药科大学天然药物化学课程——第九节-生物碱课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药科大学天然药物化学课程第九节-生物碱课件,1,2,一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine),现从自然界中分离得到约10000种,全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种,植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：,一、概述十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离,3,一、概述,鸦片中的,吗啡,镇痛作用,麻黄中的,麻黄碱,止喘作用,长春花中的,长春碱,抗癌活性,黄连中的,小檗碱,抗菌消炎作用,山莨菪碱,抗中毒性休克作用,生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,一、概述 鸦片中的吗啡镇痛作用,4,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是,毒性较大,，久用易成瘾,普鲁卡因,procaine,(合成品)局麻药,古柯碱,cocaine,（可卡因）,一、概述 植物古柯中的有效成分古柯碱（coca,5,指天然产的一类,含氮,的有机化合物；,多数具,有碱性,且能和酸结合生成盐；,大部分为杂环化合物且,氮原子在杂环内,；,多数有较强的,生理活性,。,一、概述,分布,存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。,生物碱的定义,指天然产的一类含氮的有机化合物；一、概述分布生物碱的定义,6,一、概述,1.游离碱,：碱性极弱，以游离碱的形式存在。,2.成 盐,：,有机酸,有：柠檬酸、酒石酸等；,特殊的酸,类：乌头酸、绿原酸等,无机酸,：硫酸、盐酸等。,3.苷 类,：以苷的形式存在于植物中；,4.酯 类,：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。,5.N-氧化物,：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,一、概述1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。存在形式,7,一、概述,命名规则,1. 类型的命名,基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；,以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。,2.单体成分的命名,以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱,也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠),以人名命名的；如：pelletierine,一、概述命名规则,8,一、概述,分类方法,1.按植物来源分类；,如：石蒜生物碱，长春花生物碱；,2.按化学结构分类；,如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；,3.按生源结合化学分类；,如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,一、概述分类方法,9,本 章 内 容,本 章 内 容,10,结构特点,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）,氮原子不结合在环内的一类生物碱。,ephedrine,pseudoephedrine,结构特点二、分类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）ephedri,11,麻黄碱的特点:,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）,游离时可溶于水,，能与酸生成稳定的盐，,有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀,。,麻黄碱的特点:二、分类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）,12,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）,秋水仙碱,colchicine,治疗急性痛风，并有,抑制癌细胞生长的作用,益母草碱,leonurine,对动物子宫有增加其,紧张性与节律性的作用,二、分类有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 秋水仙碱治疗,13,二、分类,吡咯衍生物,由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,重要的分：简单的吡咯衍生物,吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）,吲哚里西啶衍生物。,二、分类吡咯衍生物重要的分：简单的吡咯衍生物,14,二、分类,吡咯衍生物,简单的吡咯衍生物,红古豆碱,cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物,的散瞳等作用,二、分类吡咯衍生物红古豆碱红古豆苦杏仁酸酯（无活性）（有活,15,二、分类,吡咯衍生物,野百合碱,monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分类吡咯衍生物野百合碱（有抗癌活性）吡咯里西啶吡咯里西,16,二、分类,吡咯衍生物,吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶,indolizidine,一叶萩碱,securinine,二、分类吡咯衍生物吲哚里西啶一叶萩碱,17,二、分类,吡啶衍生物,由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。