毒理学的基本概念课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,2020/1/25,#,毒理学的基本概念,D,L,毒理学教学课件,毒理学教学课件,第一章毒理学基本概念,第一章毒理学基本概念,2024/8/30,3,第二章 毒理学基本概念,第一节 毒物、毒性和毒作用,第二节 剂量、剂量-量反应关系和,剂量-质反应关系,第三节 表示毒性常用指标,第四节 安全限值,2023/9/63第二章 毒理学基本概念第一节 毒物、毒性,2024/8/30,4,第一节 毒物、毒性和毒作用,毒物及其分类,毒性及其分级,毒作用及其分类,损害作用与非损害作用,毒效应谱,靶器官,生物学标志,2023/9/64第一节 毒物、毒性和毒作用毒物及其分类,2024/8/30,5,毒物及其分类,在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为,毒物（,poison）。,2023/9/65毒物及其分类在一定条件下，一较小剂量进入机,2024/8/30,6,毒物及其分类,按毒物用途和分布范围分为：,工业化学品,：如生产原料、辅料、中间体等；,食品添加剂,：如食用色素、香精、防腐剂等；,日常化学品,：化妆品、洗涤用品等；,农用化学品,：如化肥、杀虫剂等；,医用化学品,：如药物、消杀剂等；,环境污染物,：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；,生物毒素,：如动物毒素、植物毒素等；,军事毒物,：如芥子气等战争毒素；,放射性物质,：如放射性核素、天然放射性元素等。,2023/9/66毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为：,2024/8/30,7,毒 性,一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的,毒性(,toxicity),。,毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。,选择毒性（,selective toxicity）：,指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。,2023/9/67毒 性一种化学物质能够造成机体损害的能力,2024/8/30,8,选择性毒性的原因,物种和细胞学的差异,不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物的,蓄积能力,不同,不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的,转化能力,不同,磺胺对细菌有选择毒性,小鼠对黄曲霉毒素,B1,的致癌性有一定的抵抗能力,甲醇致盲,不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的,修复能力,不同,2023/9/68选择性毒性的原因物种和细胞学的差异,2024/8/30,9,毒性与结构之间的关系,1,。功能团与毒性之间的关系,卤素,具有强烈的吸电子效应，在结构中增加卤素可增加分子的极化程度，使之更容易与酶结合，使毒性增强。,甲烷,无致癌性,碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷,具有致癌性,芳香族化合物,引入羟基后,极性,毒性,引入,-COOH,和,-SO,3,H ,水溶性,，电离度,脂溶性,毒性,2023/9/69毒性与结构之间的关系1。功能团与毒性之间的,2024/8/30,10,同系物的碳原子数,烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。,卤素的取代,卤素有强烈的负电子效应，在化合物中增加卤素就会使分子的极化程度增强，更容易与酶系统结合，使毒性增加。例如，氯化甲烷对肝脏的毒性依次为：,CCl,4,CHCl,3,CH,2,Cl,2,CH,3,Cl,。,基团的位置,如带两个基团的苯环化合物，其毒性是：对位,邻位,间位。分子对称者毒性较不对称者大，如,1,2-,二氯乙烷的毒性大于,1,1-,二氯乙烷。,分子饱和度,分子中不饱和键增加时，其毒性也增加。例如对结膜的刺激作用是：丙烯醛,丙醛，丁烯醛,丁醛。,其它,烃类化合物中一般芳香族烃类化合物比脂肪族烃类毒性大。脂肪族化合物中引入羟基后，毒性增高。在化合物中引入羧基后，可使化合物水溶性和电离度增高，而脂溶性降低，毒性也随之减弱，例如苯甲酸的毒性较苯为低。,2023/9/610 同系物的碳原子数 烷、醇、酮等碳氢化合,2024/8/30,11,物理特性与毒性效应,脂水分配系数,（,lipid/water partition coefficient,）,是指毒物在脂相和水相中溶解分配率。在构效关系研究中，这是一个十分重要的化学物的物理参数。它有助于说明有机化合物在体内的分配规律。,分散度（,dispersity,）,粉尘、烟和雾的分散度愈大,表面积亦愈大,生物活性也就越强,.,分散度还与粒子在呼吸道的阻留有关,2023/9/611物理特性与毒性效应,2024/8/30,12,(,三,),挥发度,(volitility),液态有毒物挥发度越大,其在空气中浓度越高,易通过呼吸道或皮肤吸收,进入机体,.,引起中毒的危险度就越大,.(,如苯与苯乙烯,),2023/9/612(三)挥发度 (volitility),2024/8/30,13,（四）电离度,(ionization),对于弱酸性与弱碱性有机物只有在适宜的,PH,条件下、维持非离子型才能经胃肠吸收。当弱酸性化合物在碱性环境下将部分解离时，则不易吸收。,（五）纯度,(purity),一般说起某个毒物的毒性，都是指该毒物纯品的毒性。毒物的纯度不同，它的毒性也不同。因此，对于待研究的毒物，应首先了解其纯度、所含杂质成分与比例，以便与前人或不同时期的毒理学资料进行比较。,2023/9/613（四）电离度 (ionization),2024/8/30,14,2,。基团的电荷性与毒性间的关系,电负性基团：,硝基（,-NO,2,),、苯基（,-C,6,H,5,）、氰基,(-CN),、,醛基,(-CHO),、 酮基,( -COR),、 酯基,(-COOR),、,乙烯基,(-CH=CH,2,),、乙炔基、,三氯甲基（,-CCl,3,）及三氟甲基（,-CF,3,),可与机体中带正电荷的基团相互吸收，使毒性增强。,2023/9/6142。基团的电荷性与毒性间的关系电负性基团,2024/8/30,15,3,。光学异构与毒性间的关系,左旋异构体对机体的作用较强。,2023/9/6153。