合理使用磺脲类降糖药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,合理使用磺脲类药物,1,2005IDF,和,2006ADA/EASD,指南关于磺脲类药物的推荐,2,糖尿病危险因素的全面控制,危险因素 控制目标,HbA1c 6.5%,BP 130/80mmHg,LDL-c 2.5 mmol/l (95 mg/dl),TG 2.3 mmol/l(1.0 mmol/l (39 mg/dl),2005IDF,3,口服降糖药-标准保健,OA,4,加用格列酮类：二甲双胍或 磺脲类药物基础上加用，或在二甲双胍联合磺脲类药物的基础上加用(格列酮类在心衰及可能发生明显水肿禁忌),OA,5,加用,葡萄糖苷酶抑制剂 有助进一步降糖,OA,6,逐步增加药物剂量及联合其它口服药，直到血糖达到控制目标,当饮食运动等方式干预失败,OA,1,HbA,1c,6.5%,正常体重的,2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者,无肾功能损伤,有肾损害eGFR,6.5%,首先开始,二甲双胍,治疗递增剂量 需要时加磺脲,加用,磺脲类药物,治疗,开始,磺脲类药物,及/或,二甲双胍,治疗,一天一次,磺脲类药物,以改善依从性,或采用,格列奈类,以适应生活方式的灵活性,OA,3,OA,2,开始或调整OAD时每2-6月监测反应,IDF 2005,4,ADA/EASD：,2型糖尿病的治疗,5,ADA Goals for Glycemic Control in Type 2 Diabetes,ADA：,2型糖尿病血糖控制的目标,6,磺脲类降糖药的临床特性,7,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405,412.,UKPDS 35,平均,HbA,1c,每降低,1%,的收益,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p,0.0001,p,0.0001,相,对危险下降 (,%,),At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病,相关终点,微血管病变,心肌梗死,白内障,摘除术,心衰,周围血管病变,21%,37%,14%,19%,16%,43%,8,不同干预措施和,HbA1c,下降幅度,磺脲类药物仍是降糖能力最强的口服药物,干预措施,HbA1c,下降幅度（）,磺脲类药物,1.5-2.0,双胍类药物,1.5-2.0,格列酮类药物,1.0-1.5,格列奈类药物,0.5-1.5,糖苷酶抑制剂,0.5-1.0,胰岛素,不等,SMBG,SMUG,0.17,SMBG,0.4,MNT(,饮食治疗,),1.0-2.0,运动（不影响体重）,0.66,9,磺脲类药物降糖作用的特点,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性,FPG14mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,10,格列吡嗪控释片在药理剂量时，每日口服一次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少,葡萄糖依赖作用磺脲药物对胰岛细胞的刺激效应,在一定程度上还受血糖浓度的影响,11,格列吡嗪具备开发控释制剂特点,格列吡嗪具有一定治疗血药浓度范围,500-1000ng/ml,最佳浓度范围：50-300ng/ml,格列吡嗪促泌作用形式为“按需分泌”，即有高血糖信号时，增加胰岛素释放，无高血糖信号时并不过度增加血清胰岛素水平。,尚具有胰外作用,抑制肝糖产生,增加胰岛素敏感性,12,13,缓释及控释制剂释药量时间曲线理论图,释药量（Log）,(为半对数),时间,控释,缓释,控释制剂为0级释放（等量释放）,缓释制剂为1级释放（等比释放）,14,全天胰岛素分泌水平接近生理节律,瑞易宁剂量,20 mg qd,Ref:,Data on file, Pfizer Inc, New York, NY; N=20 male patients with type 2 diabetes.,格列吡嗪水平,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,50,75,100,125,25,小时,0,750,1000,500,250,胰岛素,餐后时间,格列吡嗪,胰岛素水平,格列吡嗪,胰岛素,15,瑞易宁显著降低HbA1c,治疗前后HbA1c比较,HbA1c治疗前后差值的比较,（治疗前治疗后）,*,p,0.001,*,p,0.05,宁光、许曼音、陈家伦等 中华内分泌代谢杂志1998,14(3):193-195,16,瑞易宁可显著降低空腹血糖,*:P0.05 与安慰剂比较,*,空腹血糖,(mmol/L),Ref: J Clin Endocrine Metab, November 2003, 88(11):5248-54,17,瑞易宁有效降低餐后血糖(AUC5h),*,*,*,+,+,*,*,*,*,*,*,+,+,*:P0.05 compared to placebo +:P0.05 compared to nateglinide,Ref: J Clin Endocrine Metab, November 2003, 