亿迈林科室会(肠)胶南课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,伊立替康亿迈林的临床应用,齐鲁制药 栾兆宏,目录,亿迈林的作用机制,结直肠癌一线应用更具优势,亿迈林胃癌应用,基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理,亿迈林,的概述,亿迈林,是从原产中国的喜树中提取的喜树碱半人工合成物,亿迈林,的活性成分是伊立替康,Irinotecan,(,Camptotheca acuminata,),伊立替康前体药物,化学名：,(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-(4-哌啶基哌啶)羰基-1H-吡喃并3,4:6,7吲哚嗪1,2b喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。,4,11,9,4,1,3,吡喃,1,吲哚嗪,喹啉,12,14,6,7,哌啶,亿迈林,作用机制,伊立替康和活性代谢产物,SN-38,是拓扑异构酶,I,的抑制剂,伊立替康和,SN-38,与拓扑异构酶,I-DNA,的复合物结合,抑制,DNA,单链断裂后的修复,DNA,复制中断最后导致细胞死亡,主要作用在细胞周期,S,期,亿迈林的作用机制,结直肠癌一线应用更具优势,亿迈林胃癌应用,基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理,直肠癌新辅助治疗方案推荐,在2021版?NCCN指南?中，推荐对M1但转移灶可同时切除患者，FOLFIRI/FOLFOX/CopeOX贝伐单抗， 或FOLFIRI/FOLFOX 帕尼单抗，或FOLFIRI 西妥昔单抗仅KRAS野生型，或5-Fu/Cope+放疗。,V308研究：FOLFIRI与,FOLFOX 的碰撞,主要终点：第二,PFS,次要终点：二线,PFS、一线PFS、OS、ORR、安全性,主要入组标准,年龄,18-75,岁,结直肠腺癌,转移灶不可切除,WHO PS 0-2,至少,1,个双侧可测量的,2cm,病灶或一个残留不可评估病灶,足够骨髓、肝肾功能,分层因素,研究中心,病灶可否测量,随,机,分,组,一线,FOLFIRI,(n=109),一线,FOLFOX,(n=111),PD,PD,二线,FOLFOX,(n=81),二线,FOLFIRI,(n=69),PD,PD,甲酰四氢叶酸,200 mg/m,2,5FU CIV 2,400 - 3,000 mg/m,2,开普拓,180 mg/m,2,2h,46h,FOLFIRI,甲酰四氢叶酸,200 mg/m,2,5FU CIV 2,400 - 3,000 mg/m,2,奥沙利铂,100 mg/m,2,46h,推注,5FU 400 mg/m,2,FOLFOX 6,Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-23,7.,V308,一线,FOLFIRI的第二PFS长于一线FOLFOX,Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-23,7.,V308,先,FOLFIRI后FOLFOX 6 (n=109),先FOLFOX 6后FOLFIRI (n=111),1.0,0.5,0,5,10,15,20,25,30,35,时间,(月),无进展生存概率,P=0.64,14.2,10.9,+3.3,一线,FOLFIRI的总体疗效好于一线FOLFOX,Tourningand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22:229-23,7.,V308,FOLFIRI-FOLFOXn = 109 n=81,FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69,P,中位第二无进展生存,(,月,),14.2,10.9,0.64,中位一线无进展生存,(,月,),8.5,8.0,0.26,中位二线无进展生存,(,月,),4.2,2.5,0.003,一线缓解率,(%),二线缓解率,(%),56,15,54,4,NS,0.05,接受二线化疗的比例,(%),74,62,中位总生存,(%),21.5,20.6,0.99,一线使用,FOLFIRI患者的OS有延长趋势,A,组,B,组,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,中位治疗周期数,13 (1-43),8 (2-23),12 (1-38),6 (1-33),总体,3/4,度不良反应,53%,49%,74%*,44%,60,天死亡率,4%,4%,3%,3%,由于不良反应导致停药,6%,12%,11%,1%,V308研究显示，FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反响更低，更易耐受,Tournigand et al.,J Clin Oncol,. 