非小细胞肺癌课件

,*,*,非小细胞肺癌的化疗,重庆医科大学：艾茂林 指 导 老 师：李 林,非小细胞肺癌的化疗 重庆医科,1,主要内容,我国肺癌现状,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,非小细胞肺癌的常用化疗药物介绍,主要内容我国肺癌现状,2,我国肺癌现状,2010,年我国城市（上图）和农村地区（下图）前十位恶性肿瘤的发病和死亡构成,全国肿瘤登记中心,2014,年最新研究,肺癌的发病率和死亡率明,显上升,已成为全球及我国,死亡率最高的恶性肿瘤。,我国肺癌现状2010年我国城市（上图）和农村地区（下图）前十,3,肺癌分类,肺癌,小细胞肺癌（,SCLC,）,非小细胞肺癌（,NSCLC,）,鳞状细胞癌,非鳞状细胞癌,腺癌,大细胞癌,其他细胞类型,非小细胞肺癌占所有,肺癌病例的85%以上。,肺癌分类肺癌小细胞肺癌（SCLC）非小细胞肺癌（NSCLC）,4,非小细胞肺癌课件,5,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,一、对治疗敏感的,EGFR,突变阳性,NSCLC,1,、一线治疗,对治疗敏感的,EGFR,突变阳性,NSCLC,：厄洛替尼、阿法替尼,厄罗替尼,（可用吉非替尼代替）：,推荐用于EGFR敏感突变患者的,一线治疗,。,阿法替尼,：,EGFR敏感突变的特定病人。,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗一、对治疗敏感的EGFR,6,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,2,、疾病进展后的序贯治疗,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗2、疾病进展后的序贯治疗,7,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,一、对治疗,ALK,阳性,NSCLC,1,、一线治疗,克唑替尼,:ALK阳性患者的,一线治疗,。,无法耐受的患者可选用色瑞替尼,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗一、对治疗ALK阳性NSC,8,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,2,、疾病进展后的序贯治疗,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗2、疾病进展后的序贯治疗,9,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,腺癌、大细胞癌、,NSCLC,非特指型,体力评分0-1,含铂两药,（1类证据）或,贝伐单抗+化疗（非鳞的NSCLC，最近无咯血史）,最好的姑息治疗,化疗,体力评分2,体力评分3-4,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗腺癌、大细胞癌、NSCLC,10,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,2,、疾病进展后的序贯治疗,进展：（单药化疗）多西紫杉醇,培美曲塞, 厄罗替尼，吉西他滨。,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗2、疾病进展后的序贯治疗进,11,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,鳞状细胞癌,体力评分0-1,两药,化疗（1类证据）,最好的姑息治疗,化疗,体力评分2,体力评分3-4,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗鳞状细胞癌体力评分0-1,12,2015NCCN,非小细胞肺癌的化疗,2,、疾病进展后的序贯治疗,2015NCCN非小细胞肺癌的化疗2、疾病进展后的序贯治疗,13,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,专家共识,与最好的支持治疗相比，以铂为基础的化疗可以延长生存，提高对症状的控制，获得更好的生活质量。,新药物,/,铂联合药物对适当的患者可以产生稳定的总缓解率（约为,25%-35%,），进展时间（,4-6,个月），中位生存（,8-10,个月），,1,年生存率（,30%-40%,），及,2,年生存率（,10%-15%,）。,除了,EGFR,突变阳性患者使用厄洛替尼有效之外，任何年龄的不适合的患者（体力状态,3-4,）不能从细胞毒药物治疗中获益。