIDs/HIV,感染及相关疾病，19种应用于自身免疫性疾病，19种应用于皮肤病，13种用于移植术，11种用于消化性疾病，11种用于遗传病，9种用于血液病，7种用于糖尿病和相关疾病，5种用于不育症，3种用于眼病，3种用于生长障碍，2种用于骨质疏松，2种用于避孕。,2、美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物,I,研究新药,适应症,研究阶段,Anti-VEGF(,抗内皮细胞生长因子),治疗结肠直肠癌和非小细胞肺癌,III,期临床,Dendritic cell vaccine(,树突细胞疫苗)，,Dendreon,公司,治疗前列腺癌,III,期临床,Dendritic cell vaccine(,树突细胞疫苗)，,Genzyme,公司,治疗乳腺癌,黑瘤,I,期临床,I/II,期临床,ONYX-015(,肿瘤抑制治疗基因),治疗头颈癌,II,期临床,Anti-IgE humanised monoclonal antibody(,人源化抗,IgE,单克隆抗体),治疗哮喘,III,期临床结束,美国已进入临床研究阶段的革新性生物技术药物,II,3、2001年美国,FDA,批准上市的新药和疫苗,I,产品,适应症,重组红细胞生成刺激蛋白,满发肾衰相关贫血,重组,CD52,糖蛋白单抗,B,细胞慢性淋巴细胞白血病,人源化组织重组的活皮替代物,糖尿病足部溃疡,地高辛绵羊单抗(,Fab),Digoxin,中毒,苯哌啶醋酸甲酯活性异构体,注意力分散、过渡紧张,Frovatriptan succinate,偏头痛,Imatinib mesylate,慢性髓细胞性白血病特发性危象,重组非糖基化人白介素-1受体拮抗物,活动性类风湿性关节炎,产品,适应症,苯哌啶醋酸甲酯双向释放型,注意力分散，过渡紧张,重组人,促尿纳排泄肽,急性代谢失调充血性心衰,复合培养皮肤、双层细胞基质,经重建手术时大泡性皮肤松解,PEG,化重组干扰素,-2b,丙型肝炎,Bosentan,肺动脉高压具有,WHOIII,或,IV,类症状,灭活甲肝疫苗和重组乙肝疫苗,预防甲、乙肝,Tenofovir disoproxil fumarate,治疗,HIV-1,感染,重组人活性,C,蛋白,严重有生命威胁的败血症,2001年美国,FDA,批准上市的新药和疫苗,II,4、我国正在研制的创新性基因工程药物,（1）、肿瘤坏死因子(,TNF),TNF,有明显的抗肿瘤效果，但副作用大，引起病人寒战、发热甚至休克等,为此，国内对,TNF-,进行了蛋白质结构改造工作，获得了,TNF-,突变体：,TNF-,D3a、,TNF-,60,等,（1）、肿瘤坏死因子(,TNF),（2）、神经营养因子,CNTF,突变体生物活性高于天然的,CNTF；,IGF-1,突变体,N-,端缺失3个氨基酸,des(1-3)IGF-1，,表现出明显的免疫活性和刺激,Balb3T3,细胞增值的生物活性。,（3）、激素,降钙素(,CT),通过对鲑鱼降钙素和人降钙素结构的比较设计并合成了人降钙素类似物的,hCT-2，,比,hCT,的效价100200,IU/mg,高一个数量级。,（4）、酶,重组水蛭素突变体将,HV2,第47位突变为,Lys，,其抑制常数,Ki,值降低93；对热稳定性提高，生物活性提高61。,葡激酶(,SaK),葡激酶基因在大肠杆菌中高效表达，比活性100000,IU/mg，SaK,已制得了晶体。,人,SOD,突变体,Cys,6,改变成,Ala,6,的重组基因，具有特异性,SOD,活性。,（5）、其它基因重组蛋白质、多肽,突变型(,99, 82,位,Lys-Cys,),人重组血红蛋白提高了稳定性，仍保持其氧结合能力,人可溶性血管内皮细胞生长抑制因子(,VEG1),强烈抑制新生血管生成，有希望用于肿瘤治疗,人肝细胞生成素(,HPO),相对分子量30000，具有,HSS,的生物活性,肥胖基因(,OB，Leptin，,瘦素)中国汉族人,OB,与日本报道的,OB,基因相比，多出一个谷氨酸密码子,CAG。 Leptin,在肥胖和,II,型糖尿病实验治疗中有良好的作用,（6）、重组毒素及蛇毒成分,银环蛇毒素(,-BgTx),是一种长链突触后神经毒素，临床用于诊断重症肌无力，治疗顽固性神经瘤，肌萎缩性侧索硬化症和复发性泡疹性角膜损伤等,五步蛇毒血小板聚集抑制因子(,Acugrin),融合蛋白具有较强的抑制,ADP,诱导的血小板聚集的活力，半抑制量,IC,50,为4,nmol/L,江浙蝮蛇毒神经生长因子(,A h P NGF),（7）、单克隆抗体及受体,抗纤维蛋白-抗尿激酶双特异性单克隆抗体容栓效力体外试验可使尿激酶活力增加15.5；体内试验为尿激酶的1.62.1倍,（8）、重组基因融合蛋白,hTNF -hIL-6,融和基因相对分子质量37000，融合蛋白即有,TNF,活力，又有,IL-6,活性,sTNFRI-IgG：Fe,融和基因，为,TNF-,的拮抗剂,尿激酶-单链抗体融合基因，融合蛋白具有容栓功能,人活化血小板单链抗体-尿激酶原融合基因，表达产物相对分子质量60000，具有与活化血小板抗原结合和溶栓活性,水蛭素12肽-尿激酶融合基因 ，融合蛋白具有溶栓和抗栓双功能,IL-2/IFN2b,融合基因，产物具有,IL-2,和,IFN,两种生物活性,GM-CSF/LIF,融合基因，产物具有,GM-CSF,和,LIF,双重活性,5、达到世界先导生物技术国家的具体目标和措施,生物技术的发展降为人类解决好4大难题：,战胜疾病，增进健康；,确保食物供给，提高饮食质量；,构筑环保型产业；,实现舒适的人类生活。