辐射与造血系统损伤解析课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,School of Public Health,- University of South China,*,单击此处编辑母版标题样式,电离辐射对造血系统的作用,龙鼎新 讲授,南华大学公共卫生学院,2011.05.11,第六章,电离辐射对造血系统的作用龙鼎新 讲授 第六,1,电离辐射作用于机体后，通过物理、化学和生物学的复杂机理：,DNA,等大分子损伤出现细胞、组织、器官系统及整个机体功能代谢和形态的辐射损伤,。,School of Public Health,电离辐射作用于机体后，通过物理、化学和生物学的复杂,2,辐射血液学的研究历史,1895,年伦琴发现,x,射线后，辐射对血液的观察得到足够的重视。,造血组织的损伤是急性放射病的主要病理生理基础,造血器官变化出现早，具有明显的时效性，可作为分类诊断和判断预后的依据。,School of Public Health,辐射血液学的研究历史1895年伦琴发现x射线后，辐射对血液,3,第一节,造血系统的正常结构与功能,第一节 造血系统的正常结构与功能,4,正常造血过程几个转移,卵黄囊（,2W,）,肝脏（,6W,）,脾（,12W,）,骨（,4,月后）（定居）,一、造血的发育,School of Public Health,正常造血过程几个转移卵黄囊（2W）一、造血,5,胚胎的生长发育,二胚层时期,三胚层时期立体切面,2,细胞,4,细胞,8,细胞,12-16,细胞,（桑椹胚）,72h,后,School of Public Health,胚胎的生长发育二胚层时期 三胚层时期立体切面 2细胞4细胞8,6,来源：胚外中胚层的间充质细胞,1,、卵黄囊造血,人在妊娠,2,周开始开始造血，这是第一代造血，时间短，以天计算。在胚胎,4,个月可完全消失。,卵黄囊造血时期主要是,红系,造血；粒系和巨核系细胞很少。,一、造血的发育,School of Public Health,来源：胚外中胚层的间充质细胞一、造血的发育 Schoo,7,2,、肝脏造血,妊娠,40,天以后，卵黄囊造血趋向衰竭，肝脏开始造血，称第二代造血。,肝脏造血主要以红系为主，粒系次之：,原因：,胚胎需要红细胞运送氧以满足迅速发育的需要,母体可以代为执行免疫功能，胎儿并不亟需粒系细胞。,一、造血的发育,School of Public Health,2、肝脏造血一、造血的发育 School of Pub,8,3,、脾脏造血,在肝脏造血时期，人胚胎约,12,周开始，脾也开始造血。,生成红系细胞、粒系细胞、单核,巨噬细胞系、巨核细胞系和淋巴系细胞等。生成粒系细胞的功能持续时间短，红系保持到出生前，淋巴系造血维持终生。,一、造血的发育,School of Public Health,3、脾脏造血一、造血的发育 School of Pub,9,4,、骨髓造血,妊娠,5,周开始，胚胎,4,个月后，肝脾造血功能明显减弱，骨髓成为体内最主要的造血器官。,一、造血的发育,School of Public Health,4、骨髓造血 一、造血的发育 School of,10,1,2,3 4 5,6,7 8 9 10(,m),卵黄囊,造血期,肝造血期,骨髓造血期,胚胎期造血,脾造血期,School of Public Health,1 2 3,11,骨髓：,红 黄,胸腺：,13,15,岁，最重；,30,岁后萎缩,脾：,胚胎,5,月，造血；以后免疫为主,淋巴结：,散在分布,二、成体造血器官,School of Public Health,骨髓：红 黄二、成体造血器官 School of,12,骨髓造血,红骨髓 婴幼儿期,黄骨髓 57,y,后 潜在造血功能,红骨髓,红骨髓黄骨髓,（婴儿期）,（岁）,扁骨,不规则骨,生后造血,School of Public Health,骨髓造血生后造血 School of Public,13,胚胎期（或胎儿期）和生后造血变化图,School of Public Health,胚胎期（或胎儿期）和生后造血变化图 School of,14,生后造血,髓外造血,婴幼儿“急救箱”,应激 感染 溶血性贫血,体征 肝脾淋巴结肿大,外周血象 有核红细胞 幼稚粒细胞,School of Public Health,生后造血 髓外造血 婴幼儿“急救箱” Sc,15,（一）造血干细胞,1.,造血干细胞,(Hemopoietic Stem Cell),亦称,Pluripotent Hemopoietic Stem Cell,-,造血干细胞是一个具有自我更新能力并有进一部分化为各系祖细胞潜能的低分化细胞团体，它是由胚胎间叶细胞发育而来的最原始的造血细胞，主要存在于骨髓中，约占骨髓有核细胞总数的,0.05%,，外周血中少量存在。,三、造血实质细胞,School of Public Health,（一）造血干细胞三、造血实质细胞 School of,16,2.,造血干细胞的主要作用,具有向各类血细胞分化的能力；,具有潜在的自我更新能力,3.,特征：,自我复制；,90,以上处于,G,0,期，,强的增殖潜能；,多向分化；,表达特征为,CD34,+,，,CD38,-,。