常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗课件

,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗,广州市妇婴医院广州新生儿筛查中心,江剑辉,常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗 广州市妇婴医院广州新生儿,1,主要内容,遗传性代谢疾病筛查诊断,苯丙酮尿症,先天性甲状腺功能减低症,G-6-PD,缺乏症,主要内容遗传性代谢疾病筛查诊断,2,一、遗传性代谢疾病筛查诊断,一、遗传性代谢疾病筛查诊断,3,遗传代谢性疾病,遗传性代谢疾病,（,inherited metabolic disorders，IMD）,先天性代谢异常,(,inborn errors of metabolism, IEM),是由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常的总称。,遗传代谢性疾病遗传性代谢疾病（inherited metab,4,病因和病生：,基因突变,机体内生化物质,合成、代谢、转运或储存发生障碍,各种异常,病因和病生：,5,分类：,糖,氨基酸,脂肪酸,有机酸代谢异常,尿素循环障碍,嘌呤代谢病,金属代谢病,溶酶体病,线粒体病,过氧化酶体病,卟呤,胆红素,红细胞代谢异常,分类：糖,6,常见的,IMD,氨基酸代谢异常,有机酸血症,糖代谢异常,其他：糖原储积病 脂肪酸代谢异常 过氧化物酶体病 嘌呤/嘧啶代谢异常,常见的IMD氨基酸代谢异常,7,新生儿筛查的,IEM,PKU（,广东省）,CH （,广东省）,G6PDD （,广东省，上海）,CAH（,上海）,GAL,MSUD,MCAD,新生儿筛查的IEMPKU（广东省）,8,二、,IMD,临床症候,IMD,早期多无特异性症候,最常累及神经系统,无确切的神经系统定位体征,极易漏诊或误诊,二、IMD临床症候,9,各年龄期各系统表现,新生儿期：一般病情严重，常需,NICU,监护,神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；,消化系统：进食后呕吐、腹泻或反复便秘、渐进性腹胀，肝大；,循环系统：贫血、溶血、黄疸或原因不明的新生儿高胆红素血症，不易解释的心力衰竭,体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及气味异常，,不能解释的同胞新生儿死亡,各年龄期各系统表现新生儿期：一般病情严重，常需NICU监护,10,晚发型,IMD,表现为慢性、反复性、进行性症候，可晚至青春期或成人发病,如意识障碍，感觉障碍，共济失调，惊厥，精神-运动发育迟缓/倒退，肌力或肌张力低下,低血糖症，高乳酸血症。其他表现如容貌怪异，毛发、皮肤颜色异常，眼部症候如角膜混浊、白内障、青光眼、晶体半脱位、眼底黄斑部樱桃红点，耳聋,晚发型IMD表现为慢性、反复性、进行性症候，可晚至青春期或成,11,三、诊断方法,病史特点：如民族、籍贯地域、遗传病或智力低下家族史,临床特点,常规检测项目：血常规，尿常规，尿,酮体,代谢物筛查；血,PH,值，血气分析，电解质，血,糖,，血,氨,，血,乳酸,，胆汁酸；肝功、肾功,神经系统相关检查：如脑电图、听力、核磁共振,代谢物生化组学分析（定性和定量）,三、诊断方法 病史特点：如民族、籍贯地域、遗传病或智力低下家,12,MS/MS,和,GC/MS,技术,革命性的生化检测新技术,MS/MS和GC/MS技术,13,MS/MS,和,GC/MS,方法原理,待测标本,前处理,进样、选择、裂解,子离子扫描、母离子扫描、中性丢失扫描,靶物质质/荷比,靶物质定性、定量,“一种方法筛查多种疾病”,MS/MS和GC/MS方法原理待测标本,14,MS/MS,Tandem Mass Spectrometry ：,串联质谱检测,液相色谱/质谱/质谱联用,干血标本适用,直接测定待测生化分子质量数,定性和定量,高灵敏度，高特异性，高通量筛查,MS/MSTandem Mass Spectrometry,15,常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗课件,16,GC/MS,gas