B淋巴细胞介导的体液免疫应答 课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十三章,B,细胞介导的体液免疫应答,1,第十三章 B细胞介导的体液免疫应答1,体液免疫应答,（,humoral immune response,，,HI,）,B,细胞介导的特异性免疫应答。,Ag B,细胞活化、增殖、分化 浆细胞 抗体,Ag,：,TD-Ag,B,细胞活化需要,Th2,细胞辅助,TI-Ag,B,细胞活化不需要,T,细胞辅助,HI,：,初次应答,初次应答,APC,是,DC,和,M,再次应答,再次应答,APC,是,Bm,，发生,Ig,类别转换,和亲和力成熟,Introduction,2,体液免疫应答（humoral immune response,感应阶段,抗原的处理、呈递,反应阶段,效应,B,细胞的形成增殖,以及记忆,B,细胞的形成,效应阶段,效应,B,细胞产生抗体,抗体与抗原结合,第一节,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,Phases of humoral immune responses,3,感应阶段抗原的处理、呈递反应阶段效应B细胞的形成增殖效应阶段,B,细胞由,BCR,识别抗原,BCR：mIg + Ig/Ig,未成熟,B,：,mIgM,成熟,B: mIgM,，,mIgD,一、,B,细胞对,TD-Ag,的识别,4,B细胞由BCR识别抗原一、B细胞对TD-Ag的识别4,一、,B,细胞对,TD-Ag,的识别,BCR,识别抗原的特点：,BCR,不仅能识别蛋白抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂质和小分子化合物,BCR,可特异性识别完整抗原的天然构象，或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象,BCR,识别的抗原无需经,APC,的加工和处理，也无,MHC,限制性,B,细胞与,T,细胞识别同一抗原的不同表位,（,epitope, B,细胞表位，,T,细胞表位,),5,一、B细胞对TD-Ag的识别BCR识别抗原的特点：5,B淋巴细胞介导的体液免疫应答 课件,BCR,识别抗原的作用：,1.,产生,B,细胞活化的第一信号,2.,将抗原肽,-,MHCII,类分子复合物提呈给,Th,细胞识别,活化的,T,细胞给,B,细胞提供第二信号,一、,B,细胞对,TD-Ag,的识别,7,BCR识别抗原的作用：一、B细胞对TD-Ag的识别7,信号,1,：,BCR,直接识别抗原表位,（,Ig,、,Ig,将信号,1,传入,B,细胞中）,共受体：,CD19/CD21/CD81,信号,2,：,T,细胞,B,细胞,CD40L,CD40,ICAM-1,，,2,，,3,LFA-1,细胞因子,：,IL-4,、,5,、,6,二、,B,细胞活化需要的信号,8,二、B细胞活化需要的信号8,（一）,B,细胞活化的第一信号,1.,信号,1,：,BCR,直接识别抗原表位,（,Ig,、,Ig,将信号,1,传入,B,细胞中）,二、,B,细胞活化需要的信号,9,（一）B细胞活化的第一信号二、B细胞活化需要的信号9,（一）,B,细胞活化的第一信号,2.B,细胞活化辅助受体,由,CD21,、,CD19,、,CD81,以非共价键结合而成,加强由,BCR,复合物传导的信号，降低抗原激活,B,细胞的阈值，提高,B,细胞对抗原刺激的敏感性。,二、,B,细胞活化需要的信号,10,（一）B细胞活化的第一信号 二、B细胞活化需要的信号1,一、,B,细胞活化的第一信号,2.B,细胞活化辅助受体,（,1,）,CD21,：,CR2,与,C3d,结合（抗原或抗原抗体复合物,-C3d),；,胞浆区无酪氨酸残基，不能传递活化信号,二、,B,细胞活化需要的信号,11,一、B细胞活化的第一信号二、B细胞活化需要的信号11,（一）,B,细胞活化的第一信号,2.B,细胞活化辅助受体,（,2,）,CD19,：,胞浆区有,9,个保守的,Tyrosine,残基。,CD19,胞内酪氨酸磷酸化，募集含,SH2,结构域的信号分子（,lyn,fyn,等），从而加强膜信号转导,(3)CD81:,稳定,CD19/CD21/CD81,复合物,二、,B,细胞活化需要的信号,12,（一）B细胞活化的第一信号 二、B细胞活化需要的信号1,思考：,若将小鼠的,C3,，,CR2,或,CD19,基因敲除，对小鼠的免疫功能有什么影响？