,分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）,二、分类吡啶衍生物,18,二、分类,吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,二、分类吡啶衍生物actinidinericininecy,19,二、分类,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,二、分类吡啶衍生物matrineoxymatrine,20,二、分类,莨菪烷（tropane）衍生物,由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。,分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids）,古柯生物碱（coca alkaloids）,二、分类莨菪烷（tropane）衍生物,21,二、分类,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱,（阿托品）,+,缩合,二、分类 莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tu,22,二、分类,颠茄生物碱（belladonna alkaloids）,莨菪碱,hyoscyamine,阿托品,atropine,东莨菪碱,scopolamine,山莨菪碱,anisodamine,樟柳碱,anisodine,二、分类颠茄生物碱（belladonna alkaloids,23,二、分类,古柯生物碱（coca alkaloids）,爱康宁,ecgonine,古柯碱,cocaine,二、分类古柯生物碱（coca alkaloids）爱康宁古柯,24,二、分类,喹啉衍生物,喜树碱,camptothecine,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,二、分类喹啉衍生物喜树碱治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成,25,二、分类,异喹啉衍生物,分：1-苯甲基异喹啉型,双苯甲基异喹啉型,原小檗碱型,阿朴啡型,原阿朴啡型,吗啡烷型,原托品碱型,异喹啉,isoquinoline,二、分类异喹啉衍生物分：1-苯甲基异喹啉型异喹啉,26,二、分类,异喹啉衍生物,1-苯甲基异喹啉型,那可丁,narcotine,存在于鸦片中，具有镇,咳作用与可待因相似，,但无成瘾性，可替代可,待因。,1-benzyl-isoquinoline,二、分类异喹啉衍生物 1-苯甲基异喹啉型那可,27,二、分类,双苯甲基异喹啉型,唐松草碱,thalicarpine,二、分类双苯甲基异喹啉型唐松草碱,28,二、分类,原小檗碱型,protoberberine,小檗碱（黄连素）,berberine,药根碱,jatrorrhizine,二、分类原小檗碱型 protoberberine小檗碱（黄连,29,二、分类,原小檗碱型,四氢黄连碱,tetrahydrocoptisine,延胡索乙素,Corydalis B,二、分类 原小檗碱型四氢黄连碱延胡索乙素,30,二、分类,阿朴啡型,阿朴啡,aporphine,土藤碱,tuduranine,二、分类 阿朴啡型阿朴啡土藤碱,31,二、分类,原阿朴啡型,原阿朴啡,proaporphine,Stepharine,（存在于千金藤中）,二、分类 原阿朴啡型原阿朴啡Stepharin,32,二、分类,吗啡烷型,吗啡烷,morphinane,吗啡碱,morphine,青藤碱,sinomenine,二、分类吗啡烷型吗啡烷吗啡碱青藤碱,33,二、分类,原托品碱型,原托品碱,protopine,二、分类 原托品碱型原托品碱,34,二、分类,菲啶（phenanthridine）衍生物,属异喹啉类衍生物，重要的类型有：,苯骈菲啶类,吡咯骈菲啶类,苯骈菲啶,benzo-phenanthridine,菲啶,二、分类菲啶（phenanthridine）衍生物苯骈菲啶,35,二、分类,菲啶（phenanthridine）衍生物,苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类,白屈菜碱,chelidonine,石蒜碱,lycorine,二、分类菲啶（phenanthridine）衍生物白屈菜碱,36,二、分类,吖啶酮（acridone）衍生物,吖啶,山油柑碱,acronycine,具有显著抗癌作用，抗瘤谱,较广，现已有人工合成品。,二、分类吖啶酮（acridone）衍生物吖啶山油柑碱具有显,37,二、分类,吲哚（yinduo）衍生物,吲哚,麦角新碱,ergonovine,ergometrine,二、分类吲哚（yinduo）衍生物吲哚麦角新碱,38,二、分类,吲哚（yinduo）衍生物,毒扁豆碱,physostigmine,治疗青光眼,玫瑰树碱,ellipticine,抗癌作用，低毒。,二、分类吲哚（yinduo）衍生物毒扁豆碱玫瑰树碱,39,二、分类, 咪唑（imidazole）衍生物,咪唑,毛果芸香碱,pilocarpine,治疗青光眼,二、分类 咪唑（imidazole）衍生物咪唑毛果芸香碱治,40,二、分类,(十一) 喹唑酮（quinazolidone）衍生物,喹唑酮,常山碱,-dichroine,febrifugine,抗疟作用,二、分类(十一) 喹唑酮（quinazolidone）衍生,41,二、分类,(十二) 嘌呤（purine）衍生物,嘌呤,香菇嘌呤,eritadenine,具降脂作用,二、分类(十二) 嘌呤（purine）衍生物嘌呤香菇嘌呤具,42,二、分类,(十三) 甾体生物碱类,贝母碱,peimine,verticine,二、分类(十三) 甾体生物碱类贝母碱,43,二、分类,(十四) 萜生物碱类,石斛碱,dendrobine,乌头碱,aconitine,二、分类(十四) 萜生物碱类石斛碱乌头碱,44,二、分类,(十五) 大环生物碱类,美登碱,maytansine,高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分,二、分类(十五) 大环生物碱类美登碱高效低毒、安全幅度大的,45,二、分类,(十六) 其他类型生物碱,四甲基吡嗪（川芎嗪）,tetramethylpyrazine,莲氏花烷,hasubanane,间千金藤碱,metaphanine,短防已碱,acutumine,二、分类(十六) 其他类型生物碱四甲基吡嗪（川芎嗪）莲氏花,46,本 章 内 容,本 章 内 容,47,三、理化性质,（一）一般性质,（一）一般性质,1.,形态,多为结晶固体，少为粉末；有熔点。