chromatography-mass spectrometry,气相色谱/质谱,尿液/滤纸尿标本适用,尿液代谢物（组）分析,定性/定量诊断,GC/MSgas chromatography-mass s,17,四、,IEM,新生儿筛查,四、IEM新生儿筛查,18,我国常规新生儿筛查疾病,先天性甲状腺功能低下（,CH）,苯丙酮尿症（,PKU）,葡萄糖6-磷酸脱氢酶（,G6PD）,缺乏,先天性肾上腺皮质功能减低症（,CAH）,听力障碍,我国常规新生儿筛查疾病先天性甲状腺功能低下（CH）,19,五、,GC/MS,技术与高危筛查,适应人群：疑似,IMD,者,用尿液或滤纸尿片标本,定性或定量分析,靶疾病达100多种,IMD,五、GC/MS技术与高危筛查适应人群：疑似IMD者,20,GC/MS,检测的常见病种,有机酸血症：,甲基丙二酸血症 丙酸血症 吉草酸血症 枫糖尿症 3-酮基硫解酶缺损症 戊二酸尿症,I，II,多种羧酸化酶缺损症 2-氨基-2酮基-己二酸尿症,氨基酸代谢异常：,苯丙酮尿症 高苯丙氨酸血症 同型半胱氨酸尿症 高甘氨酸血症 胱氨酸尿症 赖氨酸血症 高酪氨酸血症 尿素循环障碍 焦谷氨酸尿症,糖代谢异常：,半乳糖血症 果糖1，6二磷酸酶缺乏症 乳糖不耐症,其他：,卡那弯氏病 神经母细胞瘤 糖原储积病 乳酸血症 高丙酮酸血症 二羧酸尿症 脂肪酸代谢异常 过氧化物酶体病 嘌呤/嘧啶代谢异常,GC/MS检测的常见病种,21,六、,IMD,确诊方法,全血/血清/血浆确诊指标,串联质谱检测（,MS/MS）,气相/色谱/质谱分析（,GC/MS）,酶学检查,基因检测,六、IMD 确诊方法全血/血清/血浆确诊指标,22,IMD,早期干预,出生缺陷（,IEM）,的三级预防战略,早期诊断（42,D，28D，2W，1W）,干预方法：,免有害代谢产物的蓄积，,加因,IEM,而缺乏的代谢物质的供给,给予大剂量相应的维生素,代谢紊乱病情急重者行透析或换血抢救,器官移植、骨髓移植或造血干细胞移植,基因治疗,IMD早期干预出生缺陷（IEM）的三级预防战略免有害代谢产物,23,常见,IMD,早期诊断和治疗,常见IMD早期诊断和治疗,24,先天性甲状腺功能减低症的早期诊断和治疗,先天性甲状腺功能减低症的早期诊断和治疗,25,一、疾病概念,二、病生、病因和病机,三、分子生物学研究进展,四、临床表现,五、,CH,的新生儿筛查,六、,CH,早期诊断,七、鉴别诊断,八、治疗,九、先天性甲低预后,一、疾病概念,26,一、疾病概念,先天性甲状腺功能减低症,(,congenital hypothyroidism, CH),简称先天性甲低或甲减,甲状腺激素合成障碍、分泌减少,以生长障碍，智能落后为主要症侯,的临床综合症,一、疾病概念 先天性甲状腺功能减低症,27,甲低患儿，,5岁，76,cm,甲低患儿，,28,（五）病因和分类,1,甲状腺发育不良，包括异位、缺如、发育不全,2甲状腺激素生成障碍，包括：对,TSH,无反应，碘的,转运或有机化缺陷，,Tg,缺陷，碘化酪氨酸脱碘缺陷等。,3碘缺乏,4暂时性甲低，原因包括有：母源性,TSH,受体阻断抗体，,抗甲状腺药物、胺碘酮、有机碘复合物,5短暂特发暂时性甲低,6促甲状腺素缺乏，由下丘脑-垂体缺陷引起,（五）病因和分类1甲状腺发育不良，包括异位、缺如、发育不全,29,六、,CH,早期诊断,1新生儿筛查,CH,新生儿无特异性临床表现。,宫内诊断胎儿,CH,仍很困难。,新生儿筛查是目前,CH,早期诊断的最佳途径。,2血清确诊检测 确诊指标有,TSH,和,T3、T4，FT3,和,FT4,（1）根据,TSH,增高、,FT4,降低诊为,CH。,（2）,高,TSH,血症：根据,TSH,增高、,FT4,正常而判断,，此时甲状腺功能处于代偿状态中。,3甲状腺彩超多谱勒检测,4甲状腺同位选择素显像(99,mTc，123I),5,骨龄测定,六、CH早期诊断1新生儿筛查 CH新生儿无特异性临床表现,30,6临床分类,根据上述检查，新生儿筛查检出的,CH,可分为：,永久性,CH：,包括甲状腺发育不良和甲状腺激,素生成障碍。约占75%。,暂时性,CH：,包括短暂性,CH,和短暂特发性,CH。