从指南变化解读内分泌治疗的重要性课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,乳腺癌辅助内分泌治疗及进展,指南变化解读内分泌治疗的重要性,冯继锋 教授,江苏省肿瘤医院,南京医科大学附属肿瘤医院,乳腺癌：概述,乳腺癌的发病人数与死亡人数在全球女性中都位居第一,1,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2021; 61:69-90.,肿瘤学. 同济大学出版社 2021年1月第一版.,乳腺癌的治疗原那么,乳腺癌是一种全身性疾病，应该根据患者的年龄、月经状态、疾病分期以及雌孕激素受体和HER-2等基因表达状况，综合应用现有的手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等治疗手段，进行有方案的、合理的、综合性个体化治疗。,预计发病数,预计死亡数,今天，我们拥有的乳腺癌内分泌治疗药物,LHRH,(,下丘脑,),促性腺激素,(FSH + LH),促肾上腺皮质激素,肾上腺,脑垂体,雌激素,雄激素 雌激素,外周转化,(,芳香化酶,),卵巢,LHRHa,AI,ACTH=,促肾上腺皮质激素,FSH=,卵泡刺激素,LH=,黄体生成素,LHRH=,黄体生成素释放激素,SERMs=,选择性雌激素受体调节剂,SERMs,雌激素受体拮抗剂,起源，,19,世纪末乳腺癌内分泌治疗的萌芽,Mr. Thomas Beatson,为一个苏格兰地主工作，具有发散的思维，观察到有幼崽的牛能保存牛奶,开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上所报告的,报告了30%的缓解率,他莫昔芬开启了乳腺癌内分泌治疗的新时代,C,2,H,5,NCH,2,CH,2,O,CH,3,CH,3,他莫昔芬,ICI46474,晚期乳腺癌中的一个全新的抗雌激素药物,ICI46474,的一项早期临床评估,早期乳腺癌患者乳房切除术后,辅助他莫昔芬治疗提高生存,1995 EBCTCG,荟萃分析：他莫昔芬,5,年辅助治疗显著降低乳腺癌复发和死亡风险,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.,2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.,2021 EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险,EBCTCG. Lancet 2021; 378:771-784.,复发,(N=10645),(100%ER+, 44%N+, 51%,化疗,),乳腺癌死亡,(N=10645),0,5,10,15,年,0,10,20,30,40,50,0,5,10,15,年,0,10,20,30,40,50,28.7%,40.1%,16.4%,25.9%,11.9%,25.1%,17.9%,8.6%,23.9%,46.2%,33.0%,复发率,(%),33.1%,乳腺癌死亡率,(%),RR=0.61; 95%CI=0.57-0.65,Log-rank 2p0.00001,RR=0.70; 95%CI=0.64-0.75,Log-rank 2p0.00001,对照组,他莫昔芬,5,年组,+13.2%,+9.2%,激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素,1995,年,St. Gallen,全球专家共识,他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.,其他治疗方案都还在试验阶段,淋巴结阴性,其他治疗方案都还在试验阶段,淋巴结阳性,多年来,St. Gallen,全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化,1998,St. Gallen,全球专家共识,2001,St. Gallen,全球专家共识,2003,St. Gallen,全球专家共识,2005,2011,St. Gallen,全球专家共识,绝经前,绝经后,推荐的,内分泌,治疗药物,他莫昔芬,他莫昔芬,他莫昔芬,阿那曲唑被推荐用于无法,接受他莫昔芬治疗的患者,他莫昔芬,AI,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.,Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.,Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 15691583.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 20(8):1319-1329.