可切除胃癌标准辅助治疗方案

单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式000,单击此处编辑母版文本样式kkk,第二级ooo,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,可切除胃癌标准辅助治疗方案,LD/L,D1,4d,4d,4d,6,5,3,D2,11p,12a,14v,1,9,9,8a,9,7,JGCA, KGCA Guideline,淋巴结清扫; D2 vs. D1,MRC-ST01,研究,Dutch,研究,D2,D1,5,年生存率,47%,45%,5,年生存率,35%,33%,Cuschieri A, et al . Lancet 1996;347:995-9; BJC 1999;79:1522-30,Bonenkamp JJ, et al. NEJM1999;340:908-14, Hartgrink HH, et al. JCO 2004;22:2069-77,欧洲的临床试验: D2 vs. D1,欧洲的临床试验中存在的问题,D2,根治术后过高的手术相关死亡率,MRC trial; 13%,vs.,6.5%,Dutch trial; 10%,vs.,4%,依从性和混杂因素,极慢的入组速度,MRC trial;,400,例患者来自,32,个中心，入组时间超过,7,年,Dutch trial;,711,例患者来自,80,个中心，入组时间超过,4,年,Cumulative incidence(%),Years after randomization,n,D1 380 231 174 149 132 108 47,D2 331 191 158 138 125 110 70,Songun I et al. Lancet Oncol 2010,Dutch,试验,15,年随访,:,胃癌相关死亡率,Wu CW et al. Lancet Oncol 2006;7:309-15,总生存,5,年生存率,; 59.5%,vs,53.6%,复发,5,年复发率,; 40.3%,vs,50.6%,N=221,台湾的临床试验; D3 vs. D1,现在, D2切除术是：,欧洲和美国的推荐术式,NCCN 2011,指南描述,“,在具有足够手术技巧和术后护理条件的肿瘤中心，,D2,切除应该是标准规范,”,Okines A et al. Ann Oncol 2010, Allum WH et al. Gut 2011, NCCN 2011.,可切除胃癌的辅助治疗,术后放疗,/,化放疗,围手术期化疗,术后辅助化疗,5-FU/LV,化放疗,(45 Gy) (n=281),120,化放疗,单纯手术,24,48,96,72,死亡风险比,: 1.35;95%,置信区间,中位生存,: 27 vs 36,个月,中位无病生存时间,: 19 vs 27,个月,高选择人群,(,都是,R0,切除,且,术后恢复良好,),只有,64%,完成治疗,显著治疗相关毒性,毒性相关死亡,: 1%,3/4,级,不良事件,: 73%,R,可切除,IbIV,期,(M0),胃或食管胃交界腺癌,n=556 (D1 54% D1=36%, D2=10%),观察,(n=275),预期可能性,入组后月数,总生存,0,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:72530,术后化放疗,: SWOG 9008/Intergroup 0116,临床试验,27,36,局部复发,S RT,S S1,S,XELOX,Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001, Sasako M et al. ESMO 2010, Bang YJ et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,R,A,N,D,O,M,I,Z,E,D2,切除的胃癌,IBIV,M0,(n=458),分层因素,:,1),分期,2),手术,(STG vs TG),卡培他滨,1650 mg/m,2,/d+,放疗,45 Gy,*5,周,XP,组,顺铂,60 mg/m,2,+,卡培他滨,2000 mg/m,2,/d,x 6,疗程,XP/RT/XP,组,XP x 2,疗程,XP x 2,疗程,Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73,主要终点,:,3,年无病生存率,ARTIST 临床试验: 研究设计,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,所有病人,淋巴结阳性,Lee J et al. J Clin Oncol 2012;30:268-73,ARTIST 临床试验: 无病生存率,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺癌,(n=503),术前,ECFx3,手术切除,术后,ECFx3,手术切除,R,围手术期化疗,单纯手术,72,0,12,24,36,48,60,20,24,总生存,死亡风险比,: 0.75;95%,置信区间,中位生存,: 24,m,vs 20,m,5,年生存,: 36 vs 23%,ECF,有,13%,总生存获益,围手术期化疗耐受良好,(5%,因为毒性没有完成围手术期治疗,),没有增加术后并发症,预期可能性,月数,Cunningham D et al. New Engl J Med 2006;355:11-20,围手术期化疗:MRC MAGIC临床试验,MRC MAGIC临床试验的问题,极慢的入组速度,503/,74,中心,/8,年,( 2/,中心,/,年,),包括食管癌,较差的手术,(,对照组,),单纯手术组较差的生存,5,年生存率,仅,23%,中位生存期,为,20,个月,局部复发率,44%,S-1 