狼疮和妊娠课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,UCSF-SICCA,#,赵岩,2009,北京协和医院风湿免疫科,系统性红斑狼疮和妊娠,赵岩 2009系统性红斑狼疮和妊娠,狼疮妊娠,：,高危妊娠,狼疮妊娠,围产儿死亡率：,19601965,：,43%,，,2000-2003,：,17%,J Rheumatol 2005;32:1709,狼疮妊娠：高危妊娠狼疮妊娠围产儿死亡率： 19601965,纳入：,2000-2003,，全国范围因生产住院患者,16.7 million,；,SLE 13555,狼疮妊娠相关死亡率为正常人妊娠,20,倍,纳入：2000-2003，全国范围因生产住院患者16.7,北京协和医院：,96,例次妊娠,18,例次为治疗性引产和人工流产,78,例次中：胎儿丢失,7,例次（,9,）,新生儿死亡,3,例,母亲死亡,4,例,宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，,2008,北京协和医院：96例次妊娠 18例次为治疗性引产和人工流产宋,SLE,对生育的影响,妊娠对母体的影响,妊娠对婴儿的影响,妊娠的条件和管理,妊娠并发症的处理,妊娠期的用药,SLE对生育的影响,病情活动、大剂量皮质激素治疗者,月经周期紊乱和无排卵周期,自身免疫反应或,CTX,引起卵巢早衰,闭经,CTX,治疗,LN,患者发生卵巢早衰比例为,11%,59%,风险取决于开始治疗年龄、药物累积剂量,合并,APS,者可并发卵巢静脉血栓,影响受孕,妊娠率比普通人群降低： 疾病诊断前后分别降低,2.1/%,和,3.4%,病情活动、大剂量皮质激素治疗者月经周期紊乱和无排卵周期妊娠,CTX,治疗后发生持续停经的比例,short-CY,：,CYC,(0.5 to 1.0 g/m,2,)/,月，,7,次,long-CY,：,CYC (0.5 to 1.0 g/m,2,)/ 1-3,个月，,15-24,次,short-CY,组，停止,CY,后，,3,名患者在,1,年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,26,岁之前接受,CTX,治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者,CTX治疗后发生持续停经的比例short-CY： CYC (,静脉,CYC1g/m,，,致病情稳定者改为,AZA/MMF,促性腺激素释放激素激动剂,(GnRH-a) 3.75 mg/,月,POF,：停经连续,12,个月或,FSH,大于,40 mIU/ml,结果：,GnRH-a,组,POF,发生率,30%,降至,5%,GnRH-a,组发生,POF,年龄（,28.2y,）和,CYC,累积剂量,(33.5g),明显高于对照组,(24.4y,12.9g),静脉CYC1g/m， 致病情稳定者改为AZA/MMF,SLE,对生育的影响,妊娠对母体的影响,妊娠对婴儿的影响,妊娠的条件和管理,妊娠并发症的处理,妊娠期的用药,SLE对生育的影响,SLE,病情复发或加重：约,50%,妊娠的各个阶段和产后,3,月内均可出现,大多数为轻或中度活动,皮肤表现：,25%,90%,关节痛,/,炎：,20%,（小剂量激素、,HCQ,、,AZA,等可控制病情）,血液系统：血小板减少，占,10%,40%,（,IvIg,）,SLE病情复发或加重：约50%,中、重度活动者,15,30,肾脏：,4%,30%,既往,LN,者，,20,30,复发,肾功能恶化者，终止妊娠后，,25%,持续性肾功,能不全，部分需终生透析,中枢神经系统：,5,中、重度活动者1530,36,例次（,37.5,）发生,SLE,活动,早、中、晚孕期分别为,2,例次、,17,例次、,15,例次,产后发生,SLE,活动,2,例，发生在产后,1,个月和产后,3,天,北京协和医院：,96,例次妊娠,宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，,2008,36例次（37.5）发生SLE活动北京协和医院：96例次妊,合并,LN,者,52,例次（,54.2%),10,例次在妊娠期间首次确诊,LN,孕前,LN,控制稳定者,25,例次（,48.1%,）,稳定,1,年以上者,22,例次，有,12,例次（,54.5%,）发生,LN,活动,稳定少于,1,年者,3,例次，全部发生,LN,活动