GMP第一章概述课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,药品生产质量管理,(GMP)2021,第一章,概述,第一节 GMP的产生与开展,一、GMP简介,GMPGood Manufacturing Practice for Drugs?药品生产质量管理标准?是药品生产质量管理的根本准那么，是在药品生产的全过程中，运用科学合理的条件和方法来保证生产优良药品的系统科学的管理标准。,全过程：,生产,药物制剂、原料药、辅料、包装材料、有关物料,包装,储存,发运,召回,GMP主导思想灵魂,任何药品的质量形成是生产出来的，而不是单纯检验出来的。,要控制药品生产过程中所有影响药品质量的因素人、物、行为、评估,用科学方法保证质量符合要求,生产条件应使药品,不混淆,无污染,均匀一致,取样分析合格,第一节 GMP的产生与开展,什么是混淆？,就是两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种同批而用不同包材的产品混在一起。,二、GMP产生和开展:,1.产生: GMP是人类长期从事药品生产的实践经验教训中形成影响其成为法定性标准。,(1)磺胺酏剂事件：1937年,美一家药厂上市磺胺口服液上市前未做临床试验, 107人死亡, 1938年美国国会修改?食品、药品、化装品法?，要求上市药品必需证明其平安性。,第一节 GMP的产生与开展,(2)反响停事件：,196163年，西德、日本、英国孕妇服用安眠,药反响停产生畸形胎儿， 1962年美国国会通过?食品、药品、化装品法?修正案，其中包括要求制药企业实施GMP。,1963年，美国FDA公布了世界上第一部GMP。,第一节 GMP的产生与开展,第一节 GMP的产生与开展,三、我国的,一开展概况,1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定?药品生产管理标准试行?和?中成药生产质量管理方法?,我国制药工业组织制定的，我国最早的,1984年，?药品管理法?的规定，药品生产企业应实行GMP,从法律上确认了GMP,1988年，卫生部公布我国第一部法定?药品生产质量管理标准?,1992年，卫生部修订公布了?药品生产质量管理标准?,1998年，国家药品监督管理局再次修订公布GMP,2021年。国家药品监督管理局再次修订公布GMP，为现行版，2021年开始实施。,为什么要实施新版,GMP?,我国可生产原料药24大类、1300余种,西药制剂4000多个品种,2005年，医药工业现价总产值4508亿元，利润361亿元。,我国是全球化学原料药的生产和出口大国之一,2004年，化学原料药总产量65.3万吨，出口比重超过50%，占全球原料药贸易额的22%。,我国是全球最大的药物制剂生产国,2004年我国片剂、胶囊剂、颗粒剂、冻干粉针剂、粉针剂、输液和缓(控)释片七大类化学药物制剂年产量分别到达3061亿片、738亿粒、63亿包 (袋) 、11亿瓶、105亿瓶、49亿瓶 (袋) 和17亿片,医药工业大而不强,企业数量：,6731,家,特大型制药企业,：,0.13,大型制药企业：,5.4,中型制药企业：,16.83,小型制药企业：,77.64,50,家西药领先企业产值只占行业总产值的,39,为什么要实施新版,GMP?,专利新药,仿制药,非专利药,特色原料业,大宗原料业,药品产业的价值链,医药企业缺乏自主知识产权的药品,建国以来生产的,3000,多种西药中，,99,是仿制药,837,种新药中，,97.4,是仿制的，而且其中,60,还处于专利保护期,?药品生产质量管理标准2021年修订?(以下简称新版药品GMP)于2月12日正式对外发布，并于2021年3月1日起施行。新版药品GMP共14章、313条，与1998年修订的药品GMP相比，篇幅大量增加。,国家局关于贯彻实施?药品生产质量管理标准2021年修订?的通知国食药监安2021101号文件指出：,1、自2021年3月1日起，凡新建、改、扩建的车间必须符合新修订的GMP要求；,2、现有血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业应在2021年12月31日前到达新修订的GMP要求；,3、其他类别药品生产企业均应在2021年12月31日前到达新修订的GMP要求；,4、未到达新修订的GMP要求的企业车间在上述规定期限后不得继续生产药品。,一、GMP的类型,按适用的范围分：,国际组织制定和推荐的GMP,的最低要求！,欧盟的(1992版,各国政府公布的GMP,美国的(1963)出口至美国需通过!,英国的：1983?橙色指南?,日本的等效的),我国的,制药组织颁发的GMP,第二节,GMP,的类型与内容,第二节,GMP,的类型与内容,按法定性质分,法规性的GMP：各国的GMP强制性,指导性的：WHO的GMP,制药行业以外的,化装品,食品,医疗器械,第二节,GMP,的类型与内容,二、的根本内容,从专业性管理的角度,质量管理质量监督系统，QC,对原材料、中间品、产品的系统质量控制,生产管理质量保证系统，QA,对影响药品质量、生产过程中产生的人为过失和污染等问题进行系统严格管理,第二节,GMP,的类型与内容,从硬件和软件系统的角度,硬件系统,主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理,一般可反映一国或一个企业的经济能力,软件系统,主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出,通常反映出管理和技术水平问题,。