,School of Public Health,2.造血干细胞的主要作用3. 特征： School o,17,4.,如何辨认造血干细胞,方法：,在培养体系中加入一定量的细胞团，生成的细胞团数与种入的骨髓细胞数之间呈线性关系，在琼脂培养中每生成一个细胞团，成为一个细胞团生成单位，主要由粒系组成。是一类向粒系细胞方向继续分化的支干细胞或定向干细胞。,造血组织中的造血干细胞至今在形态上尚无法辨认，因为它的结构和小淋巴细胞相似，只能从造血干细胞的功能上加以认识。,School of Public Health,4.如何辨认造血干细胞方法： 在培养体系中加入一定量的细胞团,18,(,二,),造血祖细胞,造血干细胞在形态可辨认的幼稚细胞之前所经历的一个中间阶段细胞。,特征：,丧失自我复制；,丧失多向分化；,定向分化；,有限的细胞增殖；,细胞表面标志发生改变。,School of Public Health,(二)造血祖细胞 造血干细胞在形态可辨认的幼稚,19,Hematopoietic Stem Cells: Regulation of Fate,Options,红系,粒系,巨核系,淋巴系,School of Public Health,Hematopoietic Stem Cells: Regu,20,正常血细胞分化,造血干细胞,多向祖细胞,淋巴系干细胞,BFU-E,、,CFU-E,CFU-GM,CFU-G,CFU-M,原幼红,原幼粒,原幼单,网红、,RBC,成熟粒细胞,单核细胞,CFU-Meg,原幼巨核,成熟巨核,血小板,原幼,B,淋巴细胞,前,B,细胞,前胸腺细胞,B,细胞,原幼,T,淋巴细胞,T,细胞,造血干细胞,造血祖细胞,原始幼稚细胞,成熟细胞,School of Public Health,正常血细胞分化造血干细胞多向祖细胞淋巴系干细胞BFU-E、C,21,1,、概念,造血微环境,（,Hematopoietic inductive microenvironment,）,是造血干细胞在造血组织内赖以增殖和分化的微小区段，即造血干细胞在造血组织内增殖和分化的场所，也叫干细胞的窝。,四、造血微环境（,HIM,）,School of Public Health,1、概念四、造血微环境（HIM） School of,22,2,、组成,造血基质（,stroma,）,细胞性基质：,是,HIM,结缔组织的主要组分，是,HIM,在细胞水平调控造血的基础。包括：成纤维细胞、巨噬细胞、网状细胞、血窦内皮细胞等及其分泌的细胞因子,非细胞性基质：,主要由糖蛋白、蛋白多糖和胶原组成；与细胞生长、分化、粘连、移动和增殖有关。,细胞因子：,CSF,、,CF,、,VECSF,、,SCGF,、,SDF,等。,各种化学成分：,Vit C,、激素等,School of Public Health,2、组成造血基质（stroma） School of,23,1,、,HIM,的发育是个体发育和种属进化中或造血组织损伤后重建时造血干细胞种植的前提；,2,、,HIM,的诱导是影响造血干细胞向不同方向分化的条件；,3,、体外复制不同的,HIM,条件，可获得不同系列的造血祖细胞集落；,4,、造血系统损伤和恢复过程中都伴有,HIM,结构和功能的变迁。,3,、造血微环境的功能与特点,School of Public Health,1、HIM的发育是个体发育和种属进化中或造血组织损伤后重建时,24,4,、造血微环境的调节,血细胞生成的早期阶段：,即造血干细胞阶段，造血微环境主要在细胞水平给以调节。,中间阶段：,即造血祖细胞和稍后阶段，主要在分子水平进行造血微环境调节。,晚期阶段：,即成熟血细胞贮存、释放阶段，造血微环境主要在组织水平参与调控。,School of Public Health,4、造血微环境的调节血细胞生成的早期阶段：即造血干细胞阶段，,25,4,、造血微环境的调节,1,）造血基质细胞的调控,造血基质细胞是造血微环境结缔组织成分的主要组分，是造血微环境在,细胞水平,调控造血的基础。,造血基质细胞种类繁多、功能复杂。它们既可通过细胞与细胞间,近距离,进行,诱导,影响；又能通过,分泌释放体液因子,作用于造血干祖细胞的增殖及分化。,School of Public Health,4、造血微环境的调节1）造血基质细胞的调控 Schoo,26,4,、造血微环境的调节,2,）细胞外基质,(extracellular matrix,，,ECM),的作用,细胞外基质主要由糖蛋白、蛋白多糖和胶原组成。它们积极参与造血细胞,生长、分化、粘附、移动以及增殖,的调控过程。甚至有人提出细胞外基质是造血微环境的核心。,3,）细胞因子：,近距离调节造血细胞的生理活动。,4,）转录因子：,不同细胞系的分化需要不同转录因子的激活、失活、表达上调与下调。