,约占25%。,TSH,缺乏型,CH,往往因筛查阴性而被漏诊。,6临床分类,31,121三体综合征,2软骨发育不全,3先天性巨结肠,4粘多糖病型,七、鉴别诊断,121三体综合征 七、鉴别诊断,32,八、治疗,治疗原则:,1不论病因是甲状腺本身病变或下丘脑-垂体，一旦,确诊,CH，,应该立即治疗。,2永久性,CH,需终生治疗。怀疑属于暂时性甲低，一,般需正规治疗23年后，再停药1个月复查甲状腺功能，,如功能正常，则可停药定期观察。高,TSH,血症应每24周,随访血清确诊指标，结合临床，一旦诊为,CH,即给予治疗。,3替代治疗剂量：早期足量和个体化，维持血,T4,在正,常高值水平。,对于大年龄的下丘脑-垂体性甲低，甲状腺素治疗需从,小剂量开始，同时给生理需要量皮质素治疗，防止突,发性肾上腺皮质功能衰竭。,八、治疗治疗原则:,33,治疗剂量：,一般采用左旋甲状腺素钠（,LT4）,治疗，,剂量见表2，干甲状腺片治疗剂量见表3。,随访计划：,在治疗开始后应每2周随访一次，血清,FT4,和,TSH,正常后可减为每3月一次，3岁以后可减为每6月一,次。随访过程中应观察血,FT4，TSH,变化，,观察生长发育曲线、智商、骨龄等，根据情况调整,服药剂量。,治疗剂量：,34,九、先天性甲低预后,先天性甲低病人治疗越早，预后越佳,筛查检出的,CH,平均,IQ,仅比正常对照组减少6.3,宫内甲低（骨龄明显延迟，,T4,水平极低，甲状腺缺如）,则遗留神经系统后遗症可能性较大,九、先天性甲低预后,35,丽思做了筛查和治疗,而志强没有-,-,丽思做了筛查和治疗,36,苯（丙）酮尿症,PKU,苯（丙）酮尿症PKU,37,一、病因及病生,苯丙酮尿症（,PKU）,是一种常染色体隐性遗传性疾病，,致病基因在第12号染色体的12,q22-q24.1,区域。,患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者(图1),一、病因及病生苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传性,38,PKU,患者,PKU患者,39,苯丙氨酸（,Phe）,代谢图,蛋白质,|,Phe,羟化酶,Phe,酪氨酸,|,苯丙酮酸,|,苯乙酸、苯乳酸、,苯丙氨酸（Phe）代谢图,40,常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗课件,41,临床表现,重度智力低下,精神行为异常、癫痫、头小,头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白,身体鼠尿异味,临床表现重度智力低下,42,PKU,的实验诊断鉴别诊断方法,1、,Phe,测定,2、尿三氯化铁试验,3、苯丙氨酸负荷试验,4、尿喋呤谱分析及四氢生物,喋呤负荷试验,5、,DHPR,检测,5、基因诊断,6、脑电图、,CT、MRI,检查。,7、智力测试。,PKU的实验诊断鉴别诊断方法1、Phe测定,43,PHPA,常见的临床类型,经典型,PKU： Phe,1200,umol/L(20mg%),中度,PKU: Phe, 360,umol/L(6mg%),轻度,PKU: Phe, 120,umol/L(2mg%),四氢生物喋呤（,BH4）,缺乏：恶性,PKU,PHPA常见的临床类型,44,四、,PKU,的干预及随访要点,特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食,药物治疗,加强护理，减少感染、服药，以免肝损害,随访过程中定期监测血,Phe,浓度，调整食谱。,四、PKU的干预及随访要点 特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮,45,低苯丙氨酸饮食,是目治疗经典型,PKU,的唯一方法；,低苯丙氨酸饮食:供给,Phe20-30mg/d,或更低；,严格控制,Phe,血浓度0-3岁于2-4,mg% 4-9,岁于3-6,mg%。,补足生长发育需要的蛋白质2-4,g/kg,和热能,。,低苯丙氨酸饮食,46,晶晶上学啦！,晶晶上学啦！