氨基糖苷类抗生素课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,-,-,#,氨基糖苷类抗生素,The Amnioglycosides,2024/8/29,氨基糖苷类抗生素2023/9/4,1,目录,化学结构,分类,共性,药物相互作用,给药方案简介,-,2024/8/29,目录 -2023/9/4,2,1943,年美国,Waksman,从链霉菌中分离得到继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。,Waksman,(,瓦克斯曼,),：俄裔美国微生物学家,1943,年发现链霉素，,1952,年获,Nobel Prize,肺结核病人胸部,X,光片,-,2024/8/29,1943年美国Waksman从链霉菌中分离得到继青霉素后第,3,氨基糖苷类抗生素,化学结构,氨基糖,氨基环醇,苷键,氨基糖,苷,-,2024/8/29,氨基糖苷类抗生素 化学结构氨基糖氨基环醇苷键氨基糖苷 -,4,氨基糖苷类抗生素,分类,阿米卡星、奈替米星,氨基糖苷类,天然,：,半合成,：,链霉素、,卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素、,庆大霉素、小诺米星,-,2024/8/29,氨基糖苷类抗生素 分类阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类天然：,5,Common Properties of Aminoglycosides,氨基糖苷类的共性,抗菌作用及机制,细菌耐药性,体内过程,临床应用,不良反应,-,Common Properties of Aminoglyc,6,（一）、,抗菌,作用,抗菌谱,各种需氧,G,杆菌,A.,高敏：大,、克,、变、,志、肠、枸,及铜绿等,B.,中敏：二沙、产碱、嗜血、不,动,杆菌属等,少数,G,球菌（,MRSA,、,MRSE,）,其它,: TB,杆菌（链霉素、卡那霉素）,对,G-,球菌、肠球菌、厌氧菌不,敏感,抗菌活性,快速杀菌药，对静止期细菌有效,-,2024/8/29,（一）、抗菌作用抗菌谱 -2023/9/4,7,(3),杀菌作用特点,：,只对需氧菌有效,杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关。,PAE,长，且持续时间与浓度呈正相关。,具有初次接触效应,FEE(first exposure effect),。,碱性环境中抗菌活性增强,-,2024/8/29,(3)杀菌作用特点： -2023/9/4,8,（二）抗菌,机制,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）,1.,起始阶段：抑制,70S,亚基始动复合物的形成；,2.,延伸阶段：与,30S,亚基的,P10,蛋白结合，致,A,位歪,曲，,mRNA,错译，阻止移位；,3.,终止阶段：阻止终止密码子与,A,位结合；阻止,70S,亚基的解离。,增加胞浆膜的通透性,-,2024/8/29,（二）抗菌机制 -2023/9/4,9,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,-,2024/8/29,氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类 -20,10,（三）细菌的耐药机制,1,.,产生,钝化,酶,(,主要,),：磷酸转移酶,、核苷转移酶,、,乙酰转移酶,2.,外膜,通透性,下降：铜绿,假单菌对链霉素耐药,3.,修饰,靶,蛋白：结核杆菌,对链霉素,的耐药,S12,蛋白的一个氨基酸被替换,.,-,2024/8/29,（三）细菌的耐药机制 -2023/9/4,11,氨基糖苷类,不耐酶耐酶,庆,大,奈,替米星,Netilmicin,妥布,(,绿脓,),阿米卡星,Amikacin,西索米星,Sisomicin,异帕米星,Isepamicin,卡那,(,限用,),依,替米星,链,(,结核,),小诺、核糖,-,2024/8/29,氨基糖苷类不耐酶耐酶 -2023/9/4,12,（四） 体内过程,1,、吸收：口服难，用于肠道术前消毒或肠道感染。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。,2,、分布：在细胞外液,不易进入脑脊液,易透过胎盘屏障,肾脏和内耳淋巴液中浓度高。血浆蛋白结合率均较低。,3,、排泄：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高。,-,2024/8/29,（四） 体内过程 -2023/9/4,13,敏感的需氧,G,杆菌（,铜绿、肺炎杆菌、大肠杆菌）所,致的全身,感染（如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤及骨关节感染等）。严重病例联,用广谱青霉素，第三代头孢菌素及氟喹诺酮类。,口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷用药，如,新霉素。,制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部,感染,。,此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗,。