,晚期或转移性NSCLC的全身治疗专家共识,14,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,一线治疗,贝伐单抗+化疗或化疗：PS0-1分晚期/复发NSCLC患者。,西妥昔单抗+ 长春瑞滨/顺铂：PS评分0-1分患者(2B类证据)。,厄罗替尼：EGFR敏感突变患者(一线治疗),阿法替尼：EGFR敏感突变的特定病人。,克唑替尼：ALK阳性患者的一线治疗。,首选两药方案，第三种药增加有效率但不改善生存。,老年患者：单药治疗/含铂的联合治疗。,PS,评分,0-2,分的患者:含铂的两药方案。,新药/非铂类联合方案,可视为,替代方案,(现有数据显示有效和毒性可耐受的情况下) 。,晚期或转移性NSCLC的全身治疗一线治疗,15,顺铂,/,卡铂,依托泊苷,长春瑞滨,吉西他滨,培美曲塞,紫杉醇,多西紫杉醇,白蛋白结合紫杉醇,长春碱,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,含铂的两药化疗,非鳞癌的患者:，顺铂/培美曲塞与顺铂/吉西他滨，疗效更好毒性更低。,鳞癌患者：顺铂/培美曲塞与顺铂/吉西他滨比较，疗效更低。,顺铂/卡铂依托泊苷长春瑞滨吉西他滨培美曲塞紫杉醇多西紫杉醇白,16,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,替代方案（证明有效和毒性可耐受）,+,+,吉西他滨,长春瑞滨,吉西他滨,多西紫杉醇,晚期或转移性NSCLC的全身治疗替代方案（证明有效和毒性可耐,17,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,二线治疗,在一线化疗中或化疗后出现疾病进展的患者：（单药）,多西紫杉醇, 培美曲塞, 厄罗替尼,吉西他滨,。,多西紫杉醇优于长春瑞滨或异环膦酰胺,腺癌或大细胞癌患者：培美曲塞与多西紫杉醇相似而毒性低。厄罗替尼优于最佳支持治疗。,阿法替尼适用于EGFR敏感突变的特定病人。,晚期或转移性NSCLC的全身治疗二线治疗,18,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,研究进展,在一线化疗中或化疗后出现疾病进展的患者：（单药）,多西紫杉醇, 培美曲塞, 厄罗替尼,吉西他滨,。,多西紫杉醇优于长春瑞滨或异环膦酰胺,腺癌或大细胞癌患者：培美曲塞与多西紫杉醇相似而毒性低。厄罗替尼优于最佳支持治疗。,阿法替尼适用于EGFR敏感突变的特定病人。,晚期或转移性NSCLC的全身治疗研究进展,19,晚期或转移性,NSCLC,的全身治疗,治疗对比,2008,年,JMDB,研究显示，培美曲塞能显著改善非鳞癌患者的总生存,(OS),，而吉西他滨则可显著改善鳞癌患者的,OS,。,Socinski,等的一项,期临床研究结果显示，在,NSCLC,患者中，白蛋白结合型紫杉醇（,nab-PC,）联合卡铂的客观缓解率,(ORR),优于紫杉醇联合卡铂，并且这种优势在肺鳞癌亚组中尤为明显。,2014,年美国临床肿瘤学会,(ASCO),年会上,Yang,等报道了白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的,期临床研究结果，显示,nab-PC,组与吉西他滨组的,ORR,分别为,46.3%,和,30.4%,。,晚期或转移性NSCLC的全身治疗治疗对比,20,常用化疗药物种类,铂类,烷化剂,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,微管蛋白抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,常用化疗药物种类铂类,21,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,铂类,目录,概况,发展,作用机制,药代动力学特点,临床使用特点,非小细胞肺癌中的选用,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物铂类目录,22,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,铂类,概况,20,世纪,60,年代,美国教授,Rosenberg,在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性。,1995,年世界卫生组织对世界上近,100,种抗癌药物进行了评价,顺铂的疗效、市场等综合评价位居第,2,位 。,我国抗癌化疗治疗方案中,以顺铂为主或有顺铂参加配伍 的方案占所有化疗方案的,70 %,80 %,。