,p173,School of Public Health,4、造血微环境的调节2）细胞外基质(extracellula,27,造血器官中干细胞数量比较,造血组织 胚胎（,4-5,个月） 成体,_,红骨髓,7.8 10,5,4.4,10,7,肝 脏,6.0 10,6,25,脾 脏,6.0 10,5,1.0 10,6,_,School of Public Health,造血器官中干细胞数量比较造血组织 胚胎（4-,28,五、血细胞的更新系统,粒系细胞：,祖细胞,原粒,早幼粒,中幼粒,晚幼粒,杆状核,多叶核,成熟,红系细胞：,祖细胞,原红,早幼红,中幼红,晚幼红,网织红,成熟,巨核系：,祖细胞,原巨核,幼巨核,颗粒型（成熟型）,血小板,School of Public Health,五、血细胞的更新系统粒系细胞： School of P,29,血细胞生成动力学,根据各类细胞的功能特征、将血细胞生成的动力学过程归纳成：,1,、,干细胞池：,未分化的前体细胞；（,在骨髓,）,2,、,分裂增殖池：,中幼粒、中幼红、幼巨核以前的发育阶段。,(,可细分为造血干细胞分裂池、造血祖细胞分裂池和骨髓分裂细胞池）；（,放大器作用,）,3,、,成熟贮存池：,分裂增殖池其后发育阶段细胞亚群不再分裂增殖，只能不断成熟释入血循环；,4,、,功能池：,各类具有特异功能的终末成熟细胞。,干细胞池,增殖池,成熟贮存池,功能池,School of Public Health,血细胞生成动力学干细胞池增殖池成熟贮存池功能池 Sch,30,原、早、中幼粒,晚幼粒,杆状,分叶,干细胞池,4,6d,增殖池,3.5,5.5d,成熟池,0.4d,功能池,中性粒细胞更新系统示意图,School of Public Health,原、早、中幼粒晚幼粒干细胞池46d3.55.5d,0.4,31,干细胞池,增殖池,成熟贮存池,功能池,中性粒,C,骨髓,保持干细胞数量恒定,保证血液中足够的细胞量,骨髓,继续分裂,骨髓,血液,杆状核,分叶核,外周血,根据需要而变化,红细胞,骨髓,输送后代细胞,骨髓,将细胞培养成网织红,无,外周血,成熟为红细胞,血小板,骨髓,多能干转化为巨核细胞,骨髓,巨核细胞分化产生血小板,无,外周血,形成终末血小板,淋巴,C,胸腺、淋巴结、脾,等,增殖分化为小淋巴细胞,同左,发挥免疫监视和防御,无,同左,发挥免疫功能,School of Public Health,干细胞池增殖池成熟贮存池功能池中性粒C骨髓骨髓骨髓血液外周,32,淋巴细胞的更新,淋巴细胞：,分,T,细胞与,B,细胞两个亚群,干、祖细胞池,再循环池,转化池,胸腺依赖区,胸腺依赖区,毛细血管,静脉,胸导管,淋巴管,T,细胞,B,细胞,免疫淋巴细胞,浆细胞,T,细胞,B,细胞,细胞免疫,体液免疫,胸腺、脾和淋巴结,骨髓,HSC,School of Public Health,淋巴细胞的更新淋巴细胞：分T细胞与B细胞两个亚群干、祖细胞池,33,第二节,造血系统的电离辐射损伤,第二节 造血系统的电离辐射损伤,34,造血器官的病理变化特点：,照射后出现机能、代谢、形态变化，形态上出现三项基本变化：,细胞和组织的退行性变,，包括,变性和坏死,。表现细胞核固缩、核碎裂、核溶解、核及胞浆空泡样变以及组织结构的坏死。,射线的直接作用,神经体液的调节障碍,一,.,造血器官的辐射损伤,School of Public Health,一.造血器官的辐射损伤 School of Publ,35,循环障碍,血管反应和损伤，包括血管及血窦充血、出血、组织水肿等。,代偿适应性反应,包括,炎症性反应,(,以细胞炎症为特征,),、,吞噬清除反应异常,造血器官的病理变化特点,School of Public Health,造血器官的病理变化特点 School of Publ,36,（一）急性全身外照射对 造血系统的损伤,分型 受照剂量 病理变化及临床特点,骨髓型,1-8 Gy,以造血系统为主，病情,（,10 Gy,以下）,分轻、中、重、极重度,胃肠型,8-45Gy,主要表现为胃肠道症状，大,量呕吐，反复腹泻，致使,大量体液丧失电解质紊乱,休克,病理变化：,肠粘膜水肿坏死,肠壁变薄细胞浸润坏死脱落,School of Public Health,（一）急性全身外照射对 造血系统的损伤,37,心血管型,45-50 Gy,表现为“心原性休克”；,“心血管性死亡” 临床出现,定向障碍，精神不安皮肤苍,白，气喘,病理变化：,心外膜点状出血心肌严重,水肿、变性、细胞浸润。,分型 受照剂量 病理变化及临床特点,School of Public Health,心血管型 45-50 Gy,38,脑型 ,50Gy,脑型放射病多为实验动物资料。,其主要表现中枢神 经系统症状，,有肌张力增强，四肢抽，角弓反,张，肌肉震，共济失调，全身广,泛性出血，组织水肿短期死亡。,病理变化：,小脑颗粒细胞,层大量细胞核、神经细胞变性、,坏死，胶质细胞增多及广泛性,出血、水肿很快引起死亡。,分型 受照剂量 病理变化及临床特点,School of Public Health,脑型 50Gy,39,电离辐射对血液系统的损伤效应倍受重视。,原因：,1,、造血组织是辐射,高度敏感,组织。受照后，血液系统很快就有十分明显的形态、功能及数量、特性的变化。,2,、临床,分类诊断,有赖于血液系统变化,3,、临床,病程和预后,在时相和程度上与血液变化密切相关,4,、临床,治疗,的关键措施之一是减轻造血系统损伤和促进造血重建,5,、辐射,远后效应,之一即表现为血液系统异常贫血、白血病等的发生。