,北京协和医院：,96,例次妊娠,宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，,2008,合并LN者52例次（54.2%)北京协和医院：96例次妊娠,96,例次中有,24,例次发生子痫前期，,2,例发生子痫,疾病活动组发生子痫前期,/,子痫（,38.3%,），,显著高于疾病稳定组（,8.3%,）,北京协和医院：,96,例次妊娠,宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，,2008,96例次中有24例次发生子痫前期，2例发生子痫北京协和医院,4,例产妇死亡，均发生于产后,1,例孕前及孕期疾病稳定，产后,3d,出现狼疮脑病，继发弥漫性出血性肺泡炎、产后,27d,死亡,1,例确诊,SLE,后一直服中药，孕,28w SLE,活动未治疗，孕,38w,因胎儿宫内窘迫急诊,CS,，胎盘病理：胎盘灶性梗死，绒毛血管减少。产后,3d,出现高凝、产后第,6d,突发肺栓塞死亡,1,例为孕,28w,因合并重度肺动脉高压、心包积液、,LN,活动，行,CS,术中突发心源性休克死亡,1,例有狼疮脑病史，本次孕,25,5,w SLE,活动、晚期流产，行,CS,后,40d SLE,活动加重伴狼疮脑病死亡,北京协和医院：,96,例次妊娠,宋亦军，刘冬舟，赵岩等，中华内科杂志，,2008,4例产妇死亡，均发生于产后北京协和医院：96例次妊娠宋亦军,正常妊娠,全身血管阻力下降，血压约降低,10mmHg,肾小球滤过率增加，,CCr,常大于,100ml/min,孕妇肾功能受损：,BUN13mg/dl,，,SCr0.8mg/dl,尿蛋白排泄增加,超过,200mg/24h,有临床意义,鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动,正常妊娠鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动,与,SLE,活动相似的妊娠表现,与SLE活动相似的妊娠表现,鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动,轻微,PLT,降低,约,8%,的正常妊娠女性,PLT,明显下降,狼疮活动、严重先兆子痫或,HELLP,综合征,(,溶血、肝酶高、,PLT,降低,),不同程度贫血,约,50%,的健康妊娠妇女,溶血,狼疮活动或,HELLP,综合征,补体,C3,，,C4,增加,雌激素刺激肝脏合成，可掩盖,SLE,活动,鉴别妊娠生理改变、并发症及狼疮活动轻微PLT降低约8%的正,妊娠时，体内雌激素水平明显升高,妊娠后期和产后哺乳期，泌乳素水平升高,分娩后胎盘分泌的糖皮质激素减少,妊娠对,SLE,病情影响,妊娠时，体内雌激素水平明显升高妊娠对SLE病情影响,SLE,患者妊娠中、晚期胎盘分泌的雌二醇和孕酮较正常妊娠明显减少 胎盘受损或功能不良,SLE,患者妊娠晚期，,IL-6,增加较正常妊娠减少，雌激素水平降低 妊娠晚期,SLE,复发率低,妊娠对,SLE,病情影响,Challenges of lupus pregnancies,。,Rheumatology 2008;47:iii9,SLE患者妊娠中、晚期胎盘分泌的雌二醇和孕酮较正常妊娠明显减,SLE,对生育的影响,妊娠对母体的影响,妊娠对婴儿的影响,妊娠的条件和管理,妊娠并发症的处理,妊娠期的用药,SLE对生育的影响,SLE,对胎儿及新生儿影响,母体抗,SSA/,抗,SSB,在妊娠,16w,后可经胎盘由母体传递给胎儿,与,18-24w,胎儿的心脏,(,传导系统细胞,),、皮肤、肝、肾等组织有相同抗原性，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎和新生儿皮肤及其他系统损害,SLE对胎儿及新生儿影响 母体抗SSA/抗SSB在妊娠16w,表现：一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常,皮疹： 最常见，可被紫外线照射诱发，典型表现,与成人,SCLE,类似的环状/椭圆形脱屑性红斑,胎儿出生后,6,月内，母体来源自身抗体完全降解，病情缓解,新生儿狼疮综合征,表现：一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功,最严重的并发症:先天性心脏传导阻滞,抗,SSA/,抗,SSB,阳性孕妇,CHB,发生率,1,2%,，生产过,CHB,患儿，再次妊娠，新生儿,CHB,发生率增加,10,倍,CHB,往往不可逆转，死亡率高达20%,存活新生儿中，6,7,% 