,（共受体使,B,细胞活化信号增强,1000,倍）,二、,B,细胞活化需要的信号,13,思考：二、B细胞活化需要的信号13,BCR,识别抗原后，抗原与,BCR,交联,参与抗原识别和信号转导的跨膜分子发生,多聚,作用,BCR-,Ig,/ Ig,与,CD21/CD19/CD81,聚合,多聚化的结果,:,Syk,家族（类似于,ZAP-70),的成员彼此成簇，相互磷酸化，,PTK,激活,B,细胞第一活化信号的转导,二、,B,细胞活化需要的信号,14,BCR识别抗原后，抗原与BCR交联B细胞第一活化信号的转导二,15,15,BCR,交联介导的信号转导途径,抗原对,B,细胞识别结构的交联,蛋白酪氨酸激酶,Syk,活化,信号转导途径启动,转录因子和基因激活,16,BCR交联介导的信号转导途径抗原对B细胞识别结构的交联蛋白酪,17,17,B,细胞,T,细胞,抗原识别受体,BCR,TCR,转导信号分子,Ig/Ig,CD3,ITAM,（,p,）化后第一个被募集的,PTK,Syk,ZAP-70,辅助受体,CD19/21/81,CD4/CD8,BCR,复合物与,T,细胞复合物介导的细胞信号转导的比较,B细胞T细胞抗原识别受体BCRTCR转导信号分子Ig/Ig,（二）,B,细胞活化信号,2,：,信号,1,：,BCR,直接识别抗原决定基,（,Ig,、,Ig,将信号,1,传入,B,细胞中）,共受体：,CD19/CD21/CD81,信号,2,：,Th,细胞,B,细胞,CD40L,CD40,ICAM-1,，,2,，,3,LFA-1,细胞因子,：,IL-4,、,5,、,6,第一节,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,19,（二）B细胞活化信号2：第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答1,Two-Signal Model of Humoral Immune Response,二、,B,细胞活化需要的信号,20,Two-Signal Model of Humoral I,第,1,信号,第,2,信号,B,细胞活化的双信号模型,CD40-CD40L,Th,没有,Th,细胞的帮助,B,B,IFN-,g, IL-4, IL-5,第,1,信号,MHC-II/,抗原肽,/ TCR,CD4,无反应状态,21,第1信号第2信号B细胞活化的双信号模型CD40-CD40LT,TD,抗原诱导的,B,细胞免疫应答必须有,Th,细胞参与,Th,细胞为,B,细胞的活化提供第二活化信号,Th,与,B,细胞直接接触、释放细胞因子,（三）,T,细胞与,B,细胞的相互作用,22,TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与Th细胞为B细,1.初始,Th,细胞激活,2.,Th,细胞与特异性,B,细,胞的结合,3.特异性,B,细胞活化,Th,细胞对,B,细胞活化的辅助,1.初始Th细胞激活Th细胞对B细胞活化的辅助,The interactions of helper T cells and B cells in lymphoid tissues,24,The interactions of helper T c,Bm,细胞,25,Bm 细胞25,三、,B,细胞的增殖和终末分化,静息,B,细胞,活化,B,细胞,增殖,分化,浆细胞,Ab,第一节,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,记忆性,B,细胞,B,细胞激活、增殖与分化过程中，都需要,Th,细胞的辅助。,Th,对,B,细胞的辅助：,外周淋巴器官的,T,细胞区和生发中心,26,三、B细胞的增殖和终末分化第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,毛细血管后小静脉,次级淋巴滤泡（生发中心）,初级淋巴滤泡,浅皮质区,深皮质区,输入淋巴管,静脉,动脉,27,四、B细胞在生发中心的分化成熟毛细血管后小静脉次级淋巴滤泡（,B,细胞在,生发中心,分化成熟,Ag,组织,DC,捕捉、加工,Ag,局部淋巴结,T,细胞区,B,细胞穿越,HEVT,细胞区，,DC,捕捉,带特异性,BCR,的,B,被捕捉， 表达特异性,TCR T,细胞,B,活化,Th,活化,浆细胞,部分,B,进入初级淋巴滤泡，,产生抗体（少）,分裂增殖，形成,生发中心,参与,即刻防御,28,B细胞在生发中心分化成熟28,Dark zone,生发中心母细胞,Centroblast,为主，,极强的分裂能力，但无,mIg,表达,.,少量,FDC,（,Follicular DC,）,.,Light zone,生发中心细胞,Centrocyte,聚集，体积小，,细胞分裂能力弱，再度,mIg,表达，阳性选择。