,第二节,GMP,的类型与内容,三、GMP的特点,1、原那么性多种方法，结合实际,2、时效性只看新版,3、根底性最低标准！,4、一致性框架规定一致,5、多样性原那么一致，细节多样,6、地域性SFDA 、PFDA,第二节,GMP,的类型与内容,四、实施GMP的三要素,1.硬件:总体布局,生产环境及设施设备,良好的厂房设备、完善的硬件设施是根底条件。如何用有限的资金完成硬件改造和建设？应抓住重点,粉针剂生产线，与药粉直接接触的设备应不脱落微粒、毛点，并易清洁、消毒；在产品暴露的操作区域无菌室其空气洁净级别要符合工艺规定，不产生交叉污染这些是资金投入的重点。而要做到这点，在新厂房筹建或老厂房改造之前，应在外向有关权威专家进行咨询；在内广泛征求专业人士如生产车间、技术、质管、设备等部门的意见，对照的要求，就设备的选型、建筑材料的挑选、工艺流程布局进行综合考虑，制定出合理的资金分配方案，使有限资金发挥最大的效能。而不应本末倒置，在外围生产区域装修上占去较多的资金，使关键的生产设备、设施因陋就简，这将给未来的生产埋下隐患。,实施,GMP,的三要素,软件:一套经过验证的、具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证。,工艺验证！,经过验证的，具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证，是企业在剧烈的市场竞争中立于不败之地的秘密武器。,工艺验证：,证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证的框架：,1工艺设计,建立并获得工艺知识和理解,建立工艺控制的策略,工艺验证：,2工艺确认,设施的设计、公用设施和设备确实认,性能确认方法,性能确认方案,执行方案，撰写报告,3持续的工艺复核,产品研发阶段获得的数据应用于上述验证活动,主要,关注批内及批间的差异,：,1将质量建立到产品中，而不是通过检验来获得质量。,2根据产品和工艺研发阶段的数据，了解有关产品的鉴别、含量、纯度和效力的关键参数和属性。,3确保稳定的质量,-理解变化的源头,-检出变化的表现形式及程度,-理解变化的影响,-控制变化,4从日常生产获得经验。,5保持工艺的验证状态，即使有关于原料、设备、人员及程序等的变化,实施,GMP,的三要素,人员:是软硬件系统的制定者,具有高素质的人员是关键。为了真正到达认证标准，企业就必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，要像抓硬软件建设工作那样，去搞好“人素质提高的建设工作，切不可将教育培训工作流于形式。,一是加强了药品生产质量,管理体系,建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。,第三节 新版,GMP,的特点,二是全面强化了,从业人员的素质,要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。,三是细化了操作规程、生产记录等,文件管理,规定，增加了指导性和可操作性。,第三节 新版,GMP,的特点,四是调整了无菌制剂,生产环境,的洁净度的要求,ABCD,分级，在线监测,五是增加了对,设备设施,的要求,生产区、仓储区、质量控制区、辅助区的设计布局要求,第三节 新版,GMP,的特点,六是进一步完善了药品平安保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供给商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回忆分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。,第三节 新版,GMP,的特点,七是强调了与,药品注册,和,药品召回,等其他监管环节的有效衔接。新版药品,GMP,在多个章节中都强调了,生产要求与注册审批,要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。,第三节 新版,GMP,的特点,新版药品GMP还注重了与?药品召回管理方法?的衔接，规定企业应当召回存在平安隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。,第三节 新版,GMP,的特点,新引入的概念的解释,质量风险管理,新版GMP 提出了质量风险管理的根本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,1、偏差处理,偏差：与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、平安、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。,偏差管理：对生产或检验过程中出现的或可能存在的影响产品质量的偏差的处理程序。,新引入的概念的解释,2,、纠正措施与预防措施,CAPA纠正措施(Corrective Action)：为了消除已发现的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的再发生。,预防措施Preventive Action：为了消除潜在的不符合或其他不期望现象的根源所采取的行动，防止事情的发生。