,少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,毒藜碱,dl-anabasine,菸碱,nicotine,槟榔碱,arecoline,三、理化性质（一）一般性质（一）一般性质毒藜碱菸碱槟榔碱,48,三、理化性质,（一）一般性质,2.,颜色,多为无色或白色，少数有色。,三、理化性质（一）一般性质2.颜色多为无色或白色，少数有,49,三、理化性质,（一）一般性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱,（黄色）,三、理化性质（一）一般性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱,50,三、理化性质,（一）一般性质,3.,味 觉,多具苦味。,4.,挥发性,多无挥发性，少数具挥发性。,5.,旋光性,多为左旋光性。,有的产生变旋现象。,如：菸碱 中性溶液左旋光性,酸性溶液右旋光性,多数左旋体呈显著生理活性。,三、理化性质（一）一般性质3.味 觉多具苦味。,51,三、理化性质,（一）一般性质,*酸、碱均为1%。,6.,溶解度,(1)游离碱,类别 极性 溶解性 H,2,O CHCl,3,H,+,OH,-,非酚性 较弱 脂溶性,+ +,季铵碱 强 水溶性,+,+ +,氮氧化物 半极性 中等水溶,+,+ +,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性,+ + +,-COOH 强 水溶性,+,+ +,三、理化性质（一）一般性质*酸、碱均为1%。6.溶解度,52,三、理化性质,（一）一般性质,少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。,如：,去甲基粉防已碱,由于空间位阻及能形成分子内氢键,不易溶于碱水,Ar-OH,三、理化性质（一）一般性质少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶,53,三、理化性质,（一）一般性质,6.溶解度,(2)成盐Alk,多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。,含氧酸盐的水溶性往往较大。,与大分子有机酸所形成的盐水溶性差,与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,三、理化性质（一）一般性质6.溶解度,54,三、理化性质,（二）碱性,（二）碱性,1.,碱性的来源,2.,碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性 （二）碱性2.碱性强弱的表示方法,55,三、理化性质,（二）碱性,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性 2.碱性强弱的表示方法,56,三、理化性质,（二）碱性,3.,影响碱性强弱的因素,（1）杂化方式,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,57,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（2）电子效应,连接供电基团则使碱性增强。,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素连接供电基团则,58,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（2）电子效应,A,B,a,b,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素ABab,59,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（2）电子效应,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素氮原子附近若,60,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（2）电子效应,氮原子孤电子对处于P,共轭体系时，,碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素氮原子孤电子,61,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（2）电子效应,诱导场效应：碱性降低。,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素诱导场效,62,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（3）立体因素,叔胺分子碱性降低,但如：,苦参碱,使碱性增强,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素叔胺分子,63,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（4）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。