2004;22, 229237,P=0.001,靶向药物联合含伊立替康的化疗方案均可取得OS获益,Trial,Design,OS,PFS,AVF2107g,IFL,+,bevacizmab,+,+,BICC-C（period 2）,mIFLFOLFIRI,+,bevacizmab,+,+,CRYSTAL,FOLFIRI,+,cetuximab,+,+,No16966,FOLFOX+,bevacizmab,-,-,MRC COIN,FOLFOXXELOX+,cetuximab,-,-,OPUS,(Phase II),FOLFOX+,cetuximab,-,+,NORDIC VII,FLOX+,cetuximab,-,-,亿迈林的作用机制,结直肠癌一线应用更具优势,亿迈林胃癌应用,基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理,V306: IF VS CF,一线治疗,AGC,欧洲,III,期,IF,(N=170),伊立替康,80,mg/m,2,IV 30min d1,CF,500 mg/m,2,iv 2h d1,;,5-FU,2000 mg/m,2,CIV,22h,每周6周,q7w,CF,(N=163),DDP 100 mg/m,2,IV 1-3h,d1,5-FU 1000 mg/m,2,24h,CIV,d1-5,q4w,R,N=333,主要终点：,TTP (,优效性或非劣性,),次要终点：,RR ,缓解持续时间，,TTF (time to treatment failure) ,OS,Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2021；19(8): 1450-1457.,分层：,可测量或不可测量,是否肝转移,是否体重基线下降,5%,是否手术,治疗中心,V306: IF VS CF,结果,IF (n=170),CF (n=163),P,值,HR,RR,32%,26%,-,-,TTP(,月,),5.0,4.2,0.088,1.23,TTF(,月,),4.0,3.4,0.018,1.43,有效持续时间,(,月,),7.6,7.4,0.13,1.45,OS(,月,),9.0,8.7,0.53,1.08,毒性致死率,(%),0.6%,3%,-,-,毒性中断治疗率,(%),10%,22%,-,-,TTP :,从随机入组到,PD,或死亡的日期,TTF :,从随机入组到,PD,或死亡或治疗中断的日期,Dank, M., J. Zaluski, C. Barone，et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2021；19(8): 1450-1457.,V306: IF具有更好的平安性,%,IF (n=170),CF (n=163),P,值,血液学毒性,白细胞降低,16,25,-,中性粒细胞减少,25,52, 0.001,粒缺性发热,/,感染,5,10,-,血小板下降,2,12,0.0003,非血液学毒性,任何,40,44,-,腹泻,22,7, 0.05,口腔黏膜炎,2,17, 0.001,肾功能,0.6,6,-,感觉神经,(1-4,级,),5,23,-,IF,具有更好的生活质量,Curran, D., C. Pozzo,J. Zaluski,et al. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2021;published online,法国多中心回忆性研究：FOLFIRI治疗转移性胃腺癌,FOLFIRI,可评估疗效,(n=147),一线,(n=100),2线,(n=119),P值,RR,29%,-,-,-,SD,31%,-,-,-,PFS(月),-,5.8月,4月,0.001,OS,-,12.9月,9.5月,0.019,1年生存率,-,55%,39%,-,E. Samalin, C. Louvet, et al. 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract #110,J Clin Oncol 26: 2021 (May 20 suppl; abstr 15539),法国,13,个中心, n=219,患者特征,男性：162例 (72%),中位年龄：62岁(25-88),PS 0-1：81%,无病症：95例(43%),原发灶：胃腺癌-127例 (58%)，胃食管结合部腺癌-92例 (42%),中位化疗周期数：6 周期 (1-28),3 / 4 级毒性,嗜中性粒细胞减少 19%,恶心 5%, 呕吐 6%,腹泻 5%,黏膜炎 2%,1例因嗜中性粒细胞减少致死,亿迈林的作用机制,结直肠癌一线应用更具优势,亿迈林胃癌应用,基因检测与亿迈林的平安性及副作用的处理,亿迈林,常见副作用及特点,亿迈林的主要两个剂量限制性毒性作用,中性粒细胞减少症,迟发性腹泻,两者都是短暂的，常常同时发生,亿迈林的毒性反响总结为三“可一“无:,可预测、可控制、可逆转，无蓄积,Saltz et al.,N Engl J Med.,2000;343:905-914.,Douillard et al.,Lancet.,2000;355:1041-1047,Irinotecan,Irinotecan,ABCB1 ABCC1,ABCC2 ABCG2,SN-38,UGT1A1,UGT1A7,UGT1A9,SN-38G,SN-38G,UGT1A1,UGT1A7,UGT1A9,由胆汁分泌,入肠道,APC,NPC,SN-38,SN-38,CYP3A4,CYP3A5,ABCB1 ABCC1,ABCC2 ABCG2,CES1,CES2,肝细胞膜,伊立替康代谢过程,肠道细菌产生的,-,葡萄糖醛酸酶,伊立替康转移性结肠直肠癌代谢,伊立替康,(,前药,-,无活性,),酯酶,SN-38,(,活性,),UGT1A1,(,肝脏内,),SN-38G,胆汁,(TA),6,TAA,1,2,3,4,5,(TA),7,TAA,1,2,3,4,5,UGT1A1,活性,SN-38,浓度,6/6,野生型,7/7,突变型,伊立替康的毒副作用预测,郭栋庞、良芳、周宏灏.