需植入永久性心脏起搏器，,10%,发展为严重心肌病变,半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断,CTD，,但有近一半在未来10年后发生,SS,或,SLE,最严重的并发症:先天性心脏传导阻滞抗SSA/抗SSB阳性孕妇,IVIG,并甲基,强的松龙防治,CHB,再发,生产过,CHB,患儿孕妇,再次妊娠时，孕期第,14w,和,18w,，,IVIG 1 g/kg,孕期第,14w,，甲基强的松龙,32mg/d,，,第,16 w,减至,16mg/d,，第,24w,减至,8mg/d,并维持,Arthritis Rheum 2003;48:280,IVIG并甲基强的松龙防治CHB再发生产过CHB患儿孕妇,孕期胎儿监管,Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 299313,孕期胎儿监管Rheum Dis Clin N Am 31 (,宫内诊断,CHB,后治疗方案,Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 299313,宫内诊断CHB后治疗方案Rheum Dis Clin N A,SLE,对妊娠结局的影响,不良妊娠结局,定义,自发性流产,怀孕,20w,内妊娠自发性终止,习惯性流产,自然流产,3,次或,3,次以上,胎死宫内,胎儿死亡发生在妊娠,20w,以上,新生儿死亡,活产儿出生后,28d,内死亡,体重小于胎龄儿,出生体重小于第,10,百分位数,低体重儿,出生体重小于,2500g,超低体重儿,出生体重小于,1500g,早产儿,出生时胎龄不足,37w,SLE对妊娠结局的影响不良妊娠结局定义自发性流产怀孕20w内,SLE,妊娠丢失早期危险因素,-,发生率约,20%,妊娠早期出现,PATH,（,24h,蛋白尿,0.5g,，,PLT,60 ml/min,，无活动性尿沉渣，,24h,尿蛋白小于,0.5g/d,持续,6,个月,受孕前LN活动者疾病复发率高LN活动者LN稳定Houser等,病情活动与妊娠结局,Arthritis Rheum 2005;52(2):51421,病情活动与妊娠结局Arthritis Rheum 2005;,SLE,患者妊娠时机,无重要脏器受累,病情稳定至少半年、最好,1,年以上,泼尼松用量每日小于,10mg,免疫抑制药,(CTX,、,MTX,、雷公藤等,),停用半年以上,肾功能稳定,(Scr,正常、,24h,尿蛋白小于,0.5 g/d),原有,APL,阳性者，阴转,3,个月以上,SLE患者妊娠时机无重要脏器受累,SLE,患者如何计划妊娠,小剂量含雌激素口服避孕药,仅适用于狼疮稳定、无血栓史、,APL,阴性者,孕激素类,避孕片和长效避孕针,长期应用增加骨质疏松发生,工具避孕,宫内节育器（,IUD,）：易诱发感染,机械屏障法（,condoms,）：有效、安全,SLE患者如何计划妊娠小剂量含雌激素口服避孕药,孕期检查计划,首诊,妇产科、风湿科,评价狼疮活动度、器官受累、实验室检查、所用药物,病史收集：病程、受累器官、病情缓解时间、既往复发时典型症状和体征、目前临床症状、既往和目前用药、既往妊娠和生育史,体检,:,包括血压,孕期检查计划首诊妇产科、风湿科,孕期检查计划,标准随诊间隔,28 w,之前：每,4,周,1,次,到,36 w,：每,2,3,周,1,次,后每周,1,次直至生产,American Academy of Pediatrics andthe American College of Obstetricians and Gynecologists 2002,孕期检查计划标准随诊间隔28 w之前：每4周1次Ameri,孕期检查计划,孕母检查,妊娠高血压并发症、血栓形成倾向和狼疮疾病活动度,妊娠早、中期：全血细胞分析，,1,次,/,月,分别在妊娠早、中、晚期末：,尿常规、沉渣、,24h,尿蛋白定量, Ccr,ACL,补体,抗双链,DNA,抗体,胎儿监测,孕期检查计划孕母检查,SLE,对生育的影响,妊娠对母体的影响,妊娠对婴儿的影响,妊娠的条件和管理,妊娠并发症的处理,妊娠期的用药,SLE对生育的影响,妊娠期高血压的诊治,终止妊娠的最佳时机,围手术期激素的调整,妊娠期高血压的诊治,妊娠并发症处理策略,妊娠期高血压诊断和治疗,围手术期药物调整,终止妊娠的最佳时机,妊娠并发症,妊娠并发症处理策略妊娠期高血压诊断和治疗围手术期药物调整终止,高血压分类,JNC-7,美国国家预防、检测、评价和治疗高血压联合委员会第,7,次报告,NHBPEP,美国高血压教育计划,高血压分类JNC-7 