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 22:1736-1747.,2021NCCN乳腺癌临床实践指南继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2006年第一版.,2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2021年第一版.,3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2021年第一版.,2003,年,NCCN,指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.,2021年NCCN指南对绝经后激素受体阳性早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2021.,他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中,尚待解决的问题,他莫昔芬不良反响的预防与处理,子宫内膜癌、肺栓塞、卒中,预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物,CYP 450 2D6基因表型,他莫昔芬耐药后的治疗策略,后续内分泌治疗药物的选择,Chlebowski R, et al. Breast 2021; 18(s2):s1-s11.,戈舍瑞林成为绝经前,激素受体阳性乳腺癌的重要选择,戈舍瑞林,ICI118,630,LHRH,(,下丘脑,),脑垂体,雌激素,孕激素,卵巢,戈舍瑞林,下调,LHRH,受体,促性腺激素,(FSH + LH),绝经前早期乳腺癌卵巢功能抑制显著降低复发及乳腺癌死亡风险,Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005; 365:1687-1717.,2005 EBCTCG,荟萃分析,51.6%,复发风险,15,年绝对获益4.3%,47.3%,15,复发率,(%),60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,Log-rank 2P=0.00001,年事件发生率比,0.83 (SE=0.038),对照组,卵巢功能抑制组,时间,(,年,),N=7601,17%,乳腺癌死亡率,(%),15,乳腺癌死亡风险,15,年绝对获益3.2%,43.5%,40.3%,60,50,40,30,20,10,0,0,5,10,Log-rank 2P=0.004,年事件发生率比,0.87 (SE=0.045),对照组,卵巢功能抑制组,时间,(,年,),N=7601,13%,绝经前早期乳腺癌,标准辅助治疗联合,LHRHa,降低复发风险，改善生存,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,2007,荟萃分析,无全身治疗,LHRH,0.5,0.7,1,1.4,复发,复发后死亡,化疗,vs. LHRH+tam,无全身治疗,(,LHRH+tam),TamLHRH,化疗,LHRH,化疗+,TamLHRH,(,化疗+,Tam)LHRH,任何全身治疗,LHRH,化疗(,LHRH+tam),化疗,vs. LHRH,不支持,LHRHa,支持,LHRHa,IBCSG VIII,：研究设计,淋巴结阴性、可评估的绝经前,/,围绝经期患者,(N=1063),ER+,：,68%,50,岁：,82%,；,39,岁：,19%,中位随访：,12.1,年,戈舍瑞林,3.6mg/28d,，,2,年,(n=346),CMFx6 (n=360),CMFx6,戈舍瑞林,3.6mg/28d 18,个月,(n=357),手,术,R,主要终点：,DFS,IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2021; 22(10):2216-2226.,中位随访,12.1,年，激素受体阳性亚组,CMF,序贯,戈舍瑞林,组显著改善,DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2021; 22(10):2216-2226.,中位随访,12.1,年，激素受体阳性，,40,岁亚组,CMF,序贯,戈舍瑞林,组显著改善,DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2021; 22(10):2216-2226.,CMF (n=52),CMF,戈舍瑞林,(n=53),5,年,DFS,67%,89%,12,年,DFS,55%,77%,CMF,戈舍瑞林,vs. CMF,HR=0.42,95%CI=0.21-0.85,P=0.02,13,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,20,40,60,80,时间,(,年,),DFS (%),100,多年来,St. Gallen,全球专家共识对,LHRHa,的推荐与变化,年份,说明或推荐,2001,年轻的激素受体阳性女性单纯辅助化疗是不够的，可能的原因是化疗无法有效地抑制该年龄段女性的卵巢功能；内分泌治疗，包括,GnRHa,与他莫昔芬至少与化疗等效,2003,药物取代手术成为首选的去势方法,在绝经后激素受体阳性女性中，卵巢功能抑制,(,戈舍瑞林,),联合或不联合他莫昔芬至少与单纯,CMF,化疗的疗效相当,在患者接受化疗的情况下，他莫昔芬联合,GnRHa,较,GnRHa,单药更有效,对于淋巴结阴性患者，,CMF,后序贯戈舍瑞林好于单纯,CMF,或戈舍瑞林单药,2005,绝经前激素受体敏感型,/,未知型患者，无论低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治疗,2009,他莫昔芬或他莫昔芬联合卵巢功能抑制是,标准的,内分泌治疗,2011,他莫昔芬单药或联合卵巢功能抑制是,合理的,选择,Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.,Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol,2005; 16: 15691583.