消化系统药物--课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,ppt课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,ppt课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,1,ppt课件,第五章 消化系统药物Digestive System Ag,人体消化系统及其用药,抗溃疡药,助消化药,止吐药,催吐药,2,ppt课件,人体消化系统及其用药抗溃疡药2ppt课件,第一节 抗溃疡药,Anti-ulcer Agents,3,ppt课件,第一节 抗溃疡药Anti-ulcer Agents3ppt,各期胃溃疡的形态特征,皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损,4,ppt课件,各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损4p,pH2,pH7,HCO,-,3,H,+,粘液,粘液,碳酸氢盐屏障,保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤,HCl,胃蛋白酶,5,ppt课件,pH2pH7HCO-3H+粘液粘液碳酸氢盐屏障保护胃粘,各类抗胃溃疡药物,一抗酸药,6,ppt课件,各类抗胃溃疡药物一抗酸药6ppt课件,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药,抗胆碱能药物,H,2,受体拮抗剂,抗胃泌素药,质子泵抑制剂,7,ppt课件,各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药7ppt课件,胃酸分泌示意,s,s,8,ppt课件,胃酸分泌示意ss8ppt课件,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,硫糖铝,9,ppt课件,各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药9ppt课件,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物,长期以来，医学界认为：,胃内几乎是无菌的,1982,年发现幽门寄生的螺杆菌,找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因,根除该菌可治疗消化性溃疡,10,ppt课件,各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物10ppt课件,电镜下杆状幽门螺杆菌,11,ppt课件,电镜下杆状幽门螺杆菌11ppt课件,抗微生物药物,12,ppt课件,抗微生物药物12ppt课件,2005,诺奖,-,马歇尔和沃伦,13,ppt课件,2005诺奖-马歇尔和沃伦13ppt课件,一、,H,2,受体拮抗剂,H,2,-Receptor Antagonist,14,ppt课件,一、H2受体拮抗剂H2-Receptor Antagonis,一，西咪替丁,Cimetidine,甲氰咪呱,泰胃美,Tagament,15,ppt课件,一，西咪替丁 Cimetidine甲氰咪呱15ppt课件,1,，发现,组胺的作用,在,20,世纪,40,年代，发现,涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,16,ppt课件,1，发现组胺的作用16ppt课件,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应,抗过敏疾病,(,现在把这批抗组胺药叫作,H,1,受体拮抗剂,),但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,17,ppt课件,抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应 17ppt课件,H,1,和H,2,受体,人们猜想：,存在组胺受体的两个亚型,H,2,受体,可能在胃壁细胞存在,与胃酸分泌有关,18,ppt课件,H1和H2受体人们猜想：18ppt课件,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发,因,H,1,受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用,不变部分,改变部分,19,ppt课件,组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发不变部分改变部分19pp,组胺,激活受体,受体结合点,额外功能基,拮抗受体,假想的,H,2,受体拮抗剂,20,ppt课件,组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究,200,多个组胺衍生物,发现,N,胍基组胺,有抗,H,2,受体作用,证实了设想,21,ppt课件,发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物 21ppt,第一个,H,2,受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子,链端换为碱性较弱的甲基硫脲,拮抗作用较,N,胍基组胺强,100,倍，且选择性好,口服无效,22,ppt课件,第一个H2受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子22ppt课件,动态构效分析方法,+,23,ppt课件,动态构效分析方法+23ppt课件,研究方向,假设：,如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强,1,，,4,互变异构体为组胺的优势质点,明确研究方向,通过基的变化，增加,1,，,4,互变异构体的量,24,ppt课件,研究方向假设：24ppt课件,得到甲硫咪脲,侧链次甲基换成硫原子,形成吸电子的含硫四原子链,环的,5,位接上的甲基,使环上电子云密度增加,25,ppt课件,得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子25ppt课件,甲硫咪脲证实了设想,生理,pH,下，甲硫咪脲的,1,，,4,异构体占优势,体外试验：拮抗活性比,Burimamide,强,8-9,倍,体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强,5,倍,活性和安全性都达到临床试验的要求,26,ppt课件,甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优,甲硫咪脲被枪毙,在初步的临床研究中，观察到,肾损伤和粒细胞缺乏症,试验被迫终止,27,ppt课件,甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到27ppt课件,得到西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基,在胍的亚氨基氮上引入氰基,减少碱性,西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,28,ppt课件,得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基28ppt课件,西咪替丁上市,第一个,H,2,受体拮抗剂药物,1976,年在英国率先上市,29,ppt课件,西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物 