美国国家预防、检测、评价和治疗高血压,先兆子痫,狼疮活动,首次妊娠,危险性增加,无影响,既往有先兆子痫,危险性增加,无影响,多胎妊娠,危险性增加,影响不详,LN,史,危险性增加,危险性增加,发生于妊娠期,常在妊娠,20,周后,妊娠各期,活动性尿沉渣,常阴性,阳性,Coombs test,常阴性,可阳性,补体,正常,下降,Anti-dsDNA,抗体,常阴性,可阳性,血尿酸,升高,不变,尿钙,降低,正常,皮肤表现（血管炎、脱发、口腔溃疡）,无,有,关节炎,无,有,浆膜炎,无,有,先兆子痫狼疮活动首次妊娠危险性增加无影响既往有先兆子痫危险性,妊娠慢性高血压治疗,FDA,剂量,可能副作用,甲基多巴,B,0.5 to 3.0 g/d,妊娠期应用较安全,与非妊娠期剂量相同,拉贝洛尔,C,200 to 1200 mg/d,硝苯地平,C,30 to 120 mg/d,部分动物实验有致畸性，用于人妊娠期较安全。其他钙离子拮抗剂不详,肼苯哒嗪,C,50 to 300 mg/d,超过,6,个月，易产生狼疮样症状,受体阻滞剂,C,与宫内发育受限有关,双氢克尿噻,C,12.5 to 25.0 mg/d,电解质紊乱，血液浓缩,袢利尿药,D,胎儿胎盘血供不足和发育不全,ACEI,或,ARB,D/X,禁用,胎儿肾脏不可逆损害；胎儿心脑缺陷；生长受限；羊水过少,国外首选,二线药物,妊娠慢性高血压治疗FDA剂量可能副作用甲基多巴B0.5 to,氰化物中毒 ；为母体安全采用；或用于产后重症患者控制血压,氰化物中毒 ；为母体安全采用；或用于产后重症患者控制血压,终止妊娠条件（母亲）,病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小,：,及时终止妊娠,合并以下并发症：,重度妊娠高血压综合征,精神异常,脑血管表现,心力衰竭,弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭,24h,尿蛋白大于,3g,伴重度浮肿,终止妊娠条件（母亲）病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小：,终止妊娠条件（胎儿）,孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟,胎儿宫内有缺氧征象或出现胎儿生长受限，治疗无好转,根据病情及产科指征决定终止妊娠的方式：可适当放宽剖宫产指征,终止妊娠条件（胎儿）孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟,产后狼疮复发的防治,产后常出现病情加剧，体内泌乳素和雌激素水平较高有关,流产、死产、过度劳累等均使病情复发、恶化,产后,12,小时内开始口服溴隐亭,2.5 mg, 2/d,连续,14d,，人工喂养新生儿,产后全面评价,SLE,疾病活动度,产后狼疮复发的防治产后常出现病情加剧，体内泌乳素和雌激素水平,SLE,对生育的影响,妊娠对母体的影响,妊娠对婴儿的影响,妊娠的条件和管理,妊娠并发症的处理,妊娠期的用药,SLE对生育的影响,孕期达,28w,、,7d,内可能分娩者，为促胎肺成熟,Dex,6mg im Q12h4,次,或倍他米松,12mg im,Q24h2,次,后行剖宫产术,围手术期,治疗,孕期达28w、7d内可能分娩者，为促胎肺成熟围手术期治疗,妊娠期间用药,妊娠前三个月病情明显活动,终止妊娠,妊娠三个月后出现疾病活动,加大,GC,剂量控制病情,轻度活动：小剂量强的松（小于,20 mg/d,）,中度活动：大剂量糖皮质激素,重症：静脉甲强龙冲击,强的松,10mg/d,可增加先兆子痫、妊高征、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率，应尽可能维持最小剂量,妊娠期间用药妊娠前三个月病情明显活动终止妊娠,影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和流产,用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大,非选择性,COX,抑制剂,妊娠早期可安全应用,妊娠中后期,：,阻断前列环素合成，抑制其扩张血管和收缩平滑肌作用,，导致：,新生儿肺动脉高压,动脉导管早闭,肾脏灌注减少,孕期和产程延长,非甾体抗炎药,影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和流产非甾体抗炎药,选择性,COX-2,抑制剂,安全性缺乏证据，妊娠期应禁用,小剂量阿司匹林,（,325 