,众多,FDC,（,FDC,高表达,CD21,，与,C3d-Ag/Ab,复合物结,合；,FcR,与,Ag/Ab,复合物结合）、,Th,。,大多数细胞凋亡（不与,Ag,结合，无第一信号）。,生发中心的组成,29,Dark zone生发中心的组成29,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,四、B细胞在生发中心的分化成熟,抗原选择,亲和力成熟,类别转换,寡克隆性,中央母细胞,中央细胞,体细胞高频突变,易染体巨噬细胞（生发中心中，含不规则碎片）,抗原选择寡克隆性中央母细胞中央细胞体细胞高频突变易染体巨噬细,（一）体细胞高频突变和,Ig,亲和力成熟,体细胞高频突变,(somatic hypermutation),：生发中心母细胞的轻链和重链,V,基因可发生高频率的点突变。,特点：,（,1,）,Ag,诱导下发生；,（,2,）只发生在生发中心；,（,3,）作用于成熟,B,已重排过的,V,基因；,（,4,）点突变方式（主要）；,（,5,）,CDR,的核苷酸序列容易发生突变；,（,6,）产生,Ig,亲和力成熟现象。,体细胞高频突变与,Ig,基因重排导致的多样性一起，导致,BCR,多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,32,（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 体细胞高频突变与,33,33,抗体亲和力成熟,（,affinity maturation),只有表达,高亲和力,BCR,的,B,细胞才能有效,地结合抗原,，,在特异性,Th,辅助下增殖并产生,高亲和力的抗体,.,Most B cells with BCRs, which couldn,t bind Ag with high affinity, undergo apoptosis and are deleted.,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,34,抗体亲和力成熟（affinity maturation)四、,Affinity =,a,ttractive and repulsive forces,Ab,Ag,High Affinity,Ab,Ag,Low Affinity,Affinity,Strength of the reaction between a single antigenic determinant and a single Ab combining site,Affinity = attractive and re,36,36,（二）,Ig,类别转换（,class switching,）,B,细胞在,IgV,基因重排后，其子代细胞均表达同一,IgV,基因，但其重链,Ig C,基因的表达在经抗原刺激时是可变的。,特点：,Ag,诱导产生；,接受,Th1 / Th2,分泌的,CKs,调节。,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,37,（二）Ig类别转换（class switching）四、B细,Class switching in immunoglobulin heavy chain genes,38,Class switching in immunoglobu,39,39,B淋巴细胞介导的体液免疫应答 课件,IgA+ plasma cells in green, IgG+ plasma cells in red. Lymph node,41,IgA+ plasma cells in green,（三）浆细胞的形成,浆细胞又称抗体形成细胞（,antibody forming cell,，,AFC),是,B,细胞分化的终末细胞。,（四）记忆性,B,细胞的产生,进入血液再循环,表达,CD27,较高,CD44,四、,B,细胞在生发中心的分化成熟,42,（三）浆细胞的形成四、B细胞在生发中心的分化成熟42,根据激活,B,细胞方式的不同，,TI,抗原又可分为,TI-1,抗原和,TI-2,抗原两类,TI-1,抗原：细菌胞壁成分（,LPS,）。