光学异构与毒性间的关系左旋异构体对机,2024/8/30,16,毒 性,影响毒性的因素：,剂量；,接触途径（经静脉、经口、经皮等）；,接触期限、,接触,速率和,接触,频率,；,2023/9/616毒 性影响毒性的因素：,2024/8/30,17,接触期限,急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒,亚急性毒性试验,在1个月或短于1个月的重复染毒,亚慢性毒性试验 在1个月至3个月的重复染毒,慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒,毒 性,2023/9/617接触期限毒 性,2024/8/30,18,接触频率,毒 性,毒作用的浓度范围,1,2,3,A,C,C,B,A,B,单次染毒,重复染毒,图2-1 在不同的染毒频率和消除率的条件下，剂量和靶器官内浓度的关系,2023/9/618接触频率 毒 性毒作用的浓度范围123,2024/8/30,19,毒作用及其分类,化学物质的毒作用（,toxic effect）,又称为,毒效应。,是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为,不良效应、损伤作用或损害作用,。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。,2023/9/619毒作用及其分类化学物质的毒作用（toxi,2024/8/30,20,毒作用及其分类,毒作用的分类：,速发或迟发性作用,局部与全身作用,可逆与不可逆作用,对形态或功能的影响,过敏性反应,特异体质反应,2023/9/620毒作用及其分类毒作用的分类：,2024/8/30,21,毒作用及其分类,速发或迟发性作用：,速发性毒作用(,immediate effect),是指,某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用,。,迟发性毒作用(,delayed effect),是指,在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用,。,2023/9/621毒作用及其分类速发或迟发性作用：,2024/8/30,22,毒作用及其分类,局部与全身作用：,局部毒性作用(,local effect),是指某些,外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。,全身毒性作用(,systemic effect),是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用,。,2023/9/622毒作用及其分类局部与全身作用：,2024/8/30,23,毒作用及其分类,可逆与不可逆作用：,可逆作用(,reversible effect),是,指停止接触,外源化学物,后可逐渐消失的毒性作用。,不可逆作用(,irreversible effect),是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。,2023/9/623毒作用及其分类可逆与不可逆作用：,2024/8/30,24,毒作用及其分类,形态或功能的影响：,机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。,功能作用：,引起靶器官功能的可逆性变化。,过敏性反应：,过敏反应(,hypersensitivity),也称,变态反应(,a11ergic reaction),，,是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。,特异体质反应：,特异体质反应(,idiosyncratic reaction),通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。,2023/9/624毒作用及其分类形态或功能的影响：机体组织,2024/8/30,25,损害作用与非损害作用,损害作用(,adverse effect),的特点,：,机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。,机体功能容量降低。对外加应激的代偿能力降低。,机体维持稳态能力下降。,机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高,。,2023/9/625损害作用与非损害作用损害作用(adver,2024/8/30,26,损害作用与非损害作用,非损害作用(,non-adverse effect),的特点,：,不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；,不引起机体功能容量的降低；,不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。,机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。,2023/9/626损害作用与非损害作用非损害作用(non-,2024/8/30,27,损害作用与非损害作用,损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对,损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性,。,2023/9/627损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用,2024/8/30,28,毒效应谱(,spectrum of toxic effects)：,指,机体接触外源化学物后，取决于外源化学物,的性质和剂量，可引起多种变化,，,可以表现为：,机体对外源化学物的负荷增加,意义不明的生理和生化改变,亚临床改变,临床中毒,甚至死亡,反映毒作用终点的指标：特异性指标和死亡指标,毒效应谱,2023/9/628 毒效应谱(spectrum of to,2024/8/30,29,靶器官,(,target organ)：,外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的,靶器官,。,许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。,在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。,某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。