,（五）临床应用,-,2024/8/29,敏感的需氧G杆菌（铜绿、肺炎杆菌、大肠杆菌）所致的全身感染,14,adverse reactions,（六）不良反应,耳毒性,ototoxicity,肾毒性,nephrotoxicity,神经肌肉接头阻滞,neuromuscular blockade,过敏反应,allergy,-,adverse reactions（,15,、耳毒性,类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤,原因：药物在内耳淋巴液浓度过高,预防：询问病人症状,做听力,检查，有条件时监测听力,儿童、老年人慎用，孕妇禁用,避免,与其他有耳毒性的药物,合用,避免合用镇静催眠药,耳蜗听神经损害,新霉素,卡那霉素,阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素,链霉素,-,2024/8/29,、耳毒性耳蜗听神经损害 -2023/9/4,16,-,2024/8/29,-2023/9/4,17,g/ml,HOURS,8,16,24,0,Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.,引起耳毒性的阈浓度,单次给药,一日三次给药,-,2024/8/29,g/mlHOURS816240Plasma concent,18,、肾毒性,表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰,原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死,预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，有条件可监测血药浓度,避免合用有肾毒性的药物,肾毒性,新霉素,卡那霉素,庆大霉素,=,阿米卡星,妥布霉素,链霉素,奈替米星,-,2024/8/29,、肾毒性肾毒性 -2023/9/4,19,、神经肌肉麻痹,表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭,原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制,神经末梢,Ach,释放,与剂量,(,大量,),、给药途径,(,快速静滴,在胸、腹腔,),、用药种类有关,抢救,药物,：新斯,的明、钙剂,对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。,-,2024/8/29,、神经肌肉麻痹 -2023/9/4,20,4,、过敏反应,：,以链霉素过敏反应最明显,过敏反应发生率不如青霉素,G,高，但休克死亡率高于青霉素,皮试准确性不如青霉素,治疗：肾上腺素,+,钙剂,-,2024/8/29,4、过敏反应： -2023/9/4,21,毒 性,卡 链,庆,妥,4.7 3.6,1.27 0.4,卡 阿米 庆,妥,1.6 1.5,0.5 0.4,肾毒,妥,庆大,阿,米,链,卡,阿米,庆、妥,前庭毒,耳蜗毒,-,2024/8/29,毒 性,22,常用氨基糖苷类抗生素的特点,-,2024/8/29,常用氨基糖苷类抗生素的特点 -2023/9/4,23,链霉素,（,Streptomycin,）,1,、第一,个用于临床的氨基糖苷类，亦是第一个抗结核药。,2,、临床,应用：,（,1,）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四环素类联用,（,2,）结核病：,+,其他抗结核药,（,3,）细菌性心内膜炎：,+,青霉素,（,4,）布鲁菌病：,+,四环素,类,3,、用法用量：,0.51.0g,每,12h,一次（细菌感染时常规用药）,;,1g,，,23,次每周（治疗结核时的间歇疗法）。,注,：,最易,引起,过敏反应（皮试）,但肾毒性少见,-,2024/8/29,链霉素（Streptomycin）,24,庆大霉素,（,Gentamycin,）,（最常用）,1,、对,G,-,杆菌,包括,绿脓,杆菌作用,强，金葡,菌有效，结核杆菌疗效差或无效；,2,、临床用于,（,1,）一般,G,-,杆菌感染,首选,（,2,）铜绿假单孢菌感染：,+,羧苄,首选,（,3,）泌尿系手术前后预防感染,，,口服用于肠道感染及术前准备,（,4,）局部用于皮肤粘膜及五官的,感染,3,、本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。,-,2024/8/29,庆大霉素（Gentamycin）（最,25,4,、用法用量：,（,1,）用于肠道感染或术前准备，每次,80,160mg,，每天,3,4,次。,（,2,）肌内注射：一般每次,80mg,，每天,2,3,次，间隔,8h,，共,7,14,天。,（,3,）静脉滴注：剂量同肌内注射，在,30,60min,内缓慢滴入。,（,4,）鞘内或脑室内注射：每次,4,8mg,，每,2,3,天,1,次。,-,2024/8/29,4、用法用量： -2023/9/4,26,阿米卡星,（,Amikacin,，丁胺卡那霉素）,1.,抗菌谱,最广，,对结核、绿脓杆菌,均 有效,；,2.,对钝化酶稳定，不易产生耐药性,3.,用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染,首选,4.,与,-,内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合,可 用于,粒细胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并,严重的,G-,菌感染效果好。,5.,用法用量：成人每天,1.5g,疗程,1h,疗程,510d,。,-,2024/8/29,依替米星 -2023/9/4,28,妥布霉素（,tobramycin,）,1,、对,G,杆菌作用是庆大霉素的,2,-,4,倍。对铜绿假单孢菌的作用是庆大的,2-5,倍，且,对庆,大耐药者仍有效。,2,、与,羧苄西林或第三代头孢合用于严重的铜绿假单孢菌感染。亦用于其它,G,杆菌感染，但不作为首选药。