第三章中枢神经系统药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 中枢神经系统药物,按治疗疾病或药物作用分类：,镇静催眠药,抗癫痫药,抗精神失常药,镇痛药,中枢兴奋药,1,第二章 中枢神经系统药物按治疗疾病或药物作用分类：1,镇静药：安静或思睡的状态,催眠药：类似正常的睡眠,第一节 镇静催眠药,两者无明显区别,小计量 镇静,较大计量 催眠,大计量 麻醉、抗惊厥,2,镇静药：安静或思睡的状态第一节 镇静催眠药两者无明显区别2,乙醇、鸦片,无机溴化物,水合氯醛（三氯乙醇）,磷酸三氯乙醇酯钠盐,巴比妥类（1903，Fischer）,耐受性，长期用药成瘾，突然停药会产生戒断 作用，必须控制使用。,苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）,唑吡坦（20世纪90年代）,镇静催眠药的发展,3,乙醇、鸦片镇静催眠药的发展3,一、巴比妥类药物,环丙二酰脲的衍生物,R,1,R,2,R,3,=H，巴比妥酸,4,一、巴比妥类药物环丙二酰脲的衍生物R1,R2,R3=H，巴比,5,5双取代，,在空气中稳定，溶于NaOH和 Na,2,CO,3,形成可溶性盐，可注射给药。,但易受空气中的CO,2,的影响而析出该类药物固体。,5-未取代,5-单取代,强酸性,弱酸性,5,5双取代,有活性,巴比妥类化合物的理化性质,酸性与取代类型有关：,无活性,5,5,5双取代，在空气中稳定，溶于NaOH和 N,互变异构,6,互变异构6,丙二酰脲类一般的鉴别方法,1、在药物的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，白色沉淀。,2、与吡啶和硫酸铜作用，蓝紫色溶,液。,含硫巴比妥显绿色。,巴比妥类药物的检验,7,丙二酰脲类一般的鉴别方法1、在药物的碳酸钠溶液中加入过量的硝,1、酸解离常数,2、脂水分配系数,3、代谢失活过程,结构非特异性药物,巴比妥类药物的构效关系,8,1、酸解离常数2、脂水分配系数3、代谢失活过程结构非特异性药,lgRCOOH/RCOO,-, =,pKa,pH,名称,巴比妥酸,苯巴比妥酸,苯巴比妥,异戊巴比妥,海索巴比妥,p,Ka,4.12,3.75,7.40,7.9,8.4,未解离百率（）,0.05,0.02,50,75.97,90.91,5-未取代、5-单取代无活性,5-双取代有活性,1、酸解离常数对药效的影响,9,lgRCOOH/RCOO- = pKapH名称巴比,2、,脂水分配系数,1、5-双取代的烃基，碳原子总数为4-8最好。,2、1-N-引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，,起效快。,3、C,2,-O被S取代，增加脂溶性，起效快。,10,2、脂水分配系数1、5-双取代的烃基，碳原子总数为4-8最好,3、代谢过程对作用时间的影响,肝脏代谢,5-取代基的氧化（主）,N上脱烷基,2-位脱硫,水解开环,5-支链烃基或不饱和烃基时，,氧化快、作用时间短,。,5-为饱和直链烃类或芳烃时，,不易氧化、作用时间长,。,11,3、代谢过程对作用时间的影响肝脏代谢 5-支链烃基或不饱,构效关系总结,甲基取代起效快,S取代O起效快,R1，R2H有活性,R1，R2总碳数为4-8,12,构效关系总结甲基取代起效快S取代O起效快R1，R2H有活性,常见的巴比妥类药物,长 时,巴比妥（Babital） 苯巴比妥（Phenobarbital）,中 时,异戊巴比妥(Amobarbital )环己巴比妥(Cyclobarbital ),13,常见的巴比妥类药物长 时巴比妥（Babital） 苯,短 时,司可巴比妥（Secobarbital） 戊巴比妥（Pentobabital）,超短时,海索巴比妥（Hexobabital） 硫喷妥钠（Thiopental Sodium）,14,短 时 司可巴比妥（Secobarbital）,巴比妥类药物的合成,15,巴比妥类药物的合成15,异戊巴比妥的合成,16,异戊巴比妥的合成16,戊巴比妥的合成,17,戊巴比妥的合成17,苯巴比妥的合成,18,苯巴比妥的合成18,巴比妥类的副作用,非生理性睡眠,久用骤停时“反跳”，产生依赖性和成瘾性,肝药酶诱导剂，耐药性。