,（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素 若能,64,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,65,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,66,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,67,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,68,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,69,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（5）分子内互变异构,pKa= 11.53,小檗碱,（醇胺型）,小檗碱,（季铵型）,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素pKa= 1,70,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（5）分子内互变异构,N,原子处在稠环的“桥头”张力较大,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素N原子处在稠,71,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,（5）分子内互变异构,互变异构的条件,：,环叔胺分子，氮原子的、位有双键；,环叔胺分子，氮原子的位有-OH；,处于稠环桥头的N，不能异构化。,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,72,三、理化性质,（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素,碱性强弱：,三、理化性质（二）碱性 3.影响碱性强弱的因素,73,三、理化性质,（二）碱性,比较碱性强弱：,三、理化性质（二）碱性 比较碱性强弱：,74,三、理化性质,生物碱与酸成盐，对质子化来说，,仲胺,、,叔胺,生物碱成盐时，质子多结合于氮原子。,季胺碱、氮杂缩醛、烯胺,以及具有涉及,氮原子的跨环效应,形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,三、理化性质 生物碱与酸成盐，对质子化来说，仲,75,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,1.季胺碱的成盐,质子与OH,结合成H,2,O,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）质子与OH 结,76,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,2.含氮杂缩醛Alk的成盐,质子与 RO,-,结合成 H-OR（醇或水）,氮杂缩醛Alk,亚胺盐,醇或水,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）质子与 RO -,77,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,2.含氮杂缩醛Alk的成盐,（内酯环开裂，质子与COO,-,结合）,斯米生,亚胺盐,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）（内酯环开裂，质子,78,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,3.具有烯胺结构Alk的成盐,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）,79,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,3.具有烯胺结构Alk的成盐,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）,80,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,*,稠环桥头N原子不能形成亚胺形式的盐,。,有烯胺结构,新士的宁,含氮杂缩醛结构,阿马林碱,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）有烯胺结构新士的宁,81,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐,N,原子孤电子对空间上靠近酮基时，则产生跨环效应,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）N原子孤电子对空间,82,三、理化性质,（三）成盐（Alk,成盐的机理）,4.涉及氮原子跨环效应Alk的成盐,产生跨环效应生成的盐,二甲氧基皮拉菲林,dimethoxy picraphylline,三、理化性质（三）成盐（Alk成盐的机理）产生跨环效应生成的,83,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,大多生物碱在氧化剂的作用下，被氧化生成亚胺及其盐类、N-去烷基化、酰胺化、氮杂缩醛以及氮氧化物等。,除氮氧化物外，氧化反应大多是经过中间体,亚胺盐离子,进行的。,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,84,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,85,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,86,三、理化性质,Alk可被氧化的条件：,当用Hg(OAc),2,或KMnO,4,氧化时，只有满足中间体中的失去氢与离去基AcOHg成反式共平面关系时，才可生成亚胺盐离子而被氧化。,成反式共平面,失去氢,离去基,亚胺盐离子,（氧化产物）,中间体,三、理化性质Alk可被氧化的条件：成反式共平面失去氢离去基亚,87,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,1.氧化成亚胺及其盐类：,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,88,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,2.N-去烷基化（去N-甲基、N-乙基等）,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,89,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,3.酰胺化,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,90,三、理化性质,（四）涉及氮原子的氧化,4.