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,Goldhirsch A, et al.,Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,从,2005,年开始,NCCN,乳腺癌临床实践指南,LHRHa,用于绝经前乳腺癌,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.,2. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌临床实践指南(中国版) 2006年第一版.,3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2021.,LHRHa,在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题,卵巢功能抑制的作用？,LHRHa的最正确用药时间？,LHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？,患者：放疗后,8,个月内仍维持绝经前状态，或接受他莫昔芬单药治疗足够,分层,接受化疗,未接受化疗,他莫昔芬,5,年,OFS+,他莫昔芬,5,年,OFS+,依西美坦,5,年,OFS (,卵巢功能抑制,)=,曲普瑞林,5,年，卵巢切除术或卵巢放疗,SOFT* IBCSG 24-02, BIG 2-02,绝经前，,ER,和,/,或,PgR10%,R,*将于2021/2021年报告,AI,逐渐成为,绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择,N,N,H,3,C,CH,3,NC,N,CH,3,CN,H,3,C,阿那曲唑,ZD1033,ATAC (,A,rimidex,T,amoxifen,A,lone or in,C,ombination),研究设计,手术,放疗,化疗,(20%),阿那曲唑,1mg po.qd,+,安慰剂,(n=3125),瑞宁得,1mg po.qd+,他莫昔芬,20mg po, qd,(n=3125),1996.7,月,-2000.3,月,21,个国家,381,个中心,共入组,9366,例患者,ER+,：,84%,绝经后浸润性乳腺癌患者,R,主要研究终点,无病生存期,安全性,/,耐受性,次要研究终点,对侧乳腺癌的发生率,至复发,/,远处复发时间,生存期,随访,主要终点,无病生存期,DFS,他莫昔芬,20mg po.qd+,安慰剂,(n=3116),初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或平安性的优势，所以联合用药组停止,The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.,The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004.,The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2021; 9:45-53.,Cuzick J et al. Lancet Oncology 2021; 11:1135-1141.,多年来,St. Gallen,全球专家共识对,AI,的推荐与变化,年份,说明或推荐,2003,ASCO,技术评估报告推荐阿那曲唑只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，专家组也支持这一立场,2005,ASCO,技术评估更新版总结认为绝经后激素受体阳性乳腺癌最佳的内分泌治疗应包括,AI,，但,AI,是起始用,(,替代他莫昔芬,),还是他们发现治疗,2-5,年后再用仍不明确,2007,AI,得到推荐，但间接比较并未证实某一个,AI,优于另外一个,AI,2009,继续支持,AI,用于治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌,AI,的获益在高危复发风险患者中尤为明显,极低危复发风险患者中，起始,5,年,AI,较他莫昔芬的获益很少，对于这些患者应选择耐受性良好，依从性最好且对生活与健康质量影响最小的药物,AI,的治疗应持续,2-5,年,2011,对于是否所有绝经后患者都应在治疗的某个时间点接受,AI,，专家团的意见几乎均分,专家团更支持对于存在淋巴结侵犯的患者给予,AI,，并认为,5,年持续时间足够,Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol,2005; 16: 15691583.,Goldhirsch A, et al.,Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.,Goldhirsch A, et al.,Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,NCCN,指南：,2003,年起，开始推荐,AI,NCCN,指南开始推荐,AI,。排在,TAM,之后。