,19,巴比妥类的副作用非生理性睡眠19,二、苯并二氮杂卓类药物,地西泮（Dizepam，安定),氯氮卓（Chlordizepoxide，利眠宁）,20,二、苯并二氮杂卓类药物地西泮（Dizepam，安定) 氯氮卓,地西泮（Dizepam), 安定,性质：在酸性或碱性溶液中受热易水解；,4,5位开环不影响药物的生物利用度。,作用：与中枢苯并二氮杂卓受体结合而,发生镇静、催眠、 肌松和抗惊厥,的作用.,临床用于治疗神经官能症,21,地西泮（Dizepam), 安定性质：在酸性或碱性溶液中受热,地西泮代谢途径,澳沙西泮,替马西泮,去甲西泮,22,地西泮代谢途径澳沙西泮替马西泮去甲西泮22,苯并二氮杂卓类药物构效关系,七元亚胺内酰胺环是,活性必需的,4,5双键被饱和或并入,四氢噁唑环能增加镇静,和抗抑郁作用,2引入吸电子基团，如F增强活性,引入吸电子基团，如硝基，明显增强活性,以长链烃基取代，可增强活性,23,苯并二氮杂卓类药物构效关系七元亚胺内酰胺环是4,5双键被饱和,临床常用的药物,化学结构,药物名称,取代基,R,1,R,2,R,3,X,硝西泮,Nitrazepam,-H,-NO,2,-H,=O,氟地西泮,Fludiazepam,-CH,3,-Cl,-,F,=O,氯硝西泮,Clonazepam,-H,-,NO,2,-Cl,=O,夸西泮,Quazepam,-CH,2,CF,3,-Cl,-F,=O,24,临床常用的药物 取代基R1R2R3X硝西泮-H-NO2,唑仑类药物,结 构,药物名称,R,R,1,R,2,R,3,卤沙唑仑,Haloxazolam,-H,-F,-H,-Br,氟噁唑仑,Cloxazolam,-H,-Cl,-H,-Cl,美沙唑仑,Mexazolam,-H,-Cl,-CH,3,-Cl,氟他唑仑,Flutazolam,CH,2,CH,2,OH,-F,-H,-Cl,N,N,O,R,3,R,R,1,O,R,2,25,唑仑类药物结 构药物名称RR1R2R3卤沙唑仑-H-F-H-,西地泮的合成,26,西地泮的合成26,三、唑吡坦,酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate）,选择性与苯并二氮卓,1,受体结合。镇静催眠作用强，,类似苯并二氮杂卓类药物，较少有抗焦虑作用、肌,松和抗惊厥作用。,剂量小、作用时间短、极少产生耐受性和成瘾性。,20世纪90年代,欧美国家主要镇静催眠药,27,三、唑吡坦酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate）,第二节 抗癫痫药物,癫痫,：,由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。,表现：不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍。,分类：,部分性发作,全身性发作,大发作,小发作,精神运动性发作,局限性发作,癫痫持续状态,28,第二节 抗癫痫药物 癫痫：由大脑局部神经元过度兴奋，,苯妥英钠（Phenytoin Sodium）,理化性质：无臭、味苦、在空气中易吸收CO,2,分解成苯妥英。 苯妥英显酸性，pKa约8.3。与碱加热分解。,鉴别：在苯妥英的水溶液中加入HgCl,2,试液，生成的白色沉淀,在氨中不溶，与巴比妥类区别（溶于氨）。,29,苯妥英钠（Phenytoin Sodium）理化性质：无臭,代谢途径：肝脏代谢，肝酶的强诱导剂。,葡萄糖醛酸结合物,用途：治疗癫痫,大发作,和,局限性发作,的首选药，对小发,作无效。,作用机制：增加大脑神经递质,氨基丁酸（GABA）,含量，可能与抗癫痫作用有关。,30,代谢途径：肝脏代谢，肝酶的强诱导剂。葡萄糖醛酸结合物用途：治,环内酰脲类,31,环内酰脲类31,其它抗癫痫药物,卡马西平（Camazepine）,水溶性差，口服吸收较慢且不规则，,广泛在肝脏代谢，代谢产物仍具活性。,用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,奥卡西平（Oxcarbazepine）,耐受性好,32,其它抗癫痫药物卡马西平（Camazepine）水溶性差，口服,普罗加比（Progabide）,易水解，溶液在pH6-7时稳定,口服吸收良好，在肝脏有首过效应，体内代谢为,-氨基丁酰胺。,GABA受体激动剂,治疗癫痫、痉挛和运动失调,33,普罗加比（Progabide）易水解，溶液在pH6-7时稳定,载体,活性部分,前药,某些在体外没有活性或活性低的药物，在体内可,经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起作用。