氮杂缩醛的形成,三、理化性质（四）涉及氮原子的氧化,91,三、理化性质,（五）沉淀反应,用途：,鉴别试管、TLC或PPC显色剂；,提取分离检查是否提取完全。,主要内容：,1.沉淀试剂,2.反应原理,3.反应条件,4.结果判断,三、理化性质（五）沉淀反应,92,三、理化性质,（五）沉淀反应,1.沉淀试剂,金属盐类,碘-碘化钾,（Wagner）KI-I,2,棕褐色,沉淀,碘化铋钾,（Dragendoff）BiI,3,KI,红棕色,沉淀,碘化汞钾,（Mayer试剂）HgI,2,2KI,类白色,沉淀,若加过量试剂，沉淀又被溶解,氯化金,(3%)（Suric chloride）HAuCl,4,黄色,晶形沉淀,三、理化性质（五）沉淀反应,93,三、理化性质,（五）沉淀反应,1.沉淀试剂,酸类,硅钨酸,(Bertrand试剂)SiO,2,12WO,3,乳白色,酚酸类,苦味酸,(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚,黄色,复盐,雷氏铵盐,(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵试剂,生成难溶性复盐,紫红色,三、理化性质（五）沉淀反应,94,三、理化性质,（五）沉淀反应,2.反应原理：,生成更大多分子,复盐,和,络盐,三、理化性质（五）沉淀反应,95,三、理化性质,（五）沉淀反应,3.沉淀反应条件,（1）,通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；,（,若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀,）,（2）,在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；,（,当醇含量50%时可使沉淀溶解,）,（3）,沉淀试剂不易加入多量。,（,如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解,）,三、理化性质（五）沉淀反应,96,三、理化性质,（五）沉淀反应,4.结果的判断,（1）,鉴别时每种Alk,需采用三种以上沉淀试剂；,（,沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同,）,（2）,直接对中药酸提液进行沉淀反应，则,阳性,结果不能判定Alk的存在,阴性,结果可判断无Alk存在,氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂沉淀,三、理化性质（五）沉淀反应,97,三、理化性质,常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）,中草药水提液,CHCl,3,H,2,O,H,+,/H,2,O,OH,-,/ CHCl,3,萃取,H,2,O,CHCl,3,氨基酸、蛋白质,多糖、鞣质等,三、理化性质常规提纯方法（排除水溶性成分的干扰）中草药水提液,98,三、理化性质,（六）显色反应,Labat反应,5%没食子酸的醇溶液,具有,亚甲二氧基,结构呈翠绿色,Vitali反应,发烟硝酸和苛性碱醇溶液,结构中有,苄氢,存在则呈阳性反应,深紫暗红最后颜色消失,三、理化性质（六）显色反应,99,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应（基本骨架的测定）,1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）,2.Emde,降解反应（Emde degradation）,3.von Braun三级胺降解,（von Braun ternary amine degradation）,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应（基本骨架的测定）,100,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Ho,101,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Ho,102,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,1.霍夫曼降解（Hofmann degradation）,反应条件：,N原子的,位具有H；,位连电负性基团（苯），Hofmann,不,脱去三甲氨。,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 1.霍夫曼降解（Ho,103,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,2.Emde,降解反应（Emde degradation）,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应,104,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,2.Emde,降解反应（Emde degradation）,位无H时，或位有电负性基团时,钠汞齐/EtOH,季铵卤化物,C-N键断裂,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应,105,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,2.Emde,降解反应（Emde degradation）,裂解优先发生在处于,苄基,或,烯丙,体系的C-N键上,如：娃儿藤碱（tylophorine）,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 2.Emde降解反应,106,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,（von Braun ternary amine degradation）,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,107,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,(1)反应机制,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,108,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,(2)分子结构与降解产物的关系,N-烷基取代，体积小者易被取代裂除。