,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.,NCCN,指南：,2005,年，起始治疗中,AI,取代他莫昔芬被推荐连续使用,5,年,起始治疗：,AI,取代了,他莫昔芬的地位,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2021.,AI,已经成为,绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择,MA.27,：依西美坦,vs.,阿那曲唑辅助治疗,绝经后HR阳性,早期乳腺癌患者,适宜的局部治疗之后,(N = 7576),阿那曲唑,1 mg/d(n = 3787),5,年,依西美坦,25 mg/d,(n = 3789),分层因素：,淋巴结状态,(,阳性,/,阴性,/,未知,),辅助化疗,(,是,/,否,),使用过曲妥珠单抗,(2005,年之后,是,/,否,),使用过塞来昔布,(,是,/,否, 2004,年停止,)* ,阿司匹林使用,(,是,/,否, 2004,年停止,),III,期研究,首要终点：,EFS (event-free survival);,中位随访,4.1,年,*初始22随机(n = 1622) ，每组患者同样随机入塞来昔布400mg, bid vs. 抚慰剂 3 年,58的患者出现心脏高危因素，塞来昔布于2004年停止,Goss PE, et al. SABCS 2021. Abstract S1-1.,MA.27,：最终结果,首要终点：EFS无事件生存,事件频率, %,分层,HR(95% CI),P,依西美坦,(n = 3789),阿那曲唑,(n = 3787),EFS,9.2,9.1,1.02 (0.87-1.18),.85,OS,5.5,5.9,0.93 (0.77-1.13),.46,DDFS,4.1,4.3,0.95 (0.76-1.18),.64,DSS,2.4,2.6,0.93 (0.70-1.24),.62,不同化疗状态的,EFS,状态,(%),HR (95% CI),P,化疗,(31),1.02 (0.80-1.29),.887,未化疗,(69),1.01 (0.84-1.23),.894,Goss PE, et al. SABCS 2021. Abstract S1-1.,NCIC CTG MAP.3,预防研究,绝经后且,35,岁,至少存在一项以下乳腺癌风险因素：,60,岁；,Gail,评分,1.66%,；癌前病变；导管原位癌乳腺切除术后,排除,BRCA1,和,BRCA2,突变患者,排除导管原位癌病灶切除术后患者,排除有乳腺癌病史或其他恶性肿瘤患者,N=4560,(2004.2-2010.3),依西美坦,25mg/,天,5,年,安慰剂,1,片,/,天,5,年,分层因素,使用阿司匹林,Gail,评分,( 1?,随,机,阿那曲唑组：,1mg/d po,治疗直至进展；进展后强烈推荐,交叉接受氟维司群治疗,(n=352),阿那曲唑组：,1mg/d po+,氟维司群：,第一周期的,28,天内,500mg IM (25mL) d1,250mg IM (15mL) d14,250mg IM (15mL) d28,后续的每,28,天周期,250mg IM (15mL) d28,治疗直至进展,(n=355),主要终点：,PFS*,次要终点：,OS,分层因素,辅助他莫昔芬的使用,入组患者,激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者,既往未接受针对转移性疾病的化疗，内分泌治疗或免疫治疗,允许既往接受他莫昔芬治疗,Mehta RS, et al. Presented at 2021 SABCS.,SWOG S0226,：,PFS,与,OS,显著改善,阿那曲唑,+,氟维司群,阿那曲唑,中位,PFS (,月,),15.0,13.5,95% CI,13.2-18.4,12.1-15.1,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,12,24,36,48,60,72,时间,(,月,),HR=0.80 (95%CI=0.68-0.94),阿那曲唑,+,氟维司群,(n=345),阿那曲唑,(n=349),P=0.0070,PFS,阿那曲唑,+,氟维司群,阿那曲唑,中位,OS (,月,),47.7,41.3,95% CI,43.4-55.7,37.2-45.0,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,12,24,36,48,60,72,HR=0.81 (95%CI=0.65-1.00),阿那曲唑,+,氟维司群,(n=345),阿那曲唑,(n=349),P=0.049,时间,(,月,),OS,Mehta RS, et al. Presented at 2021 SABCS.,克服内分泌治疗耐药,双重抑制,E2,和,mTOR,E2,N,E2,ER,ER,E2,E2,ER,非基因组的,ER,介导反应,P13K,TKI,RAS,MEK,MAPK,Ast,mTOR,E2,ER,核基因组的,ER,介导反应,EGFR/HER2,MoAo,EGF,mTOR信号传导与ER途径的“cross talk,依维莫司：mTOR抑制剂,激素耐药的体外模型中表现出显著活性*,联合靶向治疗,TAMRAD,：依维莫司他莫昔芬,*Boulay et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-28.,Bachelot