,34,载体活性部分前药某些在体外没有活性或活性低的药物，在体内可3,唑吡坦的合成,35,唑吡坦的合成35,第三节 抗精神失常药,抗精神病药,抗抑郁药,抗躁狂症药,抗焦虑药,分类：,36,第三节 抗精神失常药 抗精神病药分类,精神分裂症症状：,阳性（,妄想、幻想、过动,）,阴性（思维贫乏、意识主动性缺乏）,精神分裂症病因： 脑内多巴胺（DA）过多,经典的抗精神病药物（DA受体阻断剂）：,导致锥体外系的副反应,非经典的抗精神病药：锥体外系的副反应较少,一、抗精神病药(Antipsychotics),37,精神分裂症症状：阳性（妄想、幻想、过动）精神分裂症病因： 脑,按结构分类：,吩噻嗪类,噻吨类,丁酰苯类,二苯氮卓类,其它,抗精神病药,38,按结构分类： 抗精神病药38,盐酸氯丙嗪（冬眠灵，Chlorpromazine）,理化性质：,易被氧化，在空气或日光中放置变红。病人用药后在强日光照射下发生严重的光化毒反应。,鉴别：,遇硝酸显红色；与三氯化铁呈稳定的红色,代谢：,口服吸收，在肝脏代谢。,(一),吩噻嗪类,39,盐酸氯丙嗪（冬眠灵，Chlorpromazine）理化性质：,作用,：与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体,的结合， 还可与中枢胆碱受体、肾上腺素能受体、,组胺受体、5-羟色胺受体结合。有多种药理作用。,临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，大计量时可应,用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。,副作用,：口干、上腹不适、乏力、嗜睡、便秘,。,40,作用：与多巴胺受体结合，阻断神经递质多巴胺与受体 副作用：口,构效关系研究,侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，,失去氯无活性。,氟奋乃静庚酸酯,结构改造2,10位基团的改变,与长链脂肪酸成酯，增强脂溶性。,奋乃静,R= -COC,6,H,13,41,构效关系研究 侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，结构改造2,10,制备,42,制备42,(二)噻吨类,药物名称,x,R,氯普噻吨,Cl,珠氯噻吨,Cl,氟哌噻吨,CF,3,Z比E药效强7倍,43,(二)噻吨类药物名称xR氯普噻吨Cl珠氯噻吨Cl氟哌噻吨,(三)丁酰苯类,氟哌啶醇,Haloperidol,药理作用：类似吩噻嗪类，但对外周植物神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用较弱。,呕吐、刻板动作，抑制条件性回避反应的作用强于吩噻嗪类。,锥体外系反应最多见。,临床用于治疗精神分裂症、躁狂症。,44,(三)丁酰苯类氟哌啶醇药理作用：类似吩噻嗪类，但对外周植物神,构效关系,以F原子取代，中枢抑制作用最强。,羰基被还原或被O,S原子替代成醚或硫醚活性下降。,以三个碳原子最好,六元环的碱基活性最好。,六元环碱基的对位应有取代基,45,构效关系以F原子取代，中枢抑制作用最强。羰基被还原或被O,S,二苯基丁基哌啶类抗精神病药,药物名称,-R,匹莫齐特,氟斯必林,五氟利多,急性，慢性，阳性，阴性均有效,H,F,R,F,46,二苯基丁基哌啶类抗精神病药药物名称-R匹莫齐特氟斯必林五氟利,(四)二苯氮卓类,氯氮平(Clozapine),口服吸收较好，在肝脏中有首过效应，,50%生物利用度；体内完全代谢。,非经典的抗精神病药物,：,多巴胺与5-HT受体双向调节作用，阻,断多巴胺受体的作用弱于经典的抗精,神病药物,副作用,：,锥体外反应及迟发性运动障碍等毒副,作用较轻。,临床用于多种类型精神分裂症的治疗,治疗毒性由代谢产物引起。,使用时要监测白细胞数量,47,(四)二苯氮卓类氯氮平(Clozapine)口服吸收较好，在,利培酮（,Risperidone,）,奥氮平（Olanzapine）,(五)其它非典型的抗精神病药物,48,利培酮（Risperidone）奥氮平（Olanzapine,二、抗抑郁药（Antidepressants,）,抑郁症的内因：与脑内的去甲肾上腺素（NE）和 5-羟色胺(5-HT)的浓度降低有关。