80mg/m,2,/,天,x28,天,q6w x 12,个月,(n=529),R,观察,组,(n=530),根治性切除术的,IIIII,期胃癌,;,所有,病例,D2,以上,切除,(n=1059),主要终点,:,总生存,分期,&,研究中心分层,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,辅助化疗: ACTS-GC 临床试验,随机后年数,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Sasako M et al. J Clin Oncol 2011;29:4387-93,5,年总生存,S-171.7%,单纯手术,61.1%,HR = 0.669,0.540-0.828,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存,(%),5,年无复发生存,S-165.4%,单纯手术,53.1%,HR = 0.653,0.537-0.793,0,1,2,3,4,5,随机后年数,0,50,100,无复发生存,(%),总生存,无复发生存,ACTS-GC 临床试验: 结果,手术,(D2),切除,II, IIIA,或,IIIB,期,胃癌, 6,周之内随机,之前无免疫治疗、化疗或放疗,(n=1,035),卡培他滨,: 1,000mg/m,2,bid, d114, q3w,奥沙利铂,: 130mg/m,2, d1, q3w,随 机,1:1,n=520,n=515,用分期和国家来分层,，年龄、性别、淋巴结状态作为协变量,胃癌计划,: 3,年无病生存和,5,年总生存强烈相关,Burzykowski et al. ASCO 2009,CLASSIC 研究设计,主要终点,:,3,年无病生存,次要终点,:,总生存和安全性,8,疗程,XELOX (6,个月,),观察,:,无辅助治疗,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,局部晚期疾病,PS 01,PS 2,年龄,60,岁,转移性疾病,风险比,希罗达,更好,5-FU,更好,总体,疗效,风险比,: 0.87 (95%,置信区间,Okines, et al. Ann Oncol 2009,*REAL-2 and ML17032 trials,晚期胃癌荟萃分析: 希罗达 vs 5-FU 总生存优势,晚期胃癌荟萃分析: 奥沙利铂 vs 顺铂生存优势,Montagnani, et al. Gastric Cancer 2011,OUTCOME,0,Poppy,Al-Batran,Cunningham,风险比,研究,Q-test=2.85, p=0.24; I,z,=30%,总生存,100%,7%,19%,74%,0.88 (0.780.99),0.65 (0.390.95),0.90 (0.661.22),0.91 (0.801.10),权重,风险比,(95%,置信区间,),相关系数,= 0.976 95% CI, 0.96-0.99,GASTRIC Group. WCGC 2011,GASTRIC: 总生存和无病生存的K-M曲线,Arm,5 YSR,HR,OS,化疗组,82%,0.86,对照组,78%,DFS,化疗组,81%,0.85,对照组,75%,GASTRIC:,试验水平的替代性（相关性）,R2 = 0.989 95% CI, 0.95-1.00,GASTRIC Group. WCGC 2011,纳入标准,男性或女性,年龄,18,岁,KPS,70,分,组织学确诊胃癌,: AJCC/UICC,分期,II (T2N1, T1N2, T3N0),IIIA (T3N1, T2N2, T4N0),or IIIB (T3N2),进行根治性,D2,切除的患者，没有肉眼或者镜下残留病灶，术后,6,周进行随机,签署知情同意书,*,Sixth edition of the AJCC/UICC cancer staging manual (20032010),Bang, et al. Lancet 2012,主要排除标准,有,远处,转移的证据,治疗胃癌前接受过化疗、放疗或免疫治疗,研究开始前,4,周内,有过大手术,或没有从手术中完全恢复,过去,5,年内有其他恶性肿瘤病史,分级,1,的外周神经病变,中性粒细胞计数绝对值,1.5 x 10,9,/L,具有,预期之外的氟尿嘧啶严重,过敏,反应,/,已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏,病史,Bang, et al. Lancet 2012,统计分析设计,无效假设,:,用,Cox,比例风险回归来测试，用国家和疾病分期来分层,预期,XELOX,辅助化疗可以将,3,年无病生存,率,从,56.2%,提高,到,65% (,风险比,0.75),为了在,5%,显著性水平提供,80%,检验效能,需要每组,512,个患者来观察,385,例无病生存事件,在,257,例事件后进行中期分析,(66.7%),因为具有高度显著性和临床意义的结果，独立数据监督委员会建议全面评估和报告结果,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,病例特征,单纯观察,(n=515),XELOX,(n=520),中位年龄,岁,(,范围,),57 (2087),56 (2379),男性, n (%),358 (70),373 (72),中位,KPS,(%),90,90,手术后中位持续时间,月,(,范围,),1.12 (0.72.0),1.12 (0.41.8),ITT population, all patients were