,School of Public Health,电离辐射对血液系统的损伤效应倍受重视。 School,40,血液系统辐射损伤特点,1,、,受照后损伤早而重，恢复慢。,其辐射损伤的,修复能力相对较弱,，其剂量存活曲线的肩宽较窄。因此，造血系统辐射损伤后需数周甚至数月方能恢复,而造血组织承担机体适应防御及维持正常生命活动的重要功能，因此，一旦受照功能低下或数量减少，后果严重。,School of Public Health,血液系统辐射损伤特点1、受照后损伤早而重，恢复慢。 S,41,血液系统辐射损伤特点,2,、造血干、祖细胞损伤使造血细胞,增殖能力丧失或抑制,造血干细胞和造血祖细胞是机体赖以生成血细胞、维持稳态造血、保障生命活动正常进行的关键细胞，而其具有较高的辐射敏感性。,School of Public Health,血液系统辐射损伤特点2、造血干、祖细胞损伤使造血细胞,42,血液系统辐射损伤特点,3,、损伤程度与照射剂量关系密切,根据损伤轻重可以大致估计受照剂量，根据病人血液系统的变化可作大致的分类诊断、医治计划等。,School of Public Health,血液系统辐射损伤特点3、损伤程度与照射剂量关系密切 S,43,血液系统辐射损伤特点,4,、损伤有时相性，因此可作为临床病程病情和预后判断指标,外周血象尤其是白细胞数的变化有明显的时相性，且与临床分期的时间一致，其变化程度与病情轻重相平行。,School of Public Health,血液系统辐射损伤特点4、损伤有时相性，因此可作为临床病程病情,44,5,、可诱发感染、贫血、出血等并发症,损伤后造血功能低下甚至衰竭，血细胞减少，诱发上述症状，这些症状相互影响彼此加重，从而形成恶性循环。,血液系统辐射损伤特点,School of Public Health,5、可诱发感染、贫血、出血等并发症血液系统辐射损伤特点,45,假愈期,急性放射病临床分期,初期：,照后数日，骨髓中有核细胞总数减少，红系细胞比例下降。,初期,极期,恢复期,School of Public Health,假愈期急性放射病临床分期初期：初期极期恢复期 Scho,46,急性放射病临床分期,假愈期：,照后,1,2,周内，骨髓造血细胞有丝分裂指数稍见回升，红粒系细胞数亦略有增加，,骨髓辐射损伤进入暂时回升阶段,。残存的造血干细胞增殖分化成熟约需,10 d,，故而暂时回升阶段常始于照后,11d,后或更晚。,回升只是一过性的、暂时的,。,School of Public Health,急性放射病临床分期假愈期： School of Pub,47,极期：,暂时回升阶段后,骨髓辐射损伤进入严重抑制阶段,。红系和粒系幼稚细胞数剧减或基本消失，粒系较成熟细胞数也明显减少。浆细胞、破骨细胞等可大量出现，荷脂细胞堆积，加上骨髓腔内的渗出和出血，骨髓失去正常红色粥状外观，或呈灰黄色、或稠度降低。,急性放射病临床分期,School of Public Health,极期：急性放射病临床分期 School of Publ,48,恢复期：,能顺利渡过严重抑制阶段的病人可进入恢复阶段。,骨髓中可出现再生细胞，红系、粒系、巨核系相继回复,。淋巴系细胞辐射损伤后的恢复起始不晚，但其基本恢复常拖延数月甚至更久。,残余损伤：,潜隐性的，即一般状况下末见造血异常，而当机体急需血细胞生成时表现为增殖能力降低，血细胞生成数减少。,急性放射病临床分期,School of Public Health,恢复期：急性放射病临床分期 School of Pub,49,1,、骨髓的变化,初期阶段,时间,2,72 hr,变化,有核细胞总数,有丝分裂指数,骨髓中各系造血,C,的辐射敏感性顺序：淋巴,C,红系,C(,原红、早幼）,粒系（原粒、早幼粒、中幼粒）,单核,C,巨核,C,极 期,4d,15d,造血细胞基本消失，只有巨噬,C,和网状,C,，造血功能接近停止,恢复期,16d,20d,造血干,C,分裂增殖逐渐恢复。经,14,21d,后骨髓组织可充满髓腔，是外周血回升的前提,School of Public Health,1、骨髓的变化初期阶段时间272 hr变化有核细胞总数,50,2,、淋巴结、脾及胸腺的变化,初期阶段,淋巴结,14d,内，小、幼淋巴细胞核肿大、固缩、碎裂，巨噬细胞吞噬碎片；小出血灶；淋巴小结消失,极期,高度萎缩，出血水肿,，小结可见再生细胞,恢复期,形成小生发中心，循环障碍消失,脾,同上,胸腺,同上，,但碎片清除较慢,同上,少见细胞再生,恢复晚、慢,School of Public Health,2、淋巴结、脾及胸腺的变化初期阶段淋巴结14d内，小、幼淋巴,51,二）急性放射病的病理变化,1,、造血系统,初期,阶段病理变化,增殖期细胞分裂停止（,G,2,阻滞）,放射敏感细胞很快发生变性，继而有些恢复分裂，后出现与分裂有关的凋亡与畸变,血管充血，血窦破坏,细胞碎片被吞噬与清除,较分化、存活的造血细胞继续存活障碍,循环血细胞数下降,严重增殖损伤后，可出现活跃再生、血细胞恢复,School of Public Health,二）急性放射病的病理变化1、造血系统初期阶段病理变化,52,2,、造血系统,极期,病理变化,造血机能降到最低，外周血细胞数最低,代偿适应机能接近消失,病人全身衰竭、出血、感染,3,、造血系统,恢复期,病理变化,中、重度于照后,35,63,天,恢复造血机能,防御机能恢复慢,二）急性放射病的病理变化,School of Public Health,2、造血系统极期病理变化二）急性放射病的病理变化 Sc,53,二、造血细胞的辐射损伤,脾结节形成单位或脾集落形成单位（,colony forming unit-spleen, CFU-S,）：,给,致死剂量,射线照射小鼠尾静脉内注入一定数量的正常同系小鼠的骨髓细胞后，受体小鼠脾表面出现肉眼可见的圆形结节，即脾结节，,每一个脾结节称为一个,CFU-S,，每一个脾结节来源于单个细胞。