88(11):5248-54,18,（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后,早相,胰岛素分泌）,第一时相（早相）胰岛素分泌与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系,几乎所有的IGT和糖尿病患者的第一相（早相）胰岛素分泌均消失,磺脲类药物与早时相胰岛素分泌,19,Lawrence S. Cozma et al,Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，,Diabetes Care,25:1271-1276, 2002,2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平,格列吡嗪改善餐后血糖作用,与瑞格列奈相当,20,Lawrence S. Cozma et al,Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，,Diabetes Care,25:1271-1276, 2002,2型糖尿病和非糖尿病平均胰岛素水平,格列吡嗪改善胰岛素早时相的分泌,与瑞格列奈相当,21,Lawrence S. Cozma et al,Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，,Diabetes Care,25:1271-1276, 2002,瑞格列奈与格列本脲相比 P, 0.05 (,),P, 0.01 (*).,格列吡嗪与格列本脲相比P, 0.05 (,),),P, 0.01 (,).,格列吡嗪改善胰岛素早时相的作用,与瑞格列奈相当,22,对继发失效问题的不同观点,根据,UKPDS,不论用任何药物（磺脲类，双胍类或外源性胰岛素）治疗，,细胞功能的下降均相似。,继发失效时撤走磺脲类血糖水平立即上升。,(,Horm,Metab,Res, 1996, 28: 440-444.,Metabolism, 2003, 52: 239-245.,Diabetes Care, 2002, 25: 330-336.),23,磺脲类并不加速,细胞功能衰竭,Ref: UKPDS Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995;44:1249-1258.,0,1,2,3,4,5,6,7,随机化以后的年数,传统方法 (饮食控制),磺脲类,二甲双胍,0,20,40,60,80,100,超重,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,-细胞功能,*,(%,),非超重,-,UKPDS 16,-细胞功能,*,(%,),0,24,饮食, 磺脲类, 二甲双胍, 或胰岛素控制血糖,*与二甲双胍治疗和饮食治疗相比，具有统计学意义 (,P,.001).,UKPDS 49中达到HbA,1c,7% 的超重患者百分比,Turner RC et al.,JAMA,. 1999;281:2005-2012.,UKPDS = 英国糖尿病前瞻性研究,1,25,慢性高血糖（葡萄糖毒性）：,最重要因素，可逆性，,可误为细胞衰竭或,继发失效,影响T2DM病情波动的因素,饮食总量及组成的变化,（高热量、高脂肪）,体力活动强度的变化,（体力活动）,急、慢性应激状态,神经刺激、组织创伤、感染（隐匿病灶）等,药物：加重高血糖：,糖皮质激素、雌激素、噻嗪利尿剂、肾上腺素阻滞剂、,苯妥因钠、利福平,26,提高磺脲类药物降糖疗效,注意饮食、运动情况，,适时联合用药！,27,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖,联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物,发扬不同类型药物的优点,减轻不同类型药物的不足之处,提高药物疗效，加强药物安全性,一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,考虑费用 效果因素,与磺脲类联合用药的原则,28,胰岛素促泌剂,（,磺脲,、格列奈类）,格列酮类,二甲双胍,糖苷酶抑制剂,胰岛素,五类不同机制的抗高血糖药物,可单独或联合应用,29,与磺脲类联合用药,磺脲类加双胍：最常用，可使HbA1c再下降1.5%，现已有复方。,磺脲类加格列酮类：可使HbA1c再下降1-1.4%，注意：,体重增加,磺脲类格列酮双胍三联法：较易达标,磺脲类糖苷酶抑制剂；对老年便秘者可能有益,磺脲类胰岛素：睡前一次NPH或一天一次甘精胰岛素，注意：,体重问题,磺脲类双胍胰岛素注意：,低血糖,磺脲类格列酮胰岛素：注意：,心功能与体重,30,可使空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降,对脂代谢可起有益的作用,体重的增加较单用SU明显减少,血浆胰岛素水平较低,对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究（UGDP及UKPDS的结果仍应关注）,联合用药方法：,磺脲双胍评价最常用、最经济的方法,31,净变化,-80,-70,(p=ns),-60,(n=81),150,200,250,300,350,血糖 (mg/dl,),单独治疗,联合治疗,301,294,224,221,227,164,格列吡嗪控释片,二甲双胍,格列吡嗪控释片 +二甲双胍,p,0.0001,p,0.0001,(n=46),(n=45),p,0.001,二甲双胍+瑞易宁,单独及联合治疗:,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,32,单独用药,联合用药,平均 HbA1c (%),HbA1c 下降 2.5,10.1,1.32,7.6,1.28,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,二甲双胍+瑞易宁:联合治疗,33,NEFA (mEq/L),瑞易宁,二甲双胍,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,*,*,*,*,0.71,0.48,0.39,0.29,0.50,0.60,0.0,150,200,250,*,*,*,单独治疗,联合治疗,基线,*,202.1,165.8,152.1,162.7,173.7,200.7,PAI-1 (ng/ml),PAI-1,NEFAs,瑞易宁和二甲双胍联合治疗,基线,单独治疗,联合治疗,PAI-1: *,P,0.05, *,P,0.005, and *p0.001, NEFA: *p0.005, and *p0.001, 全部与基线相比;,数据以均数标准差来表示,（游离脂肪酸）,（纤溶酶原激活物抑制剂）,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,91例年龄在35-70岁 单一药物6周治疗（格列吡嗪GITS 5mg/d - q.i.d. 或二甲双胍 850 mg/d - t.i.d.）,单药控制不理想的给予联合治疗12周,34,p,0.0001,p,0.0001,净变化,-84,-32,(n=46),(n=44),(n=35),-34,p,0.005,单独治疗,联合治疗,葡萄糖 (mg/dl),阿卡波糖+瑞易宁,单独和联用: 空腹血糖,Kourudes I, rt al. Diabetes 2003. 52 (Suppl 1): A450,35,(%),净变化,-1.5,p,0.0001,所有患者接受联合治疗,(n=33),(n=33),HbA,1c,阿卡波糖+瑞易宁,单独和联用: HbA,1c,Kourudes I, rt al. Diabetes 2003. 52 (Suppl 1): A450,36,体重增加,恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血，,血小板减少，皮疹等,-,最常见,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显,或较其它第二代磺脲类药物低,其它少见的不良反应,低血糖反应,磺脲类药物安全性,37,UKPDS 低血糖事件发生率,格列本脲,0.6%,氯磺丙脲,0.4%,胰岛素,2.3%,饮食治疗,0.1%,38,低 血 糖 反 应,诱因：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用,长效磺脲类制剂,低血糖反应,格列本脲,氯磺丙脲,格列吡嗪控释片,格列美脲,较严重,轻,较严重,轻,39,564,例患者平均治疗时间,22.7,月,（从,9,天至,39,个月）,主要因为瑞易宁对胰岛刺激小,Data on file, Pfizer Inc. New York NY.,平均体重 (lb),基值,(n=564),终点,(n=564),p,=NS,191.9,34.7,191.4,35.0,200,150,100,50,0,长期扩展研究进一步证实：瑞易宁不增加体重,40,其他不良反应与禁忌,妊娠时通常不用，但据报道用后并无损害。,( N Engl J Med 2000; 343:1134-1138 ),( J Perinatol 2002; 22:403-406 ),胃肠道不适,皮疹,白细胞减少,低钠血症,轻度体重增加,饮酒后反应,1-3%,1%,0.5%,多见于氯磺丙脲,多见,氯磺丙脲 30-60%,其他 0-20%,41,瑞易宁用法推荐,42,新诊断2型糖尿病患者,#,瑞易宁5mg Qd,+,原剂量二甲双胍,或阿卡波糖,二甲双胍或阿卡波糖,促泌剂+ 二甲双胍,或阿卡波糖,促泌剂 使用者,瑞易宁 5mg Qd,瑞易宁 10mg Qd,瑞易宁 15mg Qd,瑞易宁10mg Qd,+,二甲双胍或阿卡波糖,瑞易宁 5mg Qd,瑞易宁5mg Qd,+,原剂量二甲双胍,或阿卡波糖,瑞易宁10mg Qd,+,原剂量二甲双胍,或阿卡波糖,瑞易宁15mg Qd,+,原剂量二甲双胍,或阿卡波糖,瑞易宁剂量调整方案,停用其他,促泌剂*,停用其他,促泌剂*,治疗2周后,血糖控制不理想,治疗2周后,血糖控制不理想,血糖控制,不理想,血糖控制,仍不理想,血糖控制,仍不理想,# 非肥胖2型糖尿病患者,* 因其他促泌剂疗效,安全性或其他方面原因停用,43,瑞易宁的包装规格,5mg X 14片/盒,绝大多数病人每日需1-2片，就可达到满意血糖控制,44,瑞易宁：总结,一天一次，全程控制,全面降低餐后血糖，空腹血糖和糖化血红蛋白；,有效促进餐后胰岛素按需分泌，减少肝糖产生，有效提高胰岛素敏感性,更好的安全性表现,低血糖发生率低,不增加体重,安全的保障来自于保持较低的空腹胰岛素水平.,45,