29ppt课件,西咪替丁的发现历程,1,9,6,4,1,9,6,6,1,9,6,8,1,9,7,0,1,9,7,2,1,9,7,4,1,9,7,6,1,9,7,8,30,ppt课件,西咪替丁的发现历程1964 196,西咪替丁在治疗上的成功,改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。,胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。,胃溃疡的手术治疗,31,ppt课件,西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方,西咪替丁在商业上的成功,上市时,20,美元,100,粒。,药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。,1988,年的诺贝尔生理医学奖,32,ppt课件,西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒。1988年的诺,2,，理化性质,碱性,水解性,33,ppt课件,2，理化性质碱性33ppt课件,水解产物,氨甲酰胍,胍,34,ppt课件,水解产物氨甲酰胍胍34ppt课件,3,，体内代谢,口服吸收良好,生物利用度为静脉注射量的,70%,药物的大部分以原形随尿排出,12,小时排除,40-50%,35,ppt课件,3，体内代谢口服吸收良好 35ppt课件,4,，临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发,对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效,中断用药后复发率高，需维持治疗,可用于增强免疫功能,36,ppt课件,4，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 36ppt,副作用,与雌激素受体有亲和作用,长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用,停药后可消失,37,ppt课件,副作用与雌激素受体有亲和作用 37ppt课件,二，雷尼替丁,Ranitidine,第二个上市的,H,2,受体拮抗剂,38,ppt课件,二，雷尼替丁 Ranitidine第二个上市的H2受体,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长效,39,ppt课件,作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小,无抗雄性激素的副作用,与其它药物的相互作用也较小,40,ppt课件,雷尼替丁的副作用较西咪替丁小40ppt课件,三，其它,H,2,受体拮抗剂,41,ppt课件,三，其它H2受体拮抗剂41ppt课件,H,2,受体拮抗剂的构效关系,五元杂环,脒脲基团,42,ppt课件,H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团42ppt课件,罗沙替丁,43,ppt课件,罗沙替丁43ppt课件,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,44,ppt课件,二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor4,质子泵抑制剂的作用特点,1,、作用面广,2,、作用最强,3,、作用专一，选择性高，副作用较小,45,ppt课件,质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广45ppt课件,一，奥美拉唑,46,ppt课件,一，奥美拉唑46ppt课件,1,，奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,利多卡因,替莫拉唑,47,ppt课件,1，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍,2,，奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性,水溶液中不稳定,对强酸 不稳定,应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,48,ppt课件,2，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸性弱碱性48ppt课件,3,，作用机制,次磺酰胺的前药,(,prodrug),49,ppt课件,3，作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)49ppt课件,作用机制,药物与质子泵以,共价键,结合,50,ppt课件,作用机制药物与质子泵以共价键结合50ppt课件,4,，临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等,较西咪替丁强,5-8,倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高,速效和长效,对卓、艾二氏综合症患者有效,51,ppt课件,4，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食,特点,比传统的,H,2,受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少,自,1997,年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,52,ppt课件,特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 