,School of Public Health,二、造血细胞的辐射损伤脾结节形成单位或脾集落形成单位（col,54,剂量存活曲线一般呈,S,形，,体内、外放射敏感性相近，,D,0,介于,0.6,1.3Gy,，平均,0.9Gy,；,骨髓,CFU-S,的,n,值介于,1,2.5,，脾接近,1,；,D,0,值和,n,值随射线能量的增加而降低，中子偶有例外；,不同发育阶段及不同细胞周期敏感性不同。,CFU-S,在,M,和,G2,期放射性较高，,S,较低,1,、造血干细胞的辐射敏感性,（一）造血干细胞,造血细胞平均致死剂量,School of Public Health,剂量存活曲线一般呈S形，1、造血干细胞的辐射敏感性（一）造血,55,School of Public Health,School of Public Health,56,不同比例中子,r,线混合照射小鼠骨髓,CFU-S,存活率与剂量的关系,School of Public Health,不同比例中子r线混合照射小鼠骨髓CFU-S 存活率与剂量的,57,BDF1,小鼠在低剂量率,r,射线连续照射下股骨,CFU-S,的剂量存活曲线,School of Public Health,BDF1小鼠在低剂量率r射线连续照射下股骨CFU-S的剂量,58,2,、造血干细胞的辐射损伤与修复,损伤,1,）,即刻效应：,照射后造血干细胞因坏死和凋亡而数量迅速死亡,2,）,辐射后效应：,大剂量,IR,后，干细胞损伤或死亡致数量减少，残存者增殖分裂能力的抑制使射线作用停止后，其数量进一步减少；,辐射后效应与剂量有关，但比例关系不明确。,School of Public Health,2、造血干细胞的辐射损伤与修复损伤 School of,59,1,、照后干细胞池中有两部分造血干细胞，一部分遭,致死性,损伤，分裂过程中死亡；一部分仍具增殖潜能，是损失后恢复的基础。,2,、干细胞的增殖和分化互相制约处于相对稳定状态，维持干细胞池的大小的,动态平衡,3,、大剂量，自我更新,分化，干,C,； 小剂量，分化,增殖，干,C,数恢复,修复,2,、造血干细胞的辐射损伤与修复,School of Public Health,1、照后干细胞池中有两部分造血干细胞，一部分遭致死性损伤，分,60,不均一的细胞群体，有系列、年龄结构的不同。,CFU-GM,体外培养可见致密型、松散型及混合型三类形态不同的细胞集落,红系随时间和形态的不同，亦有三型,CFU-E,、,preBFU-E,、,BFU-E,巨核系的集落亦有细胞数量和核部比等的差别,1,、组成,（二）造血祖细胞,School of Public Health,不均一的细胞群体，有系列、年龄结构的不同。1,61,2,、辐射敏感性,CFU-GM,剂量存活曲线形状与,CFU-S,的颇相似，其影响因素也相似；辐射敏感性略低于,CFU-S,；不同的亚群之间辐射敏感性有异,红系祖细胞有早、晚之分，,BFU-E,与,CFU-GM,所处分化阶段接近,CFU-MK,辐射敏感性略低,（二）造血祖细胞,School of Public Health,2、辐射敏感性CFU-GM剂量存活曲线形状与CFU-S的颇,62,3,、祖细胞的辐射损伤和恢复,CFU-GM,集落的变化趋势特点：,1,）照后即刻三类集落数均明显减少，但程度不同。致密型,混合型,松散型,2,）开始恢复时间不同。松散型（,2d,）,致密型（,3d,）,混合型,(7d,）,3,）恢复速率不同。致密型（,15d,）松散型慢的多,其他二系报道较少，但规律与,CFU-GM,相似，经历了,减少回升恢复,的过程,（二）造血祖细胞,School of Public Health,3、祖细胞的辐射损伤和恢复 CFU-GM集落的变化趋势特,63,School of Public Health,School of Public Health,64,（三）外周血细胞的放射损伤,1,、白细胞的变化,1,）,延缓期：,粒细胞数早期升高至明显减少，,7,9d,2,）,首次下降期：,延缓期后，粒细胞继续下降，至,9d,左右达最低值,3,）,暂时回升期：,10d,左右开始，最高值,15d,4,）,第二次下降期：,5,）,恢复期,School of Public Health,（三）外周血细胞的放射损伤1、白细胞的变化 Schoo,65,暂时回升期,首次下降期,中性粒细胞（为正常的）,照射,延缓期,第二次下降期,恢复期,急性放射病时中性粒细胞数变化时相,School of Public Health,暂时回升期首次下降期中性粒细胞（为正常的）照射延缓期第二次,66,2,、红细胞的变化,照射后，红细胞数量减少一直很轻。