,期待的,未来社会,克服疾病，增进健康,确保食物供给，提高饮食质量,实现舒适的人类生活,构筑环保型产业,划时代的生物新药，基因诊断服务等,利用生物技术新作物品种，生物食品等,系列新型化学物质合成体系生物可降解性塑料等,环境修复、生物微机械、生物传感器等,研究需要的设备,基因解析软件等,世界先导生物技术国家的目标,生物技术是21世纪经济持续发展,的最有效途径,快速扩大市场的可能性(新兴产业创造),形成知识资产和产业化，,重点投资,“发展生物技术产业的基本方针”的具体化,发展生物技术的基本战略,I,基础配备,II,强化事业化支持,III,制度建立与健全,21世纪生命协调社会生物技术的开拓,四、特别推荐 研究开发治疗性单克隆抗体,单克隆抗体市场预测,治疗性单克隆抗体产品1999年销售额达10亿美元，2000年达21亿美元，2001年超过30亿美元。根据,Wood Mackenzie,咨询公司统计，到2004年治疗性单克隆抗体总市场价值达到64.38亿美元，从2000年到2004年的平均年增长率为30。,另外根据,Morgan Stanley,分析家预测，到2010年将有超过40个治疗性单克隆抗体产品上市，年销售额将达到135亿美元。,产品,开发公司,适应症,抗体类型,上市时间,OKT3(muromonab-CD3),Ortho/,强生,移植排斥,鼠源性,1986,Panorex(17-1A),葛兰素史克,直接肠癌,嵌合,1995,ReoPro,(abciximab),桑托考/礼来,心血管病,嵌合,1995,Zenapax,(daclizumab),Protein Design Labs,/,罗氏,急性肾移植排斥,人源化,1997,Rituxan,(Rituximab),IDEC/Genetech,白血病,嵌合,1997,Simulect,(basiliximab),诺华,急性肾移植排斥,嵌合,1998,Synagis,(pavilizumab),Medimmune,抗,RSV,人源化,1998,目前已经上市的抗体产品,I,目前已经上市的抗体产品,II,产品,开发公司,适应症,抗体类型,上市时间,Remicade,(trastuzumab),桑托考/强生,克隆氏病,嵌合,1998,Herceptin,(trastuzumab),Genetech,乳腺癌,人源化,1998,Mylotarg,(gemtuzumab),惠氏/,Celltech,急性髓细胞白血病,人源化,2000,Campath,(alemtuzumab),千年制药/,ILEX,先灵葆雅,慢性淋巴细胞白血病,人源化,2001,Crofab,(crotalidae Fab),Protherics,响尾蛇中毒,抗体片段,NA,Digifab,(digoxin immune Fab),Protherics,地高幸中毒,抗体片段,NA,从临床开发的进展程度来看，三种类型的单抗从,I,期临床向,II,期临床的转化率差别不大，为7786，但人源化抗体从,II,期临床到,III,期临床的转化率更高，达到72，而鼠源化抗体合嵌合抗体分别只有52合40。人源化抗体和嵌合抗体从,III,期临床到申报的转化率相似，分别为80和75，而且一旦进入申报阶段，最后均获得了批准。反之，鼠源性单抗从,II,期临床到,III,期、从,III,期到申报、从申报到获得批准的转化率分别只有52、45、33。与此相对造，新化学实体从,I,期到,II,期、从,II,期到,III,期、从,III,到批准的转化率分别为73、45和73。由此可以看出，人源化单克隆抗体和嵌合抗体的开发风险至少不会比新化学实体的开发风险大。