5,5,，其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,泮妥拉唑,雷贝拉唑,53,ppt课件,5，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰,亚砜化合物的光学活性,硫,上两个烃基不同时，硫,有手性,亚砜,具光学活性,54,ppt课件,亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性54ppt课,6,，质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用,长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制,导致高胃泌素血症,可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌,希望得到可逆的质子泵抑制剂,非共价件键的结合,55,ppt课件,6，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用 55ppt课件,研究中的可逆的质子泵抑制剂,56,ppt课件,研究中的可逆的质子泵抑制剂56ppt课件,第二节止吐药,Antiemtic,57,ppt课件,第二节止吐药Antiemtic57ppt课件,一，呕吐及止吐药的分类,人体的本能,将食入胃内的有害物质排除，保护人体,频繁、剧烈的呕吐,妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍,发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,58,ppt课件,一，呕吐及止吐药的分类人体的本能 58ppt课件,呕吐反射环,多种神经递质影响,59,ppt课件,呕吐反射环多种神经递质影响 59ppt课件,止吐药,组胺受体拮抗剂,乙酰胆碱受体拮抗剂,多巴胺受体拮抗剂,5-HT3,受体拮抗剂,60,ppt课件,止吐药组胺受体拮抗剂60ppt课件,二，昂丹司琼,*,咔唑环上的,3,位碳具有手性,（,R,）体的活性较大,使用外消旋体,现光学活性的（,R,）体正在作为新药申报,61,ppt课件,二，昂丹司琼*咔唑环上的3位碳具有手性61ppt课件,1,，,发现,在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。,九十年代初上市。,具有高强度，高选择性的,5-HT3,受体拮抗剂。,62,ppt课件,1，发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表,早年的研究,七十年代初，无意发现高剂量的,Metoclopramine,可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐,Metoclopramine,是多巴胺,D2,受体的拮抗剂,镇吐作用与拮抗多巴胺,D2,受体无关,揭示了抗癌药物的致呕机制和,5-HT3,受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,63,ppt课件,早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopram,5-HT3,受体,5-,羟基色胺（,5-HT,）具有多种生理功能,神经递质,自身活性物质,3,个亚型,选择性激动剂和拮抗剂的不同,受体,-,配基亲和力,受体的化学结构,细胞内转导机制,64,ppt课件,5-HT3受体 5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 6,先导化合物,以,5-HT,，和,Metoclopramine,为先导,吲哚环结构,苯甲酰胺类,65,ppt课件,先导化合物以5-HT，和Metoclopramine为先导,苯甲酰胺类化合物,改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基,在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于,Metoclopramine,66,ppt课件,苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制,咔唑酮的母核,吲哚并环己酮,选择咔唑酮曼尼希碱为先导,六十年代末发表,抗精神病作用的研究的初步工作,成熟的合成方法,67,ppt课件,咔唑酮的母核 吲哚并环己酮 67ppt课件,2,，药理作用及应用,强效,5-HT3,受体拮抗剂,止吐剂量为,Metoclopramine,有效剂量的,1%,高选择性,对,5-HT1,、,5-HT2,、肾上腺素,1,2,、,1,、胆碱、,GABA,、组胺,H1,、,H2,、神经激肽等受体都无拮抗作用,无锥体外系的副作用，毒副作用极小,68,ppt课件,2，药理作用及应用强效 5-HT3受体拮抗剂 68ppt课,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的,5-HT,释放，通过,5-HT3,受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射,Ondansetron,可有效地对抗该过程,治疗癌症病人的恶心呕吐症状,辅助癌症病人的药物治疗,预防和治疗手术后的恶心和呕吐,69,ppt课件,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-H,3,，基本药效结构,与芳环（吲哚）共平面的羰基,碱性中心,70,ppt课件,3，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基70ppt课件,验证,较强的拮抗,5-HT3,受体的作用,支持模型,71,ppt课件,验证较强的拮抗5-HT3受体的作用71ppt课件,第三节促动力药,Prokinetics,72,ppt课件,第三节促动力药Prokinetics72ppt课件,一，简介,促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物,用于治疗胃肠道动力障碍的疾病,如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等,大多是常见病,73,ppt课件,一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物73ppt课,二，第一代促动力药,甲氧氯普胺,74,ppt课件,二，第一代促动力药甲氧氯普胺74ppt课件,临床应用,中枢性和外周性多巴胺,D2,受体拮抗剂,具有促动力作用和止吐的作用,本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效,大剂量时用作止吐药,现发现多巴胺,D2,受体和,5-HT3,受体有相似的分布,大剂量使用多巴胺,D2,受体拮抗剂实际起着,5-HT3,受体拮抗剂的作用,75,ppt课件,临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 75ppt课件,不良反应,本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）,常见嗜睡和倦怠,76,ppt课件,不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 