,发展,第,1,代铂类抗癌药物,顺铂,第,2,代铂类抗癌药物,卡铂,第,3,代铂类抗癌药物,奥沙利铂、 奈达铂,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物铂类概况,23,非小细胞肺癌课件,24,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,铂类,作用机制,金属铂的配位理论：,从金属铂原子到金属铂离子,( ),形成空穴轨道，,D N A,分子中,N,原子有孤对电子,此孤对电子正好与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳定的络合物 ，阻止癌细胞,D N A,的复制 。,药物分子与癌细胞的作用靶点 ：,顺铂与细胞核内基因,DNA,结合干扰正常,DNA,复制,最终引起癌细胞死亡,.,由于缺乏组蛋白的线粒体,DNA( mtDNA ),与顺铂形成大量络合物,使线粒体不能完成核苷酸切除修复,所以线粒体,DNA,也许是顺铂重要的药理靶点之。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物铂类作用机制,25,铂类药物代谢动力学特征,铂类药物代谢动力学特征,26,铂类药物临床应用特点,铂类药物临床应用特点,27,铂类药物的不良反应,铂类药物的不良反应,28,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,铂类,顺铂,DDP,顺二氯二氨合铂,1979,年首次在美国上市,第一个上市的铂类抗癌药,特点：,( 1),毒性谱与其他药物有所不同,易与其他抗癌药配伍,;,( 2),与其他抗癌药物,(,如烷化剂、抗代谢药物,),少有交叉耐药性,有利于临床的联合用药,;,( 3 ),具有较广的抗癌谱,.,( 4 ),严重的毒副反应,：,肾毒性,、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性,;,( 5),易产生耐药性,;,( 6 ),水溶性小,在体内不易代谢,;,( 7 ),须注射给药 。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物铂类顺铂 DDP,29,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,铂类,卡铂,CBP,顺式,1 , 1-,环丁烷二酸二氨合铂,(),与顺铂相比,（,1,）副作用小,疗效相似；,( 2 ),化学稳定性好,水中溶解度比顺铂高,;,( 3 ),毒副作用低于顺铂,主要毒副作用是,骨髓抑制,;,( 4),作用机制与顺铂相同,可以替代顺铂用于一些癌症的治疗,;,( 5),与非铂类抗癌药物无交叉耐药性,可以与多种抗癌药物联合使用 。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物铂类卡铂 CBP,30,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,铂类,奈达铂,顺,-,甘醇酸二氨合铂,与顺铂相比,（,1,）对肺癌的疗效与顺铂相当,（,2,）溶出度大约是顺铂的,10,倍,（,3,）剂量限制性毒性是血小板减低，大约,3,星期后达到低点并需要,1,星期的时间恢复,（,4,）恶心呕吐发生率低于顺铂,（,7,）肾毒性低。可能对于合并肾功能不全的肿瘤患者较为安全,（,5,）使用更方便，无需水化,（,6,）和顺铂无完全交叉耐药性。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物铂类 奈达铂,31,常用化疗药物种类,铂类,烷化剂,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,微管蛋白抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,常用化疗药物种类铂类,32,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,烷化剂,异环磷酰胺,作用机制：与,DNA,链发生不可逆的交联，干扰,DNA,的合成。,常用剂量：,单药治疗：静脉注射按体表面积每次,1.2,2.5g/m,2,，连续,5,日为一疗程。,联合用药：静脉注射按体表面积每次,1.2,2.0g/m,2,，连续,5,日为一疗程。,每一疗程间隙,3,4,周。,500,600mg/m,2,。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物烷化剂异环磷酰胺,33,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,烷化剂,不良反应,1.,骨髓抑制,：白细胞减少较血小板减少为常见，最低值在用药后,1,2,周，多在,2,3,周后恢复。,2.,胃肠道反应：包括食欲减退、恶心及呕吐，一般停药,1,3,天即可消失。