,抗抑郁药的分类(按作用机制)：,单胺氧化酶抑制剂,去甲肾上腺素重摄取抑制剂,5-羟色胺重摄取抑制剂,49,二、抗抑郁药（Antidepressants）抑郁症的内因：,(一)去甲肾上素重摄取抑制剂,代表药物：盐酸丙咪嗪,作用：治疗迟缓性的内因性抑郁症，反应性抑郁症及更年期,抑郁症，儿童遗尿。,50,(一)去甲肾上素重摄取抑制剂代表药物：盐酸丙咪嗪作用：治疗迟,其它的三环类抗抑郁药,51,其它的三环类抗抑郁药51,总有效率约为70左右。,但起效时间较慢，一般12周开始起效，23周达最佳疗效，若治疗46周无效，则可判定此药对该患者无效，考虑换用其它抗抑郁药治疗。,副反应较广泛：口干、便秘、视线模糊、排尿困难、心动过速、无力、头晕、心脏传导阻滞等，而且,副反应先于疗效出现,。,52,总有效率约为70左右。52,代表药物,作用：疗效与三环类抗抑郁药相当，较少的抗,M胆碱受体的副作用和较少的心脏毒性。,S异构体活性好,(二)5-羟色胺重摄取抑制剂,53,代表药物作用：疗效与三环类抗抑郁药相当，较少的抗S异构体活性,氯伏胺（Clovoamine,）,舍曲林,（Sertraline）,氟伏沙明（Fluvoxamine,）,哚达品（Indolpine,）,其它,5-HT,重摄取剂类抗抑郁药,54,氯伏胺（Clovoamine）舍曲林氟伏沙明（Fluvoxa,第四节 镇痛药,(Analgesics),镇痛的药物的分类：,抑制前列腺素生物合成的解热镇痛药,与阿片受体作用的镇痛药（麻醉性镇痛药）,吗啡生物碱,半合成,全合成,55,第四节 镇痛药(Analgesics)镇痛的药物的分类：吗啡,吗啡,罂粟花 罂粟果实,56,吗啡 罂粟花,吗啡,Morphine,57,吗啡Morphine57,盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride),理化性质：,1)白色的针状结晶或结晶性粉末，在水中易溶，几乎不溶于乙醚。,2)不稳定性，光照下易被氧化，在中性或碱性溶液中加速氧化。,58,盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride)理化,O,伪吗啡,配注射液时，调pH3-5，充N,2,，加入焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等稳定剂， 避光密封保存。,59,O伪吗啡配注射液时，调pH3-5，充N2，加入焦亚硫酸钠,理化鉴别,中性三氯化铁试液显蓝色,与甲醛硫酸反应显蓝色（Marquis反应）,钼硫酸试液反应呈紫色，后变为蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）,60,理化鉴别中性三氯化铁试液显蓝色60,代谢：口服后在胃肠道易吸收，肝脏首过效显,著，生物利用度低，常用皮下注射,。,作用：阿片受体激动剂，产生镇痛、镇咳、镇静作,用，对钝痛、锐痛和绞痛都有效。,副作用：眩晕、呕吐、瞳孔缩小、便秘、嗜睡、,呼,吸抑制,、欣快幻觉。连续使用后会,成瘾,，易,产生耐受性和耐药性。,临床：用于抑制剧烈疼痛,（如严重创伤、战伤,烧伤等使用其他镇痛药无效时才用）。,禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛,61,代谢：口服后在胃肠道易吸收，肝脏首过效显 61,吗啡的结构改造,可待因,镇痛活性是吗啡的1/7，,镇咳作用是吗啡的1/4，,成瘾性小。,镇咳药,海洛因,镇痛活性是吗啡的5-10倍，成瘾性大。,毒品,62,吗啡的结构改造可待因镇痛活性是吗啡的1/7，海洛因镇痛活性是,氢吗啡酮,镇痛作用比吗啡大8-10倍，成瘾性大。,镇痛作用比吗啡强约14倍。,苯乙基吗啡,63,氢吗啡酮镇痛作用比吗啡大8-10倍，成瘾性大。镇痛作用比吗啡,烯丙吗啡,为阿片受体部分激动剂，镇痛,作用极弱，较强的吗啡拮抗,作用，几无成瘾性。,吗啡中毒解救剂,纳曲酮,纳洛酮,为阿片受体完全拮抗剂小计量能迅速逆转吗啡类作用，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍,吗啡中毒解救剂,阿片受体完全拮抗剂,64,烯丙吗啡为阿片受体部分激动剂，镇痛纳曲酮纳洛酮为阿片受体完全,吗啡类药物的构效关系,酚羟基被醚化、酰化，活性和成瘾性均下降，酚羟基为必需基团,N为镇痛活性的关键，可被不,同的取代基取代，可从激动剂,转化为拮抗剂,羟基被烃基化、酯化，氧化成酮或去除，活性和成瘾性均增加。