,靶器官,2023/9/629靶器官 (target organ)：靶,2024/8/30,30,某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：,该器官的血液供应；,存在特殊的酶或生化途径；,器官的功能和在体内的解剖位置；,对特异性损伤的易感性；,对损伤的修复能力；,具有特殊的摄入系统；,代谢毒物的,能力和活化,解毒系统平衡；,毒物与特殊的生物大分子结合等。,靶器官,2023/9/630 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能,2024/8/30,31,生物学标志(,biomarker，biological marker),指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。,生物学标志,2023/9/631 生物学标志(biomarker，bio,2024/8/30,32,接触生物学标志(,biomarker of exposure),是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。,包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。,体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。,生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,生物学标志,2023/9/632接触生物学标志(biomarker of,2024/8/30,33,效应生物学标志(,biomarker of effect),指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。,包括反映早期生物效应(,early biological effect)、,结构和或功能改变(,altered structurefunction)、,及疾病(,disease),三类标志物。,生物学标志,2023/9/633 效应生物学标志(biomarker,2024/8/30,34,易感性生物学标志(,biomarker of susceptibility),是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。,易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,生物学标志,2023/9/634 易感性生物学标志(biomarker,2024/8/30,35,生物学标志,接触标志,效应标志,暴露,吸收剂量,靶剂量,生物学效应,健康效应,易感性标志,图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,2023/9/635生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶,2024/8/30,36,通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。,接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；,效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量,反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；,易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,生物学标志,2023/9/636通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志,2024/8/30,37,第二节,剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系,剂量,量反应与质反应,剂量-量反应关系和剂量质反应关系,剂量-反应曲线,2023/9/637第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量,2024/8/30,38,剂 量,剂量,(,dose),是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。,接触剂量(,exposure dose),又称外剂量(,external dose),是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。,吸收剂量(,absorbed dose,),又称内剂量(,internal dose)，,是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。,到达剂量(,delivered dose,),又称靶剂量(,target dose),或生物有效剂量(,biologically effective dose)，,是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,2023/9/638剂 量剂量(dose),2024/8/30,39,反应（,response）,指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。分为量反应和质反应两类。,量反应与质反应,2023/9/639反应（response）量反应与质反应,2024/8/30,40,量反应与质反应,量反应(,graded response),通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应,。,质反应,(,quantal response,),用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以,“,阴性或阳性,”,、,“,有或无,”,来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应,。,2023/9/640量反应与质反应量反应(graded re,2024/8/30,41,剂量-量反应关系和剂量-质反应关系,剂量量反应关系,（,graded dose-response relationship）,表示化学物质的剂量与个体中发生的量反,应强度之间的关系。