遗传药理学及临床合理用药--课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件,*,遗传药理学及临床合理用药,1,ppt课件,遗传药理学及临床合理用药1ppt课件,第,1,节 遗传是药物内代谢和效应的决定因素,一、单基因变异,一对等位基因控制所引起的变异,-,编码药物代谢酶基因,DNA,顺序发生变化。,表现,:,某药酶缺损,药物代谢障碍,2,ppt课件,第1节 遗传是药物内代谢和效应的决定因素一、单基因变异2,（一）单基因变异的数学规律,Hardy-Weiberg,定律,(,p,+,q,),2,=,p,2,+2,pq,+,q,2,p,:,功能性基因、,q,:,非功能性基因,(,pp,、,qq,纯合子，,pq,杂合子,),若：等位基因的频率,q=0.1,，,基因型频率为,0.81+0.18+0.01=1,81%,正常,18%pq 1,q,隐性,:,缺陷,pp,基因型,显性,:,杂合子缺陷,共显性,:,所有基因型缺陷,3,ppt课件,（一）单基因变异的数学规律Hardy-Weiberg定律3p,(,二,),单基因性状遗传的基本类型,1,常染色体,显性,性状,:,醛脱氢酶代谢等,2,常染色体,隐性,性状：乙酰化多态性等,3,X,性联隐性性状：,G-6PD,缺陷等,4,线粒体性状：氨基糖苷性聋,4,ppt课件,(二)单基因性状遗传的基本类型4ppt课件,二、多基因变异,两个以上的非等位基因变异,特征：,定量,（身高、智商、肾上腺素引起的心率加快、安替比林的,t1/2,等），易测量,环境因素,对多基因有影响,遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数值。如香豆素遗传率一般为,50%,，安替比林则达,98%,5,ppt课件,二、多基因变异两个以上的非等位基因变异5ppt课件,三、药物代谢酶变异的原因,遗传因素,：药酶结构变异,功能变，也有量变。,功能性等位基因,周转变异体：药酶活性改变,亲和力变异体：药酶对底物亲和力改变选择性变异体：底物或抑制剂反应过程改变,复合功能变异体：药酶结构改变。,缄默等位基因：赘蛋白缺损，功能性惰性酶的产生,环境因素,：酶结构不变，酶活性变，也有量变。,饥饿：蛋白、微量元素不足,疾病、年龄,血流量、蛋白结合,6,ppt课件,三、药物代谢酶变异的原因遗传因素：药酶结构变异功能变，也有,四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型,表,12-1,多态性：单基因性状，药物反应多种表型。频率应,1,如,12.6 (,弱代谢者，,PM,),12.6 (,强代谢者，,EM,),8,ppt课件,第2节 药物代谢酶多态性一、异喹胍氧化代谢多态性8ppt课,PM,发生率,PM,由,CYP2D6,等位基因变异，羟化能力低下或缺失,临床意义,：,1,、多种药物的毒副作用增加 表,12-2,2. EM,易患,SLE,、帕金森,PM,易患肺、膀胱、肝、胃肠癌,9,ppt课件,PM发生率 PM由CYP2D6等位基因变异，羟化能力低,二、,S-,美芬妥因代谢多态性,肝,CYP2C19,氧化,4-,羟美芬妥因,呈二态分布,PM,发生率,PM,者相关药物增加毒性,：,地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、,S-,华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、毗罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍等,10,ppt课件,二、S-美芬妥因代谢多态性肝CYP2C19氧化4-羟美芬,三、乙酰化代谢多态性,肝内,N-,乙酰基转移酶,NAT2),控制,呈三态（慢、中、快）分布,非遗传因素（饮酒、大量摄取葡萄糖、激素治疗、肾功能衰竭、肝疾病等）可以增强或减弱乙酰化反应，,快乙酰化发生率,：,11,ppt课件,三、乙酰化代谢多态性肝内N-乙酰基转移酶NAT2)控制快乙,临床意义,：,1,、,PM,者药效增强,表,12-3,2,、,毒性不同,表,12-4,3,、,与疾病发生的关系,PM,：膀胱癌、喉癌,EM,：结肠直肠癌，风湿性关节炎,4,、,疾病改变乙酰化代谢能,乳癌、晚期淋巴瘤的乙酰化能力,5,、,常量用药,，乙酰化代谢的药在,PM,者中容易发生不良反应,12,ppt课件,临床意义：1、PM者药效增强12ppt课件,四、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶,(,一,),乙醇不耐受和乙醇代谢,乙醇不耐受,:,因遗传因素对乙醇敏感性增高而出现乙醇中毒,乙醇代谢,:,乙醇,-,乙醛,-,乙酸,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶,(ADH) (ALDH),13,ppt课件,四、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶(一)乙醇不耐受和乙醇代谢13pp,乙醇脱氢酶（,ADH,）,1,、,3,类,ADH,I,类：由基因,ADHl3,编码产生,类：由,ADH4,编码,类：由,ADH5,编码,多态性特征：,非典型,ADH,（变异体），活性高（,ADH2,基因产生）,2,、种族差异：华人和日本人,90,，白人,5,3,、急性饮酒血乙醛稳态浓度显著增高出现乙醇不耐受,14,ppt课件,乙醇脱氢酶（ADH）1、 