早期可有一时增多；,40,天左右才出现贫血,贫血原因：,干细胞和增殖池细胞来源一时断绝；血管破坏出血,；红细胞损伤及衰老,（三）外周血细胞的放射损伤,School of Public Health,2、红细胞的变化（三）外周血细胞的放射损伤 Schoo,67,School of Public Health,School of Public Health,68,3,、血小板数的变化,变化同中性粒细胞相似,（三）外周血细胞的放射损伤,血小板，,10,3,/mm,3,急性放射病时血小板数变化,School of Public Health,3、血小板数的变化（三）外周血细胞的放射损伤血小板，103,69,三、造血因子及其受体的照后变化,照射后血清中,CSF,增高，与外周血白细胞数的变化成相反趋势,原因,产生,CSF,的造血基质细胞敏感性低,损失后，内毒素等诱导,CSF,类因子产生,造血功能受抑，血细胞生成过程消耗,CSF,减少,School of Public Health,三、造血因子及其受体的照后变化 照射后血清中,70,造血系统对射线作用十分敏感。,照射后血细胞生成各阶段的细胞数量和功能,以及调控网络的各个环节都可发生明显异常，且与照射剂量相关，因此是临床分类诊断的极好生物学指标,外周血白细胞数的变化,与放射病临床分期在时相上十分一致，因此常作为临床病程，病情和转归预后的判断依据之一,四、造血系统辐射损伤重要意义,School of Public Health,造血系统对射线作用十分敏感。照射后血细胞生成各阶段的细胞数量,71,四、造血系统辐射损伤重要意义,造血系统,损伤的轻重和造血重建的好坏与放射病的发展和结局关系密切,。因此，在一定的照射剂量范围内，改善造血促进重建是临床治疗的关键措施,造血系统辐射,损伤发生早而明显,，是临床发生感染和出血等致死性并发症的关键环节之一，应根据血象、造血功能、病人症状和指征作临床分类和病程预后,School of Public Health,四、造血系统辐射损伤重要意义造血系统损伤的轻重和造血重建的好,72,慢性全身照射,慢性放射病：,机体在较长时间内连续或间断受到超剂量当量限值的照射，达到一定累积剂量后引起的以造血组织损伤为主并伴有其它系统改变的全身性疾病。,造血系统的影响,对,School of Public Health,慢性全身照射慢性放射病：机体在较长时间内连续或间断受到超剂量,73,慢性放射病具有典型的,四个阶段性,病程,(,血液,),：,初期（或不稳定期）：,外周血成分上下波动。,抑制期：,白细胞、血小板、网织红细胞均比正常减少,30,50,代偿期：,外周血细胞的指标基本接近正常,终前期：,造血功能,明显衰竭、贫血，出现幼稚细胞,一、造血器官的变化,School of Public Health,慢性放射病具有典型的四个阶段性病程(血液)：一、造血器官的变,74,分期不如急性放射病时明显，在相当长时间内骨髓不出现明显变化,病变可出现损伤与修复同时、交替存在的现象,病变分布极不一致,骨髓病理变化的特点,一、造血器官的变化,1,、骨髓的变化,School of Public Health,分期不如急性放射病时明显，在相当长时间内骨髓不出现明显变化骨,75,2,、淋巴结和脾的变化,小剂量慢性照射时，病变出现缓慢,终前期淋巴结萎缩、数量减少；脾萎缩、纤维化,可见髓外造血灶、网状细胞灶状增生和浆细胞的集聚,一、造血器官的变化,School of Public Health,2、淋巴结和脾的变化小剂量慢性照射时，病变出现缓慢一、造血器,76,二、造血干细胞的慢性放射损伤与修复特点,引起机体死亡所需累积剂量比急性大剂量照射时高许多倍,造血组织的放射敏感性介于性腺和小肠上皮之间，放射损伤和造血干细胞的损伤密切相关,剂量存活曲线的开始部分不存在肩区,School of Public Health,二、造血干细胞的慢性放射损伤与修复特点引起机体死亡所需累积剂,77,剂量存活曲线中无肩区的原因,低剂量率连续照射条件下，造血干细胞的生理状态发生转变：由低增殖状态转入较高增殖状态,低剂量率连续照射后早期持续存在着,放射后效应,School of Public Health,剂量存活曲线中无肩区的原因低剂量率连续照射条件下，造血干细,78,确定性效应：,在一定剂量阈值以上的辐射效应其严重程度与剂量相关。如白内障、胚胎畸形。,随机效应：,辐射效应发生几率与剂量相关的效应是全或无的效应，又分为致癌效应和遗传效应。如白血病、实体瘤,三、辐射远期效应,经过,3-8,年后，有的可发生,白血病、,再生障碍性贫血、,骨髓纤维化。,有的发生,红细胞增多症,。,School of Public Health,确定性效应：在一定剂量阈值以上的辐射效应其严重程度与剂量相关,79,确定性效应与随机性效应,剂量,几率,严重程度,阈值,随机性效应,确定性效应,？