,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,109,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,(2)分子结构与降解产物的关系,N原子的,、为不饱和体系，则N原子的位C-N键易断裂（如：苄基或丙烯基）。,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,110,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,(2)分子结构与降解产物的关系,C-N键中碳原子处于苯环中，则多不反应。,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,111,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,(2)分子结构与降解产物的关系,C-N键的碳原子处于叉链结构中，则C-N键不易断开。,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,112,三、理化性质,（七）C-N键的裂解反应,3.von Braun,三级胺降解,(2)分子结构与降解产物的关系,立体效应影响降解产物的定向。,三、理化性质（七）C-N键的裂解反应 3.von Brau,113,三、理化性质,（一）一般性质,（二）碱性,（三）成盐,（四）涉及氮原子的氧化,（五）沉淀反应,（六）显色反应,（七）C-N键的裂解反应,三、理化性质（一）一般性质,114,本 章 内 容,本 章 内 容,115,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,（离子交换树脂法、沉淀法）,2.醇类溶剂提取法,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,四、提取分离（一）提取,116,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法：,冷提法（渗漉法、冷浸法）,酸性水0.1% 1%H,2,SO,4,、HCl、HOAc,等,生药,H,+,/H,2,O,药渣,Alk,OH,-,/H,2,O,H,+,/H,2,O,OH,-,弱碱及杂质,亲水性Alk,四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法：冷提法（渗漉法,117,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,此法缺点：,提取液体积较大（浓缩困难）,提取液中水溶性杂质多,解决方法：,（1）离子交换树脂法,（2）沉淀法,四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法,118,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,（1）离子交换树脂法,四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法,119,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,（2）沉淀法,酸提碱沉法,药 材,沉 淀,H,2,O,H,+,/H,2,O提取；加碱碱化,水溶性Alk、杂质,不溶或难溶性Alk,四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法药 材沉 淀,120,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,（2）沉淀法,盐析法：,适用中等弱碱,。,黄藤1%H,2,SO,4,水溶液,H,2,O,沉淀,碱化至pH=9；加NaCl达饱和,掌叶防已碱,四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法黄藤1%H2SO,121,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,（2）沉淀法,雷氏铵盐沉淀法,四、提取分离（一）提取 1.酸水提取法,122,四、提取分离,（一）提取,季铵碱的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏复盐),雷氏铵盐沉淀,沉 淀,滤 液,滤液 (B,2,SO,4,),硫酸钡沉淀,季铵碱的盐酸盐,加酸水调至弱酸性,加新配制的雷氏铵盐饱和/H,2,O,溶丙酮（乙醇）中,加Ag,2,SO,4,饱和水溶液,加入氯化钡（BaCl,2,）,四、提取分离（一）提取季铵碱的水溶液水溶液沉淀(雷氏复盐)雷,123,四、提取分离,（一）提取,2.醇类溶剂提取法,生 药,H,+,/ H,2,O,药 渣,醇 液,OH,-,/H,2,O,醇或酸性醇,挥醇；加酸水,碱性较弱的碱,亲水性Alk,CHCl,3,沉 淀,Alk,OH,-,/H,2,O CHCl,3,四、提取分离（一）提取 2.醇类溶剂提取法 生 药H+,124,四、提取分离,（一）提取,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,生 药,残 渣,CHCl,3,CHCl,3,H,+,/H,2,O,碱化（如NH,4,OH）（使Alk游离）,渗滤（或浸渍）（如CHCl,3,等）,H,+,/H,2,O,OH,-,/H,2,O,Alk沉淀,亲水性,Alk,碱性较弱的,Alk,四、提取分离（一）提取 3.与水不相混溶的有机溶剂提取,125,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,2.醇类溶剂提取法,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,（二）分离,溶解性重结晶法,碱性强弱pH梯度萃取,色谱法,四、提取分离（一）提取,126,四、提取分离,（二）分离,生物碱的分离,系统分离,特定分离,多用于基础研究,侧重于生产实用,总 碱,单体Alk的分离,类别,指酸碱性强弱,部位,指极性不同,依据Alk的理化性质,四、提取分离（二）分离生物碱的分离系统分离特定分离多用于基础,127,四、提取分离,（二）分离,1.