,剂量质反应关系,（,quantal dose-response relationship）,表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。,2023/9/641剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量,2024/8/30,42,剂量-量反应关系和剂量-质反应关系,剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,2023/9/642剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量,2024/8/30,43,剂量-反应曲线,对称,S,形曲线,S,形曲线,非对称,S,形曲线,直线,抛物线,2023/9/643剂量-反应曲线,2024/8/30,44,2023/9/644,2024/8/30,45,剂量-效应曲线及类型,把外源物接触或给予的剂量作为横坐标（自变量），以生物体的毒性效应位纵坐标（因变量）作图，即为剂量-效应曲线。,如某些机体生理功能需要的外源物，如多种维生素、微量元素（钴、硒、铬）等，接触或给予剂量与个体效应间的关系呈“,U”,形曲线。,2023/9/645剂量-效应曲线及类型把外源物接触或给予的,2024/8/30,46,必需营养成分,非营养性毒物,机体自稳状态,无毒性效应区,毒性效应区,死亡,增加剂量,安全阈限值,图1 个体接触必需营养物或非必需营养物的剂量-反应关系曲线,2023/9/646必需营养成分非营养性毒物机体自稳状态无毒,2024/8/30,47,剂量,-,效应关系曲线：反映了人体或实验动物对外源化学物毒作用易感性的分布，一般可呈现上升或下降的不同类型的曲线，,剂量-效应曲线主要有三种类型。,（1）对数曲线（,A）,（2） S,形曲线（,B）,（3）,直线关系（,C）,剂量,效应强度或反应率,A,B,C,图2剂量-效应曲线的三种类型,2023/9/647剂量-效应关系曲线：反映了人体或实验动物,2024/8/30,48,直线型,反应强度与剂量呈直线关系，即随着剂量的增加，反应的强度也随着增强，并成正比例关系。,但在生物体内，此种关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在,2023/9/648直线型,2024/8/30,49,S,形曲线,此曲线较为常见。它的特点是在,低剂量范围,内，随着剂量增加，反应强度,增高较为缓慢,，剂量较高时，反应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应强度增高又趋于缓慢，成为“,S”,形状，,2023/9/649S形曲线,2024/8/30,50,抛物线型,剂量与反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，反应的强度也增高，且,最初增高急速，随后变得缓慢,，以致曲线先陡峭后平缓，而成抛物线形。,如将此剂量,换算成对数值,则成一直线。将剂量与反应关系曲线换算成直线，可便于在低剂量与高剂量之间进行互相推算,2023/9/650抛物线型,2024/8/30,51,指数曲线,在剂量反应关系的曲线中，,当剂量越大，反应率就随之增高得越快，,这就是指数曲线形式的剂量反应关系曲线。若将剂量或反应率两者之一变换为对数值，则指数曲线即可直线化,2023/9/651指数曲线,2024/8/30,52,受干扰的曲线,有时由于毒物的致死作用或对细胞生长的抑制作用等各种原因，可使曲线受干扰，在中途改变其形态甚至中断。虽然，在某些毒性试验中，可见到“全或无”的剂量反应关系的现象，即仅在一个狭窄的剂量范围内才观察到效应出现，而且是坡度极陡的线性剂量反应关系。,2023/9/652受干扰的曲线 有时由于毒物的致死作用或,2024/8/30,53,NOEL,与,LD,50,是食品安全性毒理学评价中最重要的两个指标。,NOEL,代表食品或化学物的长期迟发毒性，,LD,50,代表急性毒性。,化学物的,LD,50,与,NOEL,之间没有必然的联系，例如有的致癌化学物的急性毒性可以很小。,2023/9/653NOEL与LD50是食品安全性毒理学评价,2024/8/30,54,3,个化学物有相同的,LD50,的剂量反应曲线,3,个化学物有不同的,LD50,但相同,NOEL,的剂量反应曲线,3,个化学物有不同的,LD50,，,NOEL,的剂量反应曲线,2023/9/6543个化学物有相同的LD50的剂量反应曲线,2024/8/30,55,从理论上的剂量,-,效应曲线来说明几个变量的特征：,强度,(,沿着剂量轴的曲线位置,),最大效应或最高效应,(,所获得的最大效应,),斜率,(,单位剂量的效应变化,).,生物差异,(,在同样的人群,给予同样的药物剂量,受试者之间效应大小的差异,),也可发生,.,在相同条件下,对所研究的药物作出剂量,-,效应曲线有助于定量地比较药物的药理学特征,.,2023/9/655从理论上的剂量-效应曲线来说明几个变量的,2024/8/30,56,图比较药物,X,、,Y,、,Z,的剂量效应曲线,X,药，每单位剂量有较大的生物活性，比,Y,、,Z,药强度大，,X,与,Z,效能相等，表示二者所获最大效能一样，,Y,药强度大于,Z,药，但效能低。,2023/9/656 图比较药物X、Y、Z的剂量效应曲线,2024/8/30,57,剂量（,mg/kg),致死率,50,2023/9/657剂量（mg/kg)致死率50,2024/8/30,58,第三节 表示毒性常用指标,致死剂量,阈剂量和最大无作用剂量,毒作用带,2023/9/658第三节 表示毒性常用指标致死剂量,2024/8/30,59,第三节 表示毒性常用指标,毒性的,描述方法,比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,毒性参数,毒性上限参数,（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）,毒性下限参数,（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）,2023/9/659第三节 表示毒性常用指标毒性的比较相同,2024/8/30,60,致死剂量,致死剂量或浓度,指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。,绝对致死量或浓度(,LD,100,或,LC,100,),半数致死剂量或浓度(,LD,50,或,LC,50,),最小致死剂量或浓度(,MLD,LD01,或,MLC,LC01),最大耐受剂量或浓度(,MTD,LD,0,或,MTC,LC,0,),2023/9/660致死剂量 致死剂量或浓度 指在急性毒性,2024/8/30,61,致死剂量,绝对致死量或浓度(,LD,100,或,LC,100,)：,指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。