mg/d,）,整个孕期均可安全应用,尤其适用于合并,APS,的孕妇,选择性COX-2抑制剂,免疫抑制剂,羟氯喹（,200,400mg/d,）,：无,致畸作用,停用羟基氯喹：增加疾病活动性、狼疮复发和早产的发生,不增加胎儿异常发生率,硫唑嘌呤（,2mg/kg/d,）,：,相对安全,胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶：,对胎儿毒性小,；,超过上述剂量,：,个案报道,：,胎儿发育异常,免疫抑制剂羟氯喹（200400mg/d）：无致畸作用,环孢素,A,临床研究,：无,致畸作用,动物试验,：,25,100mg/kg/d,有胚胎毒性,随诊研究,：,少数婴儿期淋巴细胞成熟障碍和儿童期智力发育迟缓,专家推荐：,维持最低有效剂量,；,监测血压和肾功,环孢素A,环磷酰胺,禁用,明显致畸作用,妊娠早期用药,：,可导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形,中晚期用药,：,可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损,儿童期发生恶性肿瘤,环磷酰胺禁用,甲氨喋呤和来氟米特,禁用,干扰叶酸代谢，影响,CNS,和骨骼发育，导致自发流产和先天畸形比例明显增加,吗替麦考酚酯,禁用,流产率和活产胎儿中先天畸形明显增高,半衰期长,，,存在肝肠循环，孕前停药,6w,甲氨喋呤和来氟米特禁用,SLE,合并,APS,产科不良结局,复发性早期流产,死产,胎儿宫内发育迟缓,早产,先兆子痫,HELLP,综合征,血栓栓塞事件,DVT,肺,/,脑血栓栓塞,心肌梗塞者,肠系膜血栓栓塞,卵巢动脉栓塞,SLE合并APS产科不良结局血栓栓塞事件,APS,患者妊娠的推荐方案,妊娠,产后,既往有血栓者,治疗量肝素或低分子肝素,恢复至华法令,APL,阳性，无血栓和妊娠丢失者,小剂量阿司匹林,小剂量阿司匹林,中,/,高滴度,APL,阳性，,2-3,次妊娠早期丢失，,1,次以上胎儿死亡或早产,小剂量阿司匹林,+,预防量肝素或低分子肝素,产后,6,周继续用肝素或低分子肝素,终生小剂量阿司匹林,APS患者妊娠的推荐方案妊娠产后既往有血栓者治疗量肝素或低分,无症状的,aPL,阳性：不治疗,单次流产,10wk,：不治疗,反复流产,10wk,，无血栓：预防剂量肝素阿司匹林在妊娠第,6-12wk,；产后阿司匹林？,反复流产,10wk,，合并血栓：在全妊娠期治疗剂量肝素阿司匹林，产后华发令抗凝,有血栓史：同上,APS,推荐的治疗原则（妊娠）,无症状的aPL阳性：不治疗APS推荐的治疗原则（妊娠）,狼疮和妊娠课件,围手术期,GC,使用,“应激剂量”,GC,方案：术前氢考,100 mg,，后,100 mg,，,Q6h,，共,3d,小剂量方案：术前氢考,100 mg,，后,25,50 mg Q8h,，共,3d,通常,3d,后,GC,快速减量至术前维持量,对于小手术应激状态，通常把维持量翻倍或增加到相当于强的松,15 mg/d,治疗,1,3,天即可,围手术期GC使用“应激剂量”GC方案：术前氢考100 mg，,围手术期抗凝策略,评价,DVT,危险因素，进行危险分层,妊娠本身即是高凝状态,增大的子宫压迫静脉扩张引起血流瘀滞,LN,引起肾病综合征，尤其当,ALB,2g/dl,时,APS,患者,术后卧床,12,小时,既往有,DVT,史和家族史,抗凝的抉择：,预防,DVT,的益处,vs,分娩时大出血的风险,低分子肝素的围手术期应用,围手术期抗凝策略评价DVT危险因素，进行危险分层,治疗药物对哺乳的影响,激素：安全,在乳汁中分泌量极少，强的松大于,40mg/d,，推荐服药,4,小时后哺乳；地塞米松和倍他米松，无相关数据,多数,NSAID,、,HCQ,：无明确不良反应,IVIG,：安全,CTX,不推荐用：在乳汁内有分泌，可抑制婴儿造血功能，潜在远期致癌作用,MMF,、,MTX,、,AZA,、环孢素,A,：安全性未达成共识,治疗药物对哺乳的影响激素：安全,Thanks,Thanks,