3类ADH14ppt课件,(,三,),乙醛脱氧酶,(ALDH),1,、,ALDH2,多态性,2,、,种族差异：,ALDH2,缺失,日本人,- 50,汉 人,- 45,蒙古人,- 30,壮族人,- 25,白人黑人,- 0%,3,、,临床意义：,面潮红或乙醇中毒：乙醛代谢差,血乙醛,儿茶酚胺释放,15,ppt课件,(三)乙醛脱氧酶(ALDH)1、ALDH2多态性15ppt课,五、,RBC,中,G6PD,缺陷,位于,X,染色体长臂变异,意义：,药物性溶血,表,12-5,16,ppt课件,五、RBC中G6PD缺陷位于X染色体长臂变异16ppt课件,第,3,节 药物,-,受体反应异常,17,ppt课件,第3节 药物-受体反应异常17ppt课件,一、纤维性囊肿病,特点：,慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎,，外分泌性胰腺功能不全、汗,Cl,-,、短命（呼吸、消化、生殖道外分泌上皮细胞水电解质转运异常）,7,号染色体长臂的,7q31,密码子,508,缺失突变（,508,）,种族差异,：,508,北 欧,7090,地中海地区, 50,其 他 人种 甚少,与纤维性囊肿病相关的基因座含,24,个外显子，它们编码表达含,1480,个氨基酸和分子量为,168138,的蛋白质，称为“,纤维性囊肿病跨膜调节体,(cysticGbrosistranamem-braneCOIlductanceregulaor,，,CFTR)”,。它具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和,ATP,结合的部位。,在纤维性囊肿病患者，,由于,CFTR,由有,3,个碱基对缺失的突变基因,(,姐,508,突变,),表达，成为无功能蛋白,，维性囊肿病跨膜调节体不能与,ATP,有效结合，使经,CFTR,途径的磷酸化反应不能活化，从而引起水和电解质转运障碍。,18,ppt课件,一、纤维性囊肿病特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分,治疗：,根据上述分子生物学发现，对纤维性囊肿病的药理学治疗应针对,CFTR,以及,LkF508,1,、促进,cAMP,产生药（绕过维性囊肿病跨膜调节体不能与,ATP,结合途径）,2,、利尿剂阿米洛利,(amiloride),：阻断呼吸道细胞对,Na,+,过量摄取,3,、,DNA,酶消化蓄积在肺上增厚感染的粘膜,19,ppt课件,治疗： 根据上述分子生物学发现，对纤维性囊肿病的药理学,二、恶性高热,1.,特点：用全麻醉时体温,到极点，肌紧张（琥珀酰胆碱无效），酸中毒，血钾,，心衰或肾衰,全麻药,受体缺陷,-,肌浆网过量释放,Ca,2+,-,肌肉收缩代谢,高热,2.,兰尼丁受体,(,RYR1,),受体蛋白等位基因发生突变,3.,治疗：及时确诊、停止手术和麻醉、冷冻处理、纠正酸中毒。,iv,肌松药硝苯呋海因,(dantrolene,肌浆网,Ca,2+,释放阻断药,),20,ppt课件,二、恶性高热1.特点：用全麻醉时体温到极点，肌紧张（琥珀酰,三、胰岛素耐受症,5,类基因突变：,受体合成障碍,受体转运障碍,胰岛素结合亲和力降低,酪氨酸激酶活性降低,加速受体降解,需要高剂量胰岛素治疗。,21,ppt课件,三、胰岛素耐受症5类基因突变：21ppt课件,四、香豆素类抗凝作用耐受症,机制：,吸收,，代谢或排泄,Vit K,浓度,、依赖,Vit K,凝血因子产生,或生物,t,1/2,，或无需,Vit K,凝血因子生成,受体亲和力,图,12-1,22,ppt课件,四、香豆素类抗凝作用耐受症机制：22ppt课件,五、加压素耐受症,1.,特点,:,遗传性尿崩症,大量加压素无效,男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长发育停滞，精神发育不全或死亡,女孩：多尿,2.,肾小管,V2,受体,（水重吸收）异常,23,ppt课件,五、加压素耐受症1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效23p,六、氨基糖苷类抗生素致聋,经母系通过耳蜗内线粒体核糖体基因组,(mtDNA),遗传突变,24,ppt课件,六、氨基糖苷类抗生素致聋24ppt课件,第,4,节 药物反应和代谢的种族差异,种族因素:,遗传和生理特征(内源性),文化和环境(外源性),一、三环类抗抑郁症药和神经安定药,地西泮:,CYP2C19,中国人的,PM,发生率高，导致其半衰期延长。,25,ppt课件,第4节 药物反应和代谢的种族差异 种族因素:25ppt,二、,受体阻断药,首过效应差别大,药浓度和效应差异,美托洛尔、丁呋洛尔和噻吗心安等与,CYP2D6,无关,美托洛尔:34次日。PM者Qd,普萘洛尔作用,26,ppt课件,二、受体阻断药首过效应差别大药浓度和效应差异普萘洛尔作用,三、可待因和吗啡,氮位去甲基代谢,（代谢物包括吗啡、去甲吗啡、,6-,葡萄糖醛酸吗啡）,CYP2D6,有关，,PM,不能发生去甲基,不能生产吗啡，无明显镇咳作用。,四、苯妥英,4-,羟基化代谢与,CYP2C19,活性相关,缺陷者多为隐性遗传，易出现,肝毒性,27,ppt课件,三、可待因和吗啡27ppt课件,五、钙拮抗药,硝苯地平血浓度可相差,10,倍,。,氧化酶与,CYP3A4,有关，,7,号染色体基因控制酶的代谢，为决定因素,生理因素如年龄、食物、服药时间,病理性因素如肝肾疾病,环境因素如吸烟,合并用药如避孕药,28,ppt课件,五、钙拮抗药硝苯地平血浓度可相差10倍。28ppt课件,