,半数致死剂量或浓度(,LD,50,或,LC,50,)：,指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。,最小致死剂量或浓度(,MLD，LD,01,或,MLC，LC,01,)：,指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。,最大耐受剂量或浓度(,MTD，LD,0,或,MTC，LC,0,)：,指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。,2023/9/661致死剂量绝对致死量或浓度(LD100或L,2024/8/30,62,阈剂量和最大无作用剂量,阈剂量（,threshold dose）,指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为,最小有作用剂量（,minimal effect level,MEL）,。,急性阈剂量（,acute threshold dose, Lim,ac,）,为与化学物质一次接触所得。,慢性阈剂量（,chronic threshold dose, Lim,ch,）,则为长期反复多次接触所得。,2023/9/662阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（thres,2024/8/30,63,阈剂量和最大无作用剂量,观察到的损害作用的最低剂量(,lowest observed adverse effect level, LOAEL),在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。,2023/9/663阈剂量和最大无作用剂量观察到的损害作用的,2024/8/30,64,阈剂量和最大无作用剂量,最大无作用剂量（,maximal no-effect dose,ED,0,）,指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,2023/9/664阈剂量和最大无作用剂量最大无作用剂量（m,2024/8/30,65,阈剂量和最大无作用剂量,未观察到的损害作用剂量(,no observed adverse effect level，NOAEL),在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。,2023/9/665阈剂量和最大无作用剂量未观察到的损害作用,2024/8/30,66,毒作用带,毒作用带（,toxic effect zone）,是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。,2023/9/666毒作用带毒作用带（toxic effec,2024/8/30,67,毒性参数和安全限量的剂量轴,毒作用带,低 高,安全限值,NOAEL,阈,LOAEL NOAEL,阈,LOAEL MTD MLD LD50 LD100,或,VSD LD00 LD01,慢性 急性,2023/9/667 毒性参数和安全限量的剂量轴毒作,2024/8/30,68,毒作用带,急性毒作用带（,acute toxic effect zone,Z,ac,）,为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：,Z,ac,=LD,50,/Lim,ac,Z,ac,值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,2023/9/668毒作用带急性毒作用带（acute tox,2024/8/30,69,毒作用带,慢性毒作用带（,chronic toxic effect zone,Z,ch,）,为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：,Z,ch,= Lim,ac,/Lim,ch,Z,ch,值大，说明,Lim,ac,与,Lim,ch,之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,2023/9/669毒作用带慢性毒作用带（chronic t,2024/8/30,70,第四节 安全限值,安全限值即卫生标准,是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。,2023/9/670第四节 安全限值 安全限值即卫生标准,2024/8/30,71,第四节 安全限值,安全限值,动物试验外推到人通常有三种基本的方法：,利用不确定系数(安全系数)；,利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)，,利用数学模型。,2023/9/671第四节 安全限值安全限值,2024/8/30,72,第四节 安全限值,每日容许摄人量,(,acceptable daily intake，ADI),是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。,最高容许浓度,(,maximal allowable concentration ，MAC),系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。,阈限量,(,threshold limit value,TLV),为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。,参考剂量,(,reference dose，RfD),是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。,2023/9/672第四节 安全限值每日容许摄人量(acc,2024/8/30,73,第四节 安全限值,不确定系数和安全系数,(,UF,safety factor,SF),不确定系数100倍,物种间差异10倍,个体间差异10倍,毒效学,10,0.4,（2.5）,毒动学,10,0.6,（4.0）,毒效学,10,0.5,（3.2）,毒动学,10,0.5,（3.2）,图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（,Renwick,1993）,2023/9/673第四节 安全限值不确定系数和安全系数(,