T, et al. SABCS 2021. Abstract S1-6.,联合靶向治疗,TAMRAD,：依维莫司他莫昔芬,随机、对照,II,期研究,首要终点,: 6,个月,CBR (CR + PR + SD),HER2,阴性，,HR,阳性,转移性乳腺癌患者,既往接受过,AI,治疗,(N = 111),依维莫司,10 mg/d +,他莫昔芬,20 mg/d,(n = 54),他莫昔芬,20 mg/d,(n = 57),分层因素：原发,vs.,继发性激素治疗耐药,*,*,原发耐药,:,辅助,AI,治疗中或转移性疾病初始,AI,治疗,6,个月内复发；,继发耐药：迟发性复发,(6,个月,/,大于,6,个月,),或先前对转移性疾病,AI,治疗缓解后再次进展,Bachelot T, et al. SABCS 2021. Abstract S1-6.,TAMRAD,：显著提高,CBR,、,TTP,、,OS,TAM + RAD (n = 54),TAM (n = 57),CBR(%),P,= .045*,42.1,61.1,Clinical Benefit Rate,70,60,50,40,30,20,10,0,*Exploratory analysis.,%,TAM,(n = 57),TAM + RAD,(n = 54),HR,(95% CI),P,*,中位,TTP,月,4.5,8.6,0.53,(0.35-0.81),.0026,原发性激素耐药,3.9,5.4,0.74,(0.42-1.30),NR,继发性激素耐药,5.0,17.4,0.38,(0.21-0.71),NR,中位,OS,月, 24,Not reached,0.32,(0.15-0.68),.0019,*Exploratory log rank test.,Estimate based on Kaplan-Meier curve.,Bachelot T, et al. SABCS 2021. Abstract S1-6.,BOLERO-2,：依维莫司联合依西美坦,绝经后局部晚期,/,转移性乳腺癌患者，,激素受体阳性,既往非甾体类,AI,治疗后,*,(N = 724),依西美坦,25 mg/day +,依维莫司,10 mg/day,(n = 485),依西美坦,25 mg/day +,Placebo,(n = 239),Hortobagyi GN, et al. SABCS 2021. Abstract S3-7.,* 50% of patients in each arm with 3 previous therapies,随机,2:1,直至进展或毒性不可耐受,首要终点：PFS (研究者评估),次要终点：OS、ORR、临床获益率、平安性,BOLERO-2：12个月随访PFS,Patients at Risk, n,Local,Central,EVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239),HR:,0.44,(95% CI: 0.36-0.53;Log rank,P,value:, 1 x 10,-16,),EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos,Patients (%),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,436,365,303,246,188,136,96,64,45,34,21,13,9,2,2,239,190,131,95,63,45,29,19,12,8,6,6,4,2,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,EVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239),HR:,0.36,(95% CI: 0.28-0.45;Log rank,P,value:,1cm,淋巴结,-,和,1cm,ER+,ER-,化疗,他莫昔芬,2001,他莫昔芬,无,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 22:1736-1747.,乳腺癌,HER2+,ER+/,HER2-,AI/,他莫昔芬,曲妥珠单抗,AI/,他莫昔芬,(,根据分期,),化疗,(,根据分期,),2021,分级低,(,低,21,基因,70,基因,/GGI),分级高,(,高,21,基因,/70,基因,/GGI),三阴性,无化疗,化疗,(,根据分期,),2021年 St. Gallen全球专家共识乳腺癌首次被分为不同的亚型,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 22:1736-1747.,2021年 St. Gallen全球专家共识根据不同的亚型制定不同的辅助治疗方案,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2021; 22:1736-1747.,从指南变化解读内分泌治疗的重要性：结语,从最初发现至今，乳腺癌的内分泌治疗已经经历了一个多世纪的开展,虽然今天的指南比起10年前的指南已经发生了很大变化，但内分泌治疗的重要性没有改变,随着对激素受体状态等生物学标记物研究的深入，乳腺癌已经成为一种异质性疾病，治疗方法朝着个体化方向开展,感谢聆 听,