Asian,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,基线特征,单纯观察,(n=515),XELOX(n=520),AJCC/UICC*,分期, n (%),IB,II,IIIA,IIIB,IV,0 (0),261 (51),184 (36),69 (13),1 ( 1),1 ( 1),253 (49),193 (37),73 (14),0 (0),肿瘤部位, n (%),胃窦,(,下,1/3),胃体,(,中,1/3),234 (45),172 (33),237 (46),166 (32),淋巴结检测,中位,(,范围,),42 (9101),43 (10127),淋巴结状态, n (%),N0,N1,N2,56 (11),308 (60),151 (29),47 (9),313 (60),160 (31),意向性人群,肿瘤主要位于胃窦,(,下,1/3),和胃体,(,中,1/3),*AJCC/UICC,第,6,版,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,XELOX,安全人群,(n=496),XELOX组不良反应,安全性参数,(%),所有分级,3/4,级,腹泻,48,2,恶心,66,8,呕吐,39,7,口腔炎,12,1,手足综合症,19,1,外周神经毒性,66,3,中性粒细胞减少,60,22,血小板减少,26,8,心脏毒性,2,1,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,复发,观察,(n=515),XELOX(n=520),复发患者, n (%),155 (30.1),96 (18.5),复发部位,(n),局部区域,腹膜,远处,转移,44,56,78,21,47,49,意向性人群,基于复发患者数量的百分比,患者可能有多于,1,处复发部位,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,主要终点: 3年无病生存 (意向性人群) 的中期分析,中位随访个月,(,范围,1651),预期无病生存,59%,74%,0,HR=,0.56 (95% CI 0.440.72),03691215182124273033363942454851,5154424153883533322892552111881481205825222060,52046244242540937933229524621816614773313025100,时间,(,月,),单纯观察,XELOX,N,XELOX (n=520),单纯观察,(n=515),Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,3年无病生存的分层分析,分类,亚组,风险比,(95%,置信区间,),1,n,预期风险比,所有,所有,II,期,疾病分期,IIIA,期,IIIB,期,65,65,年龄,(,岁,),性别,女性,男性,淋巴结状态,N0,N1,N2,1,035,515,377,145,766,269,304,731,103,621,311,Bang, et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,II,期患者的,3,年无病生存,(,意向性人群,),预期无病生存,26123322421319718716714812411387683917161440,25122922121721119817615713312093823717171350,时间,(,月,),单纯观察,XELOX,N,03691215182124273033363942454851,0,85%,71%,HR=,0.55 (95% CI 0.360.84),XELOX (n=251),单纯观察,(n=261),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访个月,(,范围,1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,IIIa,期患者的,3,年无病生存,(,意向性人群,),预期无病生存,1841541401301211129987706251451653310,19316615815414914212311089776052281110930,时间,(,月,),单纯观察,XELOX,N,03691215182124273033363942454851,0,66%,51%,HR=,0.57 (95% CI 0.390.82),XELOX (n=193),单纯观察,(n=184),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访个月,(,范围,1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,III,b,期患者的,3,年无病生存,(,意向性人群,),预期无病生存,70555145353323201713107333310,736760544939332824211313833320,时间,(,月,),单纯观察,XELOX,N,HR=,0.57 (95% CI 0.350.95),03691215182124273033363942454851,0,61%,33%,XELOX (n=73),单纯观察,(n=70),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访个月,(,范围,1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,总生存 (意向性人群) 中期分析,OS estimate,0,515473460453443424380338288238204156112433431120,520481468461451425396352306255217169120393633160,Time (months),单纯观察,XELOX,N,HR=,0.72 (95% CI 0.521.00),03691215182124273033363942454851,83%,78%,XELOX (n=520),单纯观察,(n=515),HR=,0.72 (95% CI 0.521.00),Bang, et al. Lancet 2012,中位随访个月,(,范围,1651),卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,小 结,D2,切除术后辅助性,XELOX,化疗与单纯观察对比，显著的提高了,3,年无病生存,在所有疾病分期都观察到,XELOX,的获益,胃癌,XELOX,辅助,化疗,的安全性与已知的,XELOX,安全性概况相一致,没有新的或预期之外的不良反应,需要更长的随访来决定,XELOX,辅助化疗对总生存的影响,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,辅助化疗,:,荟萃分析,The GASTRIC Group, JAMA 2010,5,年总生存,手术,49.6%,任何化疗,55.3%,5.7%,1.0,预期总生存,012345678910,0,0.2,0.4,0.6,0.8,Log-rank p0.001,任何化疗,单纯手术,随机开始后时间,(,年,),ACTS-GC,临床试验,vs.,CLASSIC,临床试验,依从性 : S-1,时间,依从性,(n=517),3,个月,87.4%,6,个月,77.9%,9,个月,70.8%,12,个月,65.8%,中止的原因,患者退出,(,不良反应等,) 71,个患者,医生的决定,(,不良反应或并发症,) 72,个患者,复发或新发胃癌,27,个患者,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,TNM,分期,(%),ACTS-GC,CLASSIC,分期,对照,S1,对照,XELOX,IB,0.2,0,0,0.2,II,50,53,51,49,IIIA,32,30,36,37,IIIB,10,11,13,14,IV,8,7,0.2,0,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Bang et al. Lancet 2012,S-1,单纯 手术,HR = 0.62 0.50-0.77,0,1,2,3,4,5,无复发生存,(%),(,年,),0,50,100,预期无病生存,59%,74%,0,HR=,0.56 (95% CI 0.440.72),(,月,),XELOX (n=520),单纯观察,(n=515),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,ACTS-GC,CLASSIC,72.2%,59.6%,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Bang et al. Lancet 2012,无复发生存,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,总生存,0,1,2,3,4,5,0,50,100,Overall survival (%),(,年,),HR = 0.66 0.51-0.85,p = 0.0015,(stratified log-rank test),OS estimate,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,XELOX (n=520),单纯观察,(n=515),HR=,0.72 (95% CI 0.521.00),p=0.0493,06 12 18 24 30 36 42 48,83%,78%,ACTS-GC,CLASSIC,70.1%,81.1%,S-1,单纯手术,(,月,),Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Bang et al. Lancet 2012,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,复发和死亡,ACTS-GC,CLASSIC,患者总数,1,059,1,035,中位随访,36,个月,34.3,个月,复发,321,251,死亡,242,150,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,ACTS-GC,CLASSIC,AllAll1,0350.58,疾病分期,Stage II 5150.55,Stage IIIA 3770.57,Stage IIIB 1450.57,年龄,(,岁,)65 2690.48,70-802470.779(0.527-1.151),交互测试,P=0.4424,II4650.509(0.338-0.765),IIIA3970.708(0.510-0.983),IIIB1720.791(0.520-1.205),交互测试,p=0.2945,分化,4230.670(0.478-0.938),分期,(,日本分期,),组织学分型,分期的亚组分析,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,总结,CLASSIC,试验证明,D2,切除术后辅助性,XELOX,化疗优于单纯观察,数据支持在胃癌中应用,XELOX,辅助化疗,D2,切除术后可能不需要放疗，并且放疗的益处可能被术后化疗所抵消,卡培他滨尚未获得早期胃癌适应征,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,