根据Alk,及其盐的溶解度不同进行分离,（1）已知成分查文献选择结晶溶剂,（2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择,2.Alk碱性不同pH梯度萃取法,首先考虑的问题：,所选溶剂pH值多少为宜？,萃取几次能完全？,萃取溶剂的最佳体积？,四、提取分离（二）分离 1.根据Alk及其盐的溶解,128,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,缓冲纸色谱,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,129,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,130,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,131,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,C,+,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,132,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,133,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,利用pKa值来确定pH值,pKa,与pH关系：,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,134,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（1）确定pH值的方法,利用pKa值来确定pH值,例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl,3,从H,2,O中萃取，H,2,O的pH应调多少？,pH = pKa + 2 = 8 + 2 = 10,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,135,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（2）判断分离的难易程度萃取次数,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,136,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（2）判断分离的难易程度萃取次数, 100 1次萃取可达90%以上, 10 萃取需1012次, 2 需1000次以上萃取（CCD法）, 1 不能分离,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,137,四、提取分离,（二）分离,2.Alk,碱性不同pH梯度萃取法,（3）萃取溶剂的最佳体积容积比（R）,例：设K,1,=1.3 K,2,=3.0 按上式计算得 R=1/2。,即，有机相与水相容积比为1:2，1份有机相与2份水相进行萃取。,四、提取分离（二）分离 2.Alk碱性不同pH梯度,138,四、提取分离,（二）分离,3.色谱法,吸附剂,：柱色谱法常用,氧化铝,（偶用硅胶）；,展开剂,：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱,化合物极性判断,：,相似结构：,双键多、含氧官能团多,则极性大,在含氧官能团中：,四、提取分离（二）分离 3.色谱法,139,四、提取分离,提取分离实例长春碱与长春新碱,四、提取分离 提取分离实例长春碱与长春新碱,140,四、提取分离,长春花全草,(干粉80目),苯渗漉液,药 渣,苯 液,H,+,/H,2,O,苯渗漉,pH=4,6%酒石酸水溶液萃取,过滤，氨水碱化至,pH=67 CHCl,3,提,除水杂,除脂杂,除碱性较强的成分,四、提取分离长春花全草(干粉80目)苯渗漉液药 渣苯 液,141,四、提取分离,H,2,O,CHCl,3,弱碱,Alk硫酸盐,回收氯仿，蒸干,溶于无水乙醇,H,2,SO,4,调pH=3.84.1,Alk沉淀,溶于H,2,O，氨水碱化至,pH=89 CHCl,3,萃取,除脂杂,除水杂,精,制,四、提取分离H2OCHCl3弱碱Alk硫酸盐回收氯仿，蒸干溶,142,四、提取分离,H,2,O,CHCl,3,游离Alk,长春碱,醛基长春碱,回收氯仿,溶于苯:氯仿(1:2)液中,通过Al,2,O,3,吸附柱,用苯:氯仿(1:2)洗脱,色谱分离,四、提取分离H2OCHCl3游离Alk长春碱醛基长春碱回收氯,143,四、提取分离,（一）提取,1.酸水提取法,2.醇类溶剂提取法,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,（二）分离,溶解性重结晶法,碱性强弱pH梯度萃取,色谱法,四、提取分离（一）提取,144,本 章 内 容,本 章 内 容,145,五、结构鉴定,（一）色谱法,测定理化常数（如：熔点），与文献报道的数据进行对照，与对照品共薄层，测定其衍生物的理化数据等。,1.薄层色谱法,2.纸色谱法,五、结构鉴定 （一）色谱法,146,五、结构鉴定,（二）谱学法,紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振,UV反映分子中所含共轭系统情况；,IR利用特征吸收峰，鉴定结构中主要官能团；,NMR各种技术图谱测定结构；,MS依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。,五、结构鉴定 （二）谱学法,147,1.难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子,五、结构鉴定,生物碱MS的一般规律：,特点：M,+,或M,+,-1多为基峰或强峰。,一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。