,剂量,School of Public Health,确定性效应与随机性效应剂量几率严重程度阈值随机性效应确定性效,80,局部照射对造血系统的影响,一、骨髓的变化：,累积剂量达到,20-40Gy,时，白细胞数迅速下降，损伤的性质与急性照射无差别，但损伤程度轻，恢复快。因局部损伤的毒性物质被稀释清除，正常干细胞迁移至受照区。,若累积剂量,超过,30Gy,，有些机体不能进行骨髓的造血重建。因为大剂量照射后骨髓血管和血窦受到严重损伤，发生脂肪化骨髓，进而产生,骨髓纤维化,，不能受纳干细胞迁入,School of Public Health,局部照射对造血系统的影响一、骨髓的变化： School,81,二、淋巴结的变化,(1),30Gy,局部照射淋巴结,渐进性坏死,，细胞变性坏死，数量减少。,(2),淋巴,小结再形成,，淋巴细胞又分裂，结缔组织增多。,(3) 2,周后淋巴,小结又萎缩,，淋巴细胞消失。,(4),淋巴窦阻塞,原有组织结构消失，发生,纤维化,局部照射对造血系统的影响,School of Public Health,二、淋巴结的变化局部照射对造血系统的影响 Sch,82,二、结局,中等剂量：依靠自身恢复,大剂量：造血重建，造血干细胞移植,局部照射对造血系统的影响,School of Public Health,二、结局局部照射对造血系统的影响 School of,83,急性放射造血综合征,造血细胞移植,及,School of Public Health,急性放射造血综合征造血细胞移植及 School of,84,放射造血综合征（,radiation hemopoietic syndrom,；,RHS,）：,中等剂量的,IR,作用于机体后，造血系统首先遭到损伤并出现造血机能严重衰竭，对急性放射损伤的病程发展和预后有决定性的影响。,急性造血综合征,School of Public Health,放射造血综合征（radiation hemopoietic,85,1,、,RHS,的近期后果,造血系统的损伤：,造血干细胞、造血祖细胞损伤，各种血细胞产生断绝，血容量受损，结构破坏，机体的防御、适应、免疫、凝血和止血等功能受损,并发症：,感染、出血,急性造血综合征,School of Public Health,1、RHS的近期后果造血系统的损伤：造血干细胞、造血祖细胞损,86,2,、,RHS,的远期后果,造血干细胞长期处于较高或异常的细胞增殖活动，其,后果可能是,：,造血干细胞增殖功能衰竭，即造血干细胞老化,无效造血增加，即造血祖细胞及幼稚细胞增生活跃而外周血细胞没有相应增多,干细胞的,DNA,损伤未能准确修复或未修复，导致基因突变,微血管壁纤维化，微循环不畅,急性造血综合征,School of Public Health,2、RHS的远期后果 造血干细胞长期处,87,二、造血细胞移植,二、造血细胞移植,88,1,、骨髓移植嵌合体,(Bone Marrow Transplatation Cnimera,BMTC),把正常机体的骨髓造血细胞移植到受致死剂量照射的同系或同种受体内，使受体的造血免疫组织得以恢复，而且淋巴造血组织几乎全部被供体细胞所代替,。“骨髓移植嵌合体”，“辐射嵌合体”，“骨髓嵌合体”，“淋巴造血系统嵌合体”,嵌合体机体内的淋巴组织对供体和受体,MHC,具有双重的免疫耐受性,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,1、骨髓移植嵌合体 (Bone Marrow Transpl,89,1,、自身移植,2,、同种骨髓,同基因移植：如孪生兄妹,HLA,（,Human Leukocyte Antigen,）相合,HLA,不全相合及,HLA,单倍体相合,HLA,表现型相合,HLA,不相合,骨髓移植的分类,：,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,1、自身移植骨髓移植的分类：一）骨髓造血干细胞移植 S,90,2,、并发症,1,）移植物抗宿主反应（,graft versus host reaction,，,GVHR,）：,骨髓移植后，由于骨髓供受体之间存在免疫遗传学差异，注入受体内的骨髓细胞中的免疫活性细胞（,T,细胞）被受体组织不相容性抗原所致敏，在受体内增殖到一定程度时，攻击受体靶细胞而发生的受体免疫反应,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,2、并发症1）移植物抗宿主反应（graft versus h,91,发生需要的,特定条件,：移植物中必需含有足够数量能识别宿主移植抗原的免疫活性细胞,：宿主处于免疫无能或免疫功能缺陷而无法清除植入的细胞,：宿主与移植物间组织相容性不同,2,、并发症,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,发生需要的特定条件2、并发症一）骨髓造血干细胞移植 S,92,主要表现：,植入的供者免疫活性细胞主要攻击受者的淋巴组织系统、造血系统、单核吞噬细胞系统、皮肤、肝脏及消化道上皮细胞。