,高浓度诱导多克隆,B,细胞增殖、分化（丝裂原受体结合抗原）。,低浓度诱导特异性,B,细胞活化（,BCR,结合抗原）,.,TI-2,抗原：荚膜多糖，具有高度重复的结构，只能激活成熟的,B,细胞。,第二节,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答,43,根据激活B细胞方式的不同，TI抗原又可分为TI-1第二节 B,44,44,激活特点：,TI-1,：,B,细胞表位,+B,细胞丝裂原,高浓度时，致多细胞克隆活化；,低浓度时，只有带,Ag,特异,BCR,的,B,才能活化；无需,Th,参加,成熟或不成熟,B,细胞均可被,TI-1,抗原激活，诱导产生低亲和力的,IgM,；不能形成免疫记忆,TI-2,：,重复,B,表位，多为细菌胞壁与荚膜多糖，注意表位密度,诱导调理作用,无,T,细胞条件下不能诱导抗体产生（原理不明）,第二节,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答,45,激活特点：第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答45,第二节,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答,46,第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答46,47,47,临床意义,病原体,TI-Ag,浓度低，直接诱导机体产生抗体，不需,Th,，故早于,TD-Ag,诱导的免疫应答。,细菌有荚膜多糖,TI-2,抗原，抵抗吞噬细胞的吞噬和消化。由,TI-2Ag,诱导的抗体能迅速与多糖抗原结合，利于吞噬。,第二节,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答,48,临床意义第二节 B细胞对TI抗原的免疫应答48,（一）初次免疫应答,primary response,潜伏期,对数期,平台期,下降期,（二）再次应答,二次免疫应答,secondary response,或,回忆应答,anamnestic response,第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律,49,（一）初次免疫应答primary response第三节 体,Primary immune response,，,APC,是,DC,。,Secondary immune response,，,APC,可以是,Bm，,有类别转换和,Ig,亲和力成熟等。,抗体产生的一般规律：,初次,免疫应答,: IgM,为主，抗体亲和力低。,再次,免疫应答：所需抗原量小；潜伏期短；抗体合成快速到达平台期,持续时间长；抗体维持时间久；抗体主要为,IgG，,亲和力高。有,Ig,类别转化。有免疫记忆。,第三节 体液免疫应答抗体产生的一般规律,50,Primary immune response，APC是DC,再次应答抗体产生特征：,潜伏期短，大约为初次应答潜伏期的一半,抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高,抗体维持时间长,诱发再次应答所需抗原剂量小,再次应答主要产生高亲和力的抗体,IgG,再次应答抗体产生特征：,52,52,B淋巴细胞介导的体液免疫应答 课件,体液免疫应答的效应,调理作用,中和毒素,激活补体,介导,ADCC,54,体液免疫应答的效应调理作用中和毒素激活补体介导ADCC54,小 结,55,小 结55,小 结,1,、,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答需,Th,B,活化,第一,信号与,共受体,辅助,B,活化,第二,信号（,CD40L/CD40,）,B,细胞在,生发中心,分化成熟,体细胞高频突变,抗体亲和力成熟,Ig,类别转换,浆细胞的形成,记忆,B,细胞产生,2,、,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答无需,Th,辅助,早于对,TD,抗原的免疫应答,3,、初次应答和再次应答的特点,56,小 结1、B细胞对TD抗原的免疫应答需Th56,个人观点供参考，欢迎讨论！,个人观点供参考，欢迎讨论！,