,主要包括两大类：,芳香体系组成分子的整体或主体结构；,如喹啉类、吖啶酮类等,具有环系多、分子结构紧密的生物碱；,如苦参碱类、秋水仙碱类等,1.难于裂解或由取代基或侧链的裂解产生特征离子五、结构鉴定生,148,五、结构鉴定,2.主要裂解受氮原子支配,主要裂解方式是以氮原子为中心的-裂解，且多涉及骨架的裂解。,特征：基峰或强峰多是含氮的基团或部分。,主要类型生物碱：金鸡宁类、甾体生物碱类等。,五、结构鉴定2.主要裂解受氮原子支配,149,五、结构鉴定,3.主要由RDA裂解产生的特征离子,特点：裂解后产生一对强的互补离子，由此可确定环上取代基的性质和数目。,主要有：四氢原小檗碱类、无N-烷基取代的阿朴菲类等。,四氢原小檗碱类型的生物碱，主要从环裂解，发生逆Diels-Alder反应(RDA反应)。如：轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程表示如下：,五、结构鉴定3.主要由RDA裂解产生的特征离子,150,五、结构鉴定,轮环藤酚碱（,cyclanoline,）的裂解过程,五、结构鉴定轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程,151,五、结构鉴定,4.主要由苄基裂解产生特征离子,特点：同3。即裂解后产生一对强的互补离子,如：苄基四氢异喹啉类、双苄基四氢异喹啉类等。,如异喹啉类型中的1-苯甲基-四氢异喹啉类型的生物碱，其在裂解过程中易失去苯甲基，得到以四氢异喹啉碎片为主的强谱线。,五、结构鉴定4.主要由苄基裂解产生特征离子,152,五、结构鉴定,1-,苯甲基,-,四氢异喹啉类型的生物碱的裂解：,五、结构鉴定1-苯甲基-四氢异喹啉类型的生物碱的裂解：,153,THE END,苦 参,THE END苦 参,154,练 习 题,练 习 题,155,练习试题,一、选择判断题,二、是非题,三、化学鉴别题,四、分析比较碱性大小,五、提取分离,练习试题一、选择判断题,156,一、选择判断题,用pH梯度萃取法从氯仿中分离生物碱时，可顺次用（ ）缓冲液萃取。,A. pH= 83 B. pH= 68,C. pH= 814 D. pH= 38,生物碱的盐若从酸水中游离出来，pH应为（ ）,A. pH Pka C. pH = PKa,某生物碱碱性很弱，几乎呈中性，氮原子的存在状态可能为( )。,A.伯胺 B.仲胺 C.酰胺 D.叔胺,一、选择判断题用pH梯度萃取法从氯仿中分离生物碱时，可顺次,157,一、选择判断题,季铵型生物碱分离常用( )。,A. 水蒸汽蒸馏法 B. 雷氏铵盐法,C. 升华法 D. 聚酰胺色谱法,生物碱沉淀反应是利用大多数生物碱在( )条件下，与某些沉淀试剂反应生成不溶性复盐或络合物沉淀。,A. 酸性水溶液 B. 碱性水溶液,C. 中性水溶液 D. 亲脂性有机溶剂,一、选择判断题季铵型生物碱分离常用( )。生物碱,158,一、选择判断题,Emde降解多用于( )的生物碱中C-N链的裂解。,A.位有氢 B.位有氢 C.位无氢 D.位无氢,将混合生物碱溶于有机溶剂中，以酸液pH由大小顺次萃取，可依次萃取出( )。,A.碱性由强弱的生物碱,B.碱性由弱强的生物碱,C.极性由弱强的生物碱,D.极性由强弱的生物碱,一、选择判断题Emde降解多用于( )的生物碱中C,159,一、选择判断题,用Hofmann降解反应鉴别生物碱基本母核时，要求结构中( )。,A.位有氢 B.位有氢,C.、位均有氢 D.、位均无氢,生物碱的碱性强弱可与下列( )情况有关。,A.生物碱中N原子具有各种杂化状态,B.生物碱中N原子处于不同的化学环境,C.以上两者均有关 D.以上两者均无关,一、选择判断题用Hofmann降解反应鉴别生物碱基本母核时,160,一、选择判断题,pH梯度萃取法分离生物碱时，生物碱在酸水层，应顺次调pH（ ）用氯仿萃取。,A.pH=38 B.pH=813 C.pH=17 D.pH=71,对生物碱进行分离常用的吸附剂为( )。,A.活性炭 B.硅胶 C.葡聚糖凝胶 D.碱性氧化铝,一、选择判断题pH梯度萃取法分离生物碱时，生物碱在酸水层，,161,二、是非判断题,自然界所发现的生物碱大多是氨基酸的代谢产物。,季铵型生物碱可溶于水，它是各类生物碱中碱性最强的一类生物碱。,阴离子交换树脂适用于分离生物碱类物质。,所有含N的化合物，其质谱上的分子离子峰m/z均为奇数。,生物碱一般是以游离碱的状态存在于植物体内。,二、是非判断题自然界所发现的生物碱大多是氨基酸的代谢产物。,162,二、是非判断题,某一中药的粗浸液，用生物碱沉淀试剂检查结果为阳性，可说明该中药中肯定含有生物碱。,某生物碱PKa=7.6，若用足够的雷氏铵盐使该生物碱完全沉淀，该溶液的pH值应调节到大于PKa两个单位（即pH=9.6)。,生物碱都能被生物碱沉淀试剂所沉淀。,二、是非判断题某一中药的粗浸液，用生物碱沉淀试剂检查结果为阳,163,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,164,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,165,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,166,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,167,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,168,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,169,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,170,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,171,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,172,五、提取分离,某中药材中主要含有生物碱类成分，且已知在其总碱中含有如下成分：,季铵碱,、,酚性叔胺碱,、,非酚性叔胺碱,、,水溶性杂质,、,脂溶性杂质,现有下列分离流程，试将每种成分可能出现的部位填入括号中。,五、提取分离某中药材中主要含有生物碱类成分，且已知在其总碱中,173,药科大学天然药物化学课程第九节-生物碱课件,174,苦 参 药 材,The End,苦 参 药 材The End,175,