,3,、不良反应,（耳毒性）较庆大轻。,-,2024/8/29,妥布霉素（tobramycin） -2023/9/,29,三、应避免与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物,-,2024/8/29,三、应避免与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物 -2023/9,30,1.,强效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外周血管阻力，增加肾血流量，,合用,耳、肾毒性,，尤其是原有肾功能减退患者。,2.,糖肽类抗菌药物：万古霉素、替考拉宁等输注剂量过大、速度过快、时间过长，可出现严重的耳毒性和肾毒性，该类药与氨基糖苷类联合治疗肠球菌感染时有协同作用,耳、肾毒性,。,-,2024/8/29,1.强效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类,31,3.,红霉素及其酯化物：主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大剂量使用可引起胆汁淤积和肝酶升高。该药同时可致耳鸣、听力减退等，,耳毒性,。,4.,林可霉素类：林可、克林霉素可引起神经肌肉阻滞，出现骨骼肌无力、呼吸抑制等。而且该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应,耳毒性,。,-,2024/8/29,3.红霉素及其酯化物：主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大,32,5.,头孢菌素：特别是一代如头孢唑啉、头孢拉定等，主要通过肾脏排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，,肾毒性,。,6.,抗肿瘤药物：很多抗肿瘤药物本身具有较严重的肾毒性，如顺铂、环磷酰胺等，临床使用时一般需要水化、利尿以及使用尿路保护剂等，,肾毒性,。,7.,两性霉素,B,：抗真菌药，毒性大，可引起蛋白尿、管型尿等，,肾毒性,。,-,2024/8/29,5.头孢菌素：特别是一代如头孢唑啉、头孢拉定等，主要通过肾,33,8.,右旋糖酐 ：与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物联合使用时，可增加后者的,肾毒性,。,9.,免疫抑制剂：环孢素，肾毒性常见,肾毒性,。,-,2024/8/29,8.右旋糖酐 ：与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物联合使,34,10.,肌松药：筒箭毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用,神经肌肉阻滞作用,。,11.,多粘菌素,B,该药主要通过尿液排泄，可出现血尿、蛋白尿、及尿素氮、血肌酐升高，甚至肾小管坏死及肾衰；该药静脉注射可出现呼吸抑制,肾毒性及神经肌肉阻滞,。,-,2024/8/29,10.肌松药：筒箭毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有,35,12.,镇静催眠药,：,地,西,泮,神经肌肉阻滞作用,，要,密切检测用药者的呼吸功能。,13.,碱性药物：氨基糖苷类药物在碱性条件下抗菌活性增强，当某些碱性药物如碳酸氢钠、氨茶碱等与之联合使用时能增强其抗菌效果，但是同样能增强不良反应发生率。,-,2024/8/29,12.镇静催眠药：地西泮神经肌肉阻滞作用，要密切检测用药,36,根据药效和药动学,制订给药方案,抗微生物药可分为两类：,浓度依赖型杀菌剂,非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）,-,2024/8/29,根据药效和药动学抗微生物药可分为两类： -2023/9/4,37,浓度依赖型杀菌剂：,A,、浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。,B,、重要参数：,Cmax/MIC8,12,时或,AUC/MIC(,即,AUIC) 125,250,时,不但起效快且能有效地杀灭细菌，抑制耐药菌株产生,临床有效率,90%,，故应该大剂量每日,1,次给药。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类为每日,1,次。,-,2024/8/29,浓度依赖型杀菌剂： -2023/9/4,38,非浓度依赖型杀菌剂,（时间依赖型）,Cmax,相对不重要，而药物浓度维持在,MIC,以上的时间对预测杀菌力更为重要,为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注。,如：,内酰胺类抗生素，,TMIC(,在感染部位药物浓度超过,MIC,的持续时间,),为,50%60%,时杀菌率最高，所以一日分次给药。,-,2024/8/29,非浓度依赖型杀菌剂 -2023/9/4,39,注意,:,A,、当药物浓度,4,倍,MIC,时，增加剂量不会增加太多疗效，反之会因此导致不良反应和耐药几率增加。,B,、除了根据药物,PK/PD,参数制定给药方案外，还可关闭或缩小突变选择窗,(MSW),，最大限度的延长,MSW,。,MSW,就是,MPC,与,MIC,之间的范围。,MPC,是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，即耐药菌株突变折点。,-,2024/8/29,注意: -2023/9/4,40,Thanks!,-,2024/8/29,Thanks! -2023/9/4,41,