,3.,泌尿道反应：可致出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛、可在给药后几小时或几周内出现，通常在停药后几天内消失。,4.,中枢神经系统毒性：与剂量有关，通常表现为焦虑不安、神情慌乱、幻觉和乏等。少见晕厥、癫痫样发作甚至昏迷。,5.,少见的有一过性无症状肝肾功能异常；若高剂量用药可因肾毒性产生代谢性酸中毒。罕见心脏和肺毒性。,6.,其他,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物烷化剂不良反应,34,常用化疗药物种类,烷化剂,铂类,抗代谢药物（吉西他滨、培美曲塞）,抗肿瘤抗生素,微管蛋白抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,常用化疗药物种类烷化剂,35,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,抗代谢药物,吉西他滨,作用机制,：,脱氧胞苷的类似物,须在体内经脱氧胞苷激酶作用,在细胞内磷酸化形成二磷酸盐和三磷酸盐两种活性产物后,才能发挥细胞毒作用,主要的药理作用是细胞毒作用、自增强作用。,细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于,DNA,合成期的肿瘤细胞，即,S,期细胞，在一定条件下，可以阻止,G1,期向,S,期的进展 。,培美曲塞,作用机制,破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物抗代谢药物吉西他滨,36,抗代谢药物的药物代谢动力学特征,抗代谢药物的药物代谢动力学特征,37,抗代谢药物的临床应用特点,抗代谢药物的临床应用特点,38,铂类药物的不良反应,铂类药物的不良反应,39,常用化疗药物种类,烷化剂,铂类,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素（丝裂霉素）,微管蛋白抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,常用化疗药物种类烷化剂,40,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,抗肿瘤抗生素,丝裂霉素,作用机制,它在体内经酶作用，还原为双功能基烷化剂，由两个烷化中心与,DNA,形成交叉连接，使细胞中,DNA,解聚，抑制,DNA,复制，还可以引起,DNA,的单链断裂。,MMC,低浓度时，使,G1,期细胞减少，,S,期及,G2,期细胞增加，说明,G1,期细胞对它最敏感。,用法用量,静脉注射：每次,6-8mg,，以氯化钠注射液溶解后静脉注射，每周一次。也可,10-20mg,一次，每,6-8,周重复治疗。,动脉注射：剂量与静脉注射同。,腔内注射：每次,6-8mg,。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素丝裂霉素,41,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,抗肿瘤抗生素,丝裂霉素,不良反应,骨髓抑制,是最严重的毒性，可致白细胞及血小板减少，白细胞减少常发生于用药后,28-42,日，一般在,42-56,日恢复。,恶心、呕吐发生于给药后,1-2,小时，呕吐在,3-4,小时内停止，而恶心可持续,2-3,日。,对局部组织有较强的刺激性，若药液漏出血管外，可引起局部疼痛、坏死和溃疡。,少见的副作用有间质性肺炎、不可逆的肾功能衰竭等。,心脏：本品与阿霉素同时应用可增加心脏毒性，建议阿霉素总量限制在按体表面积,450mg/m2,以下。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素丝裂霉素,42,常用化疗药物种类,烷化剂,铂类,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,微管蛋白抑制剂,（长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、蛋白结合紫杉醇）,拓扑异构酶抑制剂,常用化疗药物种类烷化剂,43,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,微管蛋白抑制剂,长春碱,长春花提取物,作用于,G1,、,S,及,M,期，并对,M,期有延缓作用。,抑制微管蛋白的聚合，妨碍纺锤体微管的形成，是肿瘤细胞停止于有丝分裂中期（,M,期）；,干扰细胞膜对氨基酸的转运，蛋白质合成受抑制；,抑制,RNA,聚合酶而阻碍,RNA,的合成。,长春瑞滨,NVB,半合成长春花生物碱,细胞周期特异性抗肿瘤药物，高浓度时可阻断,G2,期进入,M,期,与微管蛋白结合，因之使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍。,对轴突微管也有亲和力，因之可引起神经毒性。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物微管蛋白抑制剂长春碱,44,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,微管蛋白抑制剂,紫杉醇,作用机制,作用于细胞微管,/,微管蛋白,抑制微管,解聚,从而导致微管束的排列异常,使纺,锤体失去正常功能,使细胞死亡,;,在缺少鸟苷三磷酸,(G TP),与微管相关蛋,白,(MAP),的条件下诱导形成无功能的微管,。,蛋白结合紫杉醇,紫杉醇的白蛋白结合型纳米微粒。溶解性较紫杉醇更高。,增加了紫杉醇在肿瘤细胞中的分布,因此不必使用合成的溶剂（聚氧乙烯蓖麻油、乙醇），静脉输注时间更短，过敏反应发生率降低。,不需在治疗前给予地塞米松、苯海拉明和西咪替丁,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物微管蛋白抑制剂紫杉醇,45,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,微管蛋白抑制剂,多西紫杉醇,M,期的细胞周期特异性抗肿瘤药,促进小管聚合成为稳定的微管，并抑制其解聚，以显著减少小管的数量，也可通过破坏微管的网状结构，抑制细胞的有丝分裂。,与紫杉醇相比抗瘤谱更广。,与顺铂和氟尿嘧啶无交叉耐药性,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物微管蛋白抑制剂多西紫杉醇,46,微管蛋白抑制剂的药物代谢动力学特征,微管蛋白抑制剂的药物代谢动力学特征,47,微管蛋白抑制剂的临床应用特点,微管蛋白抑制剂的临床应用特点,48,抗代谢药物的不良反应,1,、血液学毒性,：中性粒细胞减少为主，与给药剂量相关。贫血常见。易并发感染，包括口腔念珠菌感染、呼吸道感染和肺炎。中性粒细胞减少伴发热、血小板减少,2,、过敏反应：呼吸困难、皮肤潮红、皮疹、皮肤瘙痒,3,、心血管系统：血压下降、心动过缓、心电图改变，不需要特殊处理。严重心血管事件罕见,3,、呼吸系统：呼吸困难、咳嗽，罕见气胸、间质性肺炎、肺纤维化、肺栓塞,4,、神经系统：感觉神经病变，发生频率与累积给药剂量呈正相关,5,、肌肉痛,/,关节痛：肌肉痛、关节痛,6,、肝功能：胆红素、碱性磷酸酶、,AST(SGOT),增高,7,、肾功能：肌酐增高,8,、胃肠道：恶心,/,呕吐、腹泻和口腔粘膜炎,9,、其他：乏力、脱发,抗代谢药物的不良反应1、血液学毒性：中性粒细胞减少为主，与给,49,微管蛋白抑制剂的不良反应,微管蛋白抑制剂的不良反应,50,常用化疗药物种类,烷化剂,铂类,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,微管蛋白抑制剂,拓扑异构酶抑制剂,（伊立替康、依托泊苷）,常用化疗药物种类烷化剂,51,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,拓扑异构酶抑制剂,UGT1A1,羧酸酯酶,伊立替康,SN-38,SN-38G,注：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（,UGT1A1,）,葡萄糖醛酸化,SN-38,（,SN-38G,），无活性。,（肝脏）,伊立替康,(,拓扑结构酶,抑制剂,),半合成喜树碱类衍生物,S,期的周期特异性抗癌药,伊立替康及,SN-38,通过抑制拓扑结构酶,（人体细胞,DNA,进行,复制所必需的酶），诱导单链,DNA,损伤，阻止,DNA,复制，从而产生细胞毒性。,SN-38,的活性更强。,治疗晚期非小细胞肺癌，伊立替康,+,顺铂与伊立替康,+,卡铂相比，毒性更低。,与铂类联用时，应先用顺铂再用伊立替康疗效更佳。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂UGT1A1羧酸,52,依托泊苷,VP-16,(,拓扑结构酶,抑制剂,),半合成鬼臼脂类衍生物,S,期、,G2,期的周期特异性抗癌药,作用于,DNA,拓扑结构酶,，形成“药物,-,酶,-DNA”,复合物，阻碍,DNA,拓扑结构酶,对,DNA,的修复，导致,DNA,复制受阻，从而抑制肿瘤细胞的增殖。,复合物可随药物的清除而逆转，延长给药时间可提高抗瘤活性。,非小细胞肺癌的抗肿瘤药物,拓扑异构酶抑制剂,依托泊苷VP-16非小细胞肺癌的抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制,53,抗代谢药物的药物代谢动力学特征,抗代谢药物的药物代谢动力学特征,54,抗代谢药物的不良反应,抗代谢药物的不良反应,55,谢谢聆听！,谢谢聆听！,56,