76pp,三，第二代促动力药,多潘立酮,77,ppt课件,三，第二代促动力药多潘立酮77ppt课件,作用特点,较强的外周性多巴胺,D2,受体拮抗剂,可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空,也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力,对小肠和结肠平滑肌无明显作用,治疗适应证与,Metoclopramine,相似,用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳,78,ppt课件,作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 78ppt课件,四，第三代促动力药,西沙必利,79,ppt课件,四，第三代促动力药西沙必利79ppt课件,光学活性,2,个手性碳原子,有四个光学异构体,药用其顺式的两个外消旋体,80,ppt课件,光学活性2个手性碳原子80ppt课件,吸收与代谢,在胃肠道被迅速吸收,在肝脏里发生首过效应,代谢产物：,去烃基和氧化,81,ppt课件,吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收81ppt课件,作用机制,不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺,D2,受体 ，肾上腺素能受体，,5-HT2,受体，组胺,H1,和,H2,受体，阿片受体等。,新的研究显示，,Cisapride,的作用可能是激活了一种新发现的,5-HT4,受体而起作用。,82,ppt课件,作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，,作用特点,Cisapride,可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。,但其作用比多巴胺,D2,受体拮抗剂强，选择性高，少有,Metoclopramine,的椎体外系的副作用。,83,ppt课件,作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆,合成,84,ppt课件,合成84ppt课件,辉煌的记录,作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到,1995,年，该品已载入英国药典和欧洲药典。,在世界上主要的国家都已上市。在,1997,年，该品在世界最畅销的,500,名处方药中，排名,25,位，销售额为,10.4,亿美元。,85,ppt课件,辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年,不良反应监测,在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长,QT,间隔,可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常,至,2000,年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应,386,例，其中,125,例死亡,86,ppt课件,不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长,新的“必利”促动力药,Itopride,在,30,倍西沙比利剂量不导致,QT,间期延长和室性心律失常，代谢不依赖,P450,Mosapride,不导致尖端扭转性室性行动过速,依托必利,莫沙必利,87,ppt课件,新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导,第四节肝胆疾病辅助治疗药物,Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,88,ppt课件,第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hep,病毒性肝炎,病毒性肝炎的发病率高，危害最大,治疗肝炎的药物的研究较为落后,至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生,89,ppt课件,病毒性肝炎病毒性肝炎的发病率高，危害最大 89ppt课件,“,保肝药物”,临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保肝药物”，可用作对症治疗。,属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。,尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论,90,ppt课件,“保肝药物”临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保肝药物,联苯双酯,Bifendate,我国创制的肝炎治疗的降酶药物,91,ppt课件,联苯双酯Bifendate91ppt课件,发现,现代药学方法,研究中药五味子的基础上得到,治疗肝炎的药物,工程院士,92,ppt课件,发现现代药学方法工程院士92ppt课件,寻找五味子的有效成分,五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。,均为木脂素类似物。,在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占,0.08%,。,93,ppt课件,寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。9,94,ppt课件,94ppt课件,作用特点,适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者,使血清丙氨酸氨基酶升高,有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用,疗效明显，无明显的副反应,远期疗效不巩固,停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升,但继续服药仍有效,95,ppt课件,作用特点 适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者95ppt,同类药物,双环醇,我国人工合成抗肝炎新药“双环醇”,一种结构新颖的国家级,类抗肝炎新药,-,双环醇。经北京、上海多家医院对,500,多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。,96,ppt课件,同类药物双环醇我国人工合成抗肝炎新药“双环醇” ,一种结构,主要学习内容,重点药物,西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼,H,2,受体拮抗剂,质子泵抑制剂,合理药物设计,抗溃疡药物的类别,97,ppt课件,主要学习内容重点药物97ppt课件,谢 谢！,98,ppt课件,谢 谢！ 98ppt课件,