,矫正措施：采取行动立即消除直接的质量问题和不符合法规的有关问题。,纠正和预防措施流程,1.,问题识别,2.,评估,3.,问题调查,4.,分析、确认根本原因,5.,制定,CAPA,计划,6.,执行,CAPA,计划,7. CAPA,跟踪,8. CAPA,关闭,类似问题是否曾经发生？,计划批准,措施完成、有效,联系以前调查的相关信息,制定措施行动，确定,责任人员、完成日期,是,否,是,是,否,3、超标结果调查OOS,新版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了OOS 调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步标准了实验室的操作行为。,4、供给商审计和批准,新版GMP 根本要求单独设立相关章节，明确了在供给商审计和批准方面具体的要求，进一步标准了企业供给商考核体系。,5,、变更控制,变更的定义,为了改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。,新版GMP 在“质量管理一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，制止企业的随意行为，与药品注册管理中的变更控制要求相协同。,变更控制涉及的方面,变更的分类,三类,较大,需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,企业必须按照法规要求报药监部门批准。,二类,中度,需通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。,企业须根据,药品注册办法,和其他相关要求，报药监部门备案。,一类,次要,对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。,企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。,变更分类的举例,三类较大,如原料药或制剂的生产工艺发生重大变更、制剂处方、质量标准、药品有效期变更、直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更（如生产场地的变更）、新增药品规格等变更。,二类中度,如关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等,一类次要,如文件的变更、中间产品检验标准或方法的变更、关键监控点的变更、实验室样品常规处理方法的互换、色谱柱允许使用范围内的互换、试剂或培养基生产商的改变、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）、生产用容器规格的改变以及不影响药品质量的包装材料，如打包带供应商的改变等。,企业变更批准的流程,提交变更申请,给出变更申请编号,发放变更申请表给相关部门,相关部门给出各部门的反响信息,变更申请是否批准,准备变更行动列表,行动的落实,变更执行情况的跟踪,变更的完成,变更全过程的批准,变更全过程完成的反响,变更批准前的行动,6、产品质量回忆分析,新版GMP 根本要求中引入了这一概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行质量回忆和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品是一致的。,第四节,GMP,认证,一、认证特点,强制性,平安认证,区域性出口至美国：CCMP,内外部,SFDA,管理体系,第四节,GMP,认证,二、认证检查分类,1,、常规检查,新，首次，复查,2,、定期检查,两年一次，抽查,3,、追踪检查,整改企业,4,、专题检查,用户申诉,5,、跟踪检查,飞行检查！,三、GMP认证管理,GMP认证,是国家依法对药品生产企业(车间),的GMP实施状况进行监督检查并对合格者给予认可,的过程,(一)意义:确保质量，有利于国民健康,1.调动生产企业积极性，加速GMP在我国标准化,实施，降低低水平重复,2.与国际惯例接轨，提高企业国际竞争力,3.调整药品生产企业总体结构,第四节,GMP,认证,(二)认证机构,1.,S,F,DA,：a,.,全国,GMP,认证工作,b.,对,GMP,检查员培训、考核、聘任,c.,国际贸易中,GMP,互认工作,d,.,局认证中心承办认证具体工作,2.,PF,DA,：,a.,本辖区内认证资料的初审,b.,日常监督管理,第四节,GMP,认证,(三)认证程序,1.认证申请与资料审查,申请单位(申请书、资料)PFDA初审(资料及意见)SDA平安监管司受理审查局认证中心技术审查(意见书面通知)申请企业,2.制定现场检查方案(初审通过的企业),3.现场检查(局认证中心负责),检查组SFDA检查员检查(结果)局认证中心,检查员回避本辖区内认证检查工作,第四节,GMP,认证,4.检查报告审核,局认证中心技术审查报告(意见)平安监管司,5.认证批准,平安监管司审核上报SFDA局领导审批合格,颁发“药品GMP证书予以公告,有效期5年，新开办1年，期满前3个月,认证不合格的企业，再次认证申请与上次申请,间隔一年以上,药品生产许可证,有效期,5,年，期满之前,6,个月按规定申请换发新证。,首次申请，有效期,1,年，期满之前,3,个月按规定申请换发新证。,申请变更许可事项的，在变更前,30,日，向发证机关申请变更登记。,谢谢！,