,临床表现为生长停滞、消瘦、腹泻、体重减轻、脱毛和肝脾肿大、贫血等,2,、并发症,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,主要表现：2、并发症一）骨髓造血干细胞移植 Sc,93,预防,组织配型。,HLA,配型相同的个体,T,细胞分离。分离供体中,T,细胞,T,淋巴细胞灭活,免疫抑制剂,2,、并发症,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,预防2、并发症一）骨髓造血干细胞移植 School,94,2,）宿主抗移植物反应（,host versus graft reaction ,HVGR,）：,即排斥反应。指临床上进行器官、组织移植时，受体排斥移植物的免疫反应。,复杂的细胞免疫和体液免疫,2,、并发症,发生,HVGR,的条件,1,）供体的,MHC,与受体的不相合,2,）受体本身仍具有一定的免疫能力,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,2）宿主抗移植物反应（host versus graft r,95,2,、并发症,3,）感染（,infection,）,由于大量免疫抑制剂的使用，患者免疫功能低下，易发生感染。,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,2、并发症3）感染（infection）由于大量免疫抑制剂的,96,3,、结论,骨髓移植,有一定的适应征,，适应于极重度骨髓型急性放射病和轻度肠型放射病（,8Gy,以上）,选择骨髓供体，以,HLA,相合者为佳,GVHR,的发生与移植骨髓中的,T,淋巴细胞数量有关,间质性肺炎,也是骨髓移植后的主要并发症和影响疗效的原因之一,确定适合作骨髓移植后，宜,及早进行,，力争在临床极期早中期已有植入细胞的增殖分化,一）骨髓造血干细胞移植,School of Public Health,3、结论骨髓移植有一定的适应征，适应于极重度骨髓型急性放射病,97,二）胎肝造血干细胞移植,胎肝,CFU-S,骨髓,CFU-S,红、粒、巨核系脾结节比例,多,少,辐射敏感性,抗性,敏感,增殖能力,强,较强,植入率,弱,强,School of Public Health,二）胎肝造血干细胞移植胎肝CFU-S骨髓CFU-S红、粒、,98,结论,照射剂量过大或合并症严重的放射病病人作胎肝移植的疗效不佳，,中等偏重或 重度急性骨髓型放射病人较为适宜,胎肝移植,不易长久植活，重建长久性造血,；但短期重建造血和对免疫系统的刺激作用有利于平安度过极期，有益于机体恢复,移植后除个别发生畏寒低热外，,未见严重毒副作用,，亦无严重,GVHR,。,二）胎肝造血干细胞移植,School of Public Health,结论照射剂量过大或合并症严重的放射病病人作胎肝移植的疗效不佳,99,三,),、外周血造血干细胞移植,优点,可避免骨髓癌细胞的污染,采集方便，可多次采集,重建造血功能和免疫功能比较快,缺点,干细胞数量低，需要用动员剂,有时可被某些癌细胞污染,避免不了,GVHR,的危险,School of Public Health,三)、外周血造血干细胞移植优点缺点 School of,100,近年来发现，脐带血中的造血祖细胞数比成年人外周血多得多；他们处于血细胞较早发育阶段其增殖能力明显高于骨髓，,CD34,+,CD38,-,细胞占,4%,高于骨髓的,1%,。,CD34+,造血细胞移植,CD34+,是一种高度糖基化的,型跨膜糖蛋白。可选择性地表达人类造血干细胞和祖细胞。,（四）脐带血造血干细胞移植,School of Public Health,近年来发现，脐带血中的造血祖细胞数比成年人外周血多得多；他们,101,四）基因治疗和造血重建,将,IL-1,、,IL-2,、,IL-3,、,IL-6,、,IL-11,、,GM-CSF,、,EPO,等细胞因子基因导入造血干、祖细胞或骨髓造血基质细胞或皮肤成纤维细胞，再输给致死剂量照射的动物,多药耐药基因导入造血干细胞，提高造血干细胞对化疗药物的骨髓毒性耐受性,School of Public Health,四）基因治疗和造血重建将IL-1、IL-2、IL-3、IL-,102,复习题,1,、下列缩写的中英文全称：,HSC, HIM, CFU-S, CSF, BMTC, HVGR, GVHR,2,、解释下列术语,放射后效应，放射造血综合征，骨髓移植嵌合体，造血重建，宿主抗移植物反应，移植物抗宿主反应,School of Public Health,复习题1、下列缩写的中英文全称： School of,103,3,、回答下列问题：,试述人类正常造血过程的几个转移。,急性全身照射后造血器官形态学的基本变化。,试述骨髓内各系幼稚造血细胞放射敏感性的顺序。,以中度骨髓型急性放射病为例，试述外周血各类血细胞数变化的特点。,举例说明,CSF,在急性放射损伤时的变化及生物学意义。,试述急性放射造血综合征的近、远期效应。,急性放射病骨髓移植成功的原因是什么？,急性放射病时影响骨髓移植成功的主要障碍是什么？措施如何？,复习题,School of Public Health,3、回答下列问题：复习题 School of Publ,104,