,47,G6PD,缺乏症,G6PD缺乏症,48,一、,G6PD,缺乏（,G6PDD,）,是不完全显性伴性遗传病，,致病基因在致病基因位于,X,染色体长臂2区8带（,xq28）。,其遗传方式如下：,一、G6PD缺乏（G6PDD）,49,男女均可得病,父亲缺乏必遗传给女儿，不遗传给儿子,母亲缺乏可遗传给半数的女儿和儿子,XX + X Y = XX +XY + X X + X Y,X X + XY = X X+ X Y + X X + X Y,图2：,G6PDD,遗传方式,男女均可得病,50,二、溶血机制, G6PD,是葡萄糖6-磷酸(,G6P),转变为6-磷酸葡萄糖酸(6,PG),的脱氢酶(见图3)。,氧化型辅酶(,NADP),还原型辅酶(,NADPH,是发光物质)。,(,NADPH),参与红细胞氧化型谷胱甘肽(,GSSG),转变为,还原型谷胱甘肽,GSH,二、溶血机制 G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)转变为6,51,还原型谷胱甘肽,GSH,GSH,维持红细胞 膜的完整性,稳定血红蛋白,具降解过氧化物作用,以保护红细胞免受氧化变性,维持红细胞寿命。,G6PD,活性降低,则,GSH,产生减少,红细胞不能防御氧化剂的作用,使血红蛋白变性,聚集成享氏小体,使红细胞可塑性降低,细胞膜变硬,促使红细胞溶血。,还原型谷胱甘肽GSHGSH维持红细胞 膜的完整性,稳定血红蛋,52,蚕豆病,蚕豆嘧啶和异胺基巴比妥酸,它们具有氧化作用，对,G6PD,缺陷者的红细胞膜起一系列氧化和还原作用，,使,GSH,减少而溶血。,蚕豆病,53,三、临床表现,1、新生儿,G6PD,缺乏溶血症,2、蚕豆病,3、药物、感染性溶血性贫血,4、先天性非球形细胞溶血性贫血,三、临床表现,54,四、新生儿筛查,方法：新生儿筛查实验用荧光斑点法。,凡筛查阳性者均召回抽静脉血测定,G6PD/6PGD,比值进行确诊。,对筛查疑,G6PDD,者应采取措施防治高胆，召回婴儿进行,G6PD,活性确诊试验，,确诊后发给,G6PD,缺乏携带卡，指导患儿预防用药和忌食蚕豆，预防溶血性贫血,。,四、新生儿筛查 方法：新生儿筛查实验用荧光斑点法。,55,五、,G6PDD,所致高胆的预防,产前,对孕妇及其丈夫进行,G6PD,活性测定，,凡一方,G6PD,缺乏者孕妇于妊娠36 周开始服预防药（每晚睡前服苯巴比妥30-60,m、,每天三次服叶酸、维生素,E,和,Bco）,可降低新生儿高胆发病率，并可预防核黄疸的发生。,五、G6PDD所致高胆的预防,56,产时预防,催产素,感染,缺氧,酸中毒,低血糖,产时预防催产素,57,生后预防,自由基清除剂（维生素,E）,及肝酶诱导剂，,及早光疗，适当放宽光疗指征,避免使用诱发溶血的药物，,有指征应用维生素,K1,者应注意减少剂量。,生后预防 自由基清除剂（维生素E）及肝酶诱导剂，,58,尽快控制感染,并发败血症者建议及早换血为妥。,由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在相同诱因作用下溶血和高胆程度往往较重，应更积极处理。,由于女性杂合子不易检出，故高发区不明原因的黄胆可溯查双亲,G6PD,以助诊断。,尽快控制感染,59,六、遗传咨询和保健宣教要点,告知确诊结果,定期监测,Hb,G6PDD,遗传特点,黄疸和溶血的观察方法及预防措施,发给,G6PDD,保健卡,随访计划,六、遗传咨询和保健宣教要点 告知确诊结果,60,肾上腺皮质增生症（,CAH）,常隐、发病率1/15000,酶缺陷类固醇激素合成障碍、,ACTH,雄激素,临床特点：失盐，女性男性化,新生儿筛查早期诊断，补充糖皮质激素（氢化可的松,HC）、,盐皮质激素（9-,FHC）,肾上腺皮质增生症（CAH）常隐、发病率1/15000,61,枫糖尿症（,MSUD）,常隐、发病率：1/2万1/5万,近亲结婚,MSUD,达：1/176,MSUD:,脱羧酶支链氨基酸、支链酮酸,神经毒性脑损伤,新生儿筛查早期诊断，紧急时予腹膜透析,低支链氨基酸饮食使患儿正常,枫糖尿症（MSUD）常隐、发病率：1/2万1/5万,62,Neonatal screening,Neonatal screening,63,常见遗传性代谢疾病的早期诊断和治疗课件,64,