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶基因多态性的研究进展J.生理科学进展，：,在突变纯合子中游离型的,SN-38,持续增加，从而更容易产生毒副作用。,UGT1A1*28基因型,SN-38G与SN-38,的AUC之比,葡萄糖醛酸化活性,建议给药剂量,野生型,7,正常,足量,杂合子,6.26,和野生型相似,80-90%,突变纯合子,2.51,是野生型的,35,40-50%,伊立替康的毒副作用预测,接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险,野生型,UGT1A1,（,6/6）,较低,UGT1A1,*28突变杂合子（6/7）,12.5%,突变型纯合子（,7/7）,50%,该突变的影响与剂量相关，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大。,美国FDA要求在伊立替康药品标签上参加警示，建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1*28突变。,UGT1A1 6/6,基因型最有利于伊立替康的治疗,(,欧洲研究,),UGT 1A1 *28,基因亚型,(,白种人研究,),6/6 (n=91),6/7 (n=98),7/7 (n=25),P,中位生存期,(,年,),2.4,2.0,1.6,0.008,3/4,级血液学毒性,(%),7.7,10.2,48.0,0.001,中位至毒性发生时间,(,周,),5.9,3.2,2.1,0.016,因毒性住院,(%),14.4,25.3,45.8,0.001,短期死亡,(%),2.9,5.2,12.8,0.027,*,该研究中伊立替康为小剂量给药,Shulman K, et al. Cancer 2021DOI:10.1002/cncr.25735.,UGT1A1 6/6,基因型最有利于伊立替康的治疗,(,亚洲研究,),基因型分类,24,度迟发性腹泻,34,度迟发性腹泻,例数,/,总数,%,P,1,例数,/,总数,%,P,1,野生型,11/58,19.0%,0.003,4/58,6.9%,0.025,单位点变异,27/65,41.5%,12/65,18.5%,两位点变异,15/29,51.7%,8/29,27.6%,基因型分类,34,度中性粒细胞减少,4,度中性粒细胞减少,例数,/,总数,%,P,1,例数,/,总数,%,P,1,野生型,10/58,17.2%,0.021,3/58,5.2%,0.324,单位点变异,26/65,40.7%,6/65,9.2%,两位点变异,8/29,27.6%,13/29,13.8%,王岩等,.,中华肿瘤杂志,2007; 29(12):913-918,.,UGT1A1,基因表型与伊立替康治疗后的,OS,(,亚洲研究,),Chan J, et al. 2021 ASCO GI Abstract 412.,1.0,0.9,0.9,0.9,0.9,0.9,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,无中性粒细胞减少的生存率,时间,(,天,),野生型,杂合子型*,28,纯合子型*,28,Kaplan-Meier Log Rank,检验,P=0.002,杂合型*,28+,野生型,vs.,纯合子型*,28,Cox,比例,HR,=3.05 (95% CI 1.55-5.99),P=0.001,经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整,亿迈林,常见副作用处理汇总,90,分钟滴注亿迈林,硫酸阿托品,0.25mg,皮下注射,+,后面疗程,的预防,天,如腹泻超过,48h,，加口服广谱抗生素,洛哌丁胺,4mg,口服，以后,2h,一次，一次,2mg,上次稀便后继续使用,12h,最多使用,48h,不要预防性使用,严重腹泻,48 h,(,在大剂量洛哌丁胺后,),腹泻,+,呕吐,腹泻,+,发热,38,中性粒细胞减少症伴发热,如病人出现：,急性胆碱能综合征,迟发性,腹泻,中性粒细胞,减少症,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17,第一次稀便,中性粒细胞减少症,=,特别注意,H,住院,亿迈林,产品说明书,亿迈林,产品专论,价格优势,标准用药优势,医保优势,伊立替康180mg/静脉输注大于3090分钟，第1天,LV*400mg/静脉输注2小时，配合伊立替康注射时间，第1天,5-Fu 400mg/静脉输注，第1天，然后1200mg/d2天持续静脉输注总量2400mg/,输注4648小时,每两周重复,谢谢！,