,已进入临床开发阶段的部分单克隆抗体产品,I,产品,靶点,开发公司,适应症,抗体类型,DE27,TNF-,CAT/BASF/,雅培,类风湿性关节炎,人类抗体(噬菌体展示),CDP-571,TNF-,CellTech,克隆氏病(美国)/中毒性休克(美欧),人源化(,IgG4),RhuMab-E25(Xolair),IgE,Genentech/Tanox,诺华哮喘/过敏,人源化(,IgG1),ABX,-CBL,CD147,Abgenix,移植物抗宿主病,鼠源性(,IgM),Anti-LEA-1,CD18,Pasteur-Merieux /Immunotech,移植排斥反应,鼠源性(,F(ab),2,),已进入临床开发阶段的部分单克隆抗体产品,III,产品,靶点,开发公司,适应症,抗体类型,IMC-C225,EGFR,ImClone Sys,头颈癌,嵌合性(,IgG),Zamyl(AmartM195),CD33,ProteinDesign Lab/Kanebo,急性髓性白血病,人源化(,IgG),Oncolym(Lym-1),HLA DR,Techniclone,非何杰金淋巴瘤,放射性标记鼠抗体,Zevalin(,已获得批准),CD20,Idec,制药公司,非何杰金淋巴瘤,钇-90偶联鼠抗体,Tositumomab(Bexxar),CD20,GSK(,由,Corixa,),授权,非何杰金淋巴瘤,碘131偶联鼠抗体,已进入临床开发阶段的部分单克隆抗体产品,II,产品,靶点,开发公司,适应症,抗体类型,Protovir,CMV,Protein Design Lab/,诺华,巨细胞病毒感染,人源化(,IgG1),Afelimomab(MAK-195,SEGARD),TNF-,Knoll/BASF/ ICOS/,雅培,中毒性休克,鼠源性(,F(ab),2,),Anti-VEGF,VEGF,Genentech,肿瘤,人源化(,IgG1),OvaRex,CA,125,Altarex,卵巢癌,鼠源性,BEC2(mitumomab),抗独特型,ImClone Sys,肺癌,鼠源性(,IgG),已进入临床开发阶段的部分单克隆抗体产品,IV,产品,靶点,开发公司,适应症,抗体类型,CAT-152,TGFB2,剑桥抗体技术公司,青光眼手术后的瘢痕,人类抗体(,IgG4),HuMax,(tm),-,CD4,CD4,Genmab(,由,Medarex,授权,),类风湿性关节炎,人类抗体(转基因小鼠),pemtumomab,PEM,Antisoma/,雅培(,ICRF,授权),卵巢癌,钇-90标记鼠抗体,Natalizumab(Antegren),VLA-4,Biogen(,由,Elan,授权),多发性硬化症,人源化单克隆抗体,epratuzumab,CD22,安进公司(由,Immunomedics,授权),非何杰金淋巴瘤,人源化单克隆抗体,efalizumab,CD11a,罗氏公司,银屑病,人源化单克隆抗体,世界主要抗体产品开发公司,Abgenix,公司,Abgenix,公司是世界上两家应用转基因小鼠开发完全人源化抗体的公司之一（另一家是,Medarex,公司，,Genmab,公司的转基因小鼠技术由,Medarex,公司授权），其专利技术为,Xenomouse,转基因小鼠，目前多个产品处于临床开发阶段，进展最为迅速的为,CD147,和,ABXIL8。,剑桥生物技术(,CAT),公司,CAT,公司是噬菌体展示技术的先驱，拥有该技术领域最重要的三个系列专利，该公司利用噬菌体展示技术开发了多个完全人源化抗体产品，其中进展最迅速的为,D2E7，,这也是世界上第一个进入,III,期临床实验的完全人源化单克隆抗体。除抗体产品外，该公司还开发了用于发现药物作用靶点的技术平台,ProAb,和,ProxiMol。,产品,靶点,适应症,合作开发者,开发阶段,J,695,IL-12,自身免疫性疾病,雅培/,Genetics Institute,II,CAT-192,TGF1,纤维化和瘢痕,Genzyme,I/II,CAT-213,Eotaxin,过敏性鼻炎,I/II,LymphoStat,BLyS,自身免疫病/肿瘤,人类基因组科学公司,I,该公司进入临床的抗体产品如下：,IDEC,公司,IDEC,已经有一产品(,Rituximab),上市，第二个抗体产品,Zevalin (ibritumomab yttrium-90),在今年上半年也获得了,FDA,的批准，较其竞争对手葛兰素史克公司已经领先一步。,该公司已经进入临床开发阶段的产品如下：,Genmab,公司,1999,年3月，,Medarex,公司和,BankInvest,合资组建了,Genmab,公司。2000年10月,Genmab,公司在哥本哈根股票交易所上市，该公司应用,HuMAB-,小鼠开发完全人源化单克隆抗体，目前已有多个产品进入临床开发阶段。,Genmab,核心产品在2010年的预期销售额(百万美元)如下,产品,适应症,开发阶段,预期,上市时间,市场价值,市场份额,销售额,HuMax CD4,类风湿关节炎,II/III,2005,4000,5%,200,同上,银屑病,II,2005,14800,3%,400,HuMax,抗-,IL15,类风湿关节炎,临床前,2006,8000,6%,500,同上,银屑病,临床前,2006,29600,3%,750,HuMax EGFr,头颈癌,临床前,2006,600,25%,150,同上,结直肠癌,临床前,2007,4200,8%,350,谢 谢,