,双键被还原，活性,和成瘾性均增加,基本结构,65,吗啡类药物的构效关系酚羟基被醚化、酰化，活性和成瘾性均下降，,镇痛药具有的共同结构特征：,1、分子中具有一个平坦的芳环结构。,2、有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离,为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。,3、含有哌啶或类哌啶的空间结构，而烃基部分在立,体构型中，应突出在平面的前方。,66,镇痛药具有的共同结构特征：1、分子中具有一个平坦的芳环结构。,阿片受体模型,1、一个平坦结构，可以和药物的苯环通过范德华力连接,2、一个阴离子部位能和药物的正电中心以静电结合。,3、一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。,4、辅助连接区域，一个为激动剂结合位置，另一个为拮抗,剂结合位置，,67,阿片受体模型1、一个平坦结构，可以和药物的苯环通过范德华力连,阿片受体的类型与兴奋效应,脑内存在的内源性镇痛性物质,脑啡肽（Enkephalins）：亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽,受体分型,效应,镇痛,呼吸,抑制,瞳孔,胃肠,运动,平滑肌收缩,镇静,欣快,脊髓以上水平,缩小,减少,脊髓水平,缩小,减少,脊髓水平,-,烦躁不安,散大,-,致幻,烦躁不安,专属性的,受体激动剂,专属性的,1,受体激动剂,68,阿片受体的类型与兴奋效应脑内存在的内源性镇痛性物质受体分型效,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride），度冷丁,理化性质：,无臭，在水中或乙醇中易溶，乙醚中几,乎不溶，易吸潮，遇光易变质。,作用：阿片,受体激动剂，镇痛活性为吗啡的1/10，,成瘾性弱，不良反应少。,起效快，作用时间短.,对新生儿呼吸抑制作用较小,常用于分娩时镇痛。,平滑肌痉挛引起的内脏剧痛。,常与异丙嗪合用作为麻醉前给药或组成人工冬眠,合剂。,半合成的镇痛药,69,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）,盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）,阿片受体,激动剂,，镇痛效果比吗啡，哌替啶强，,左旋体镇痛活性是右旋体20倍。,适用于各种剧烈疼痛，并伴有镇咳作用，毒性大，,有效剂量与中毒剂量较接近，但成瘾性小。,临床用于海洛因成瘾的戒除治疗,70,盐酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）,阿片,受体激动剂，镇痛活性较弱，几无镇咳作用，成瘾性小。,用于缓解轻度至中度疼痛。,（慢性风湿性关节炎、偏头痛）,盐酸右丙氧酚,酒石酸右吗拉胺,重度疼痛和镇咳,71,阿片受体激动剂，镇痛活性较弱，几无镇咳作用，成瘾性小。盐酸,第五节 中枢兴奋药,分类：,大脑皮层兴奋药,脊髓兴奋药,促进大脑功能恢复的药物（促智药）,72,第五节 中枢兴奋药分类：72,大脑皮层兴奋药,咖啡因（Caffeine）,理化性质：无臭、味苦，受热易升华，略溶于水和乙醇， 可溶于热水或氯仿，微溶于乙醚。,作用：抑制磷酸二酯酶的活性，提高细胞内,cAMP,的含量，加强大脑皮层的兴奋过程。,应用：小剂量（睡意消失、疲劳减轻、精神振奋）,大剂量（直接兴奋延脑呼吸和血管运动中枢，使呼吸加,深、加快、血压升高）,用于对抗中枢抑制状态（严重传染病、镇静催眠药过量,引起的昏睡、呼吸及循环衰竭，促使患者从昏迷中苏醒）,安钠咖注射液,复盐,73,大脑皮层兴奋药咖啡因（Caffeine）理化性质：无臭、味苦,咖啡因 可可碱 茶碱,中枢兴奋作用：咖啡因 茶碱 可可碱,兴奋心脏松弛平滑肌及利尿作用：茶碱 可可碱咖啡因,74,咖啡因 可可碱 茶碱中枢兴奋作用：,吡拉西坦（Piracetam），脑复康,促智药,作用：,具有保护、激活和修复神经细胞的作用。,可以促进大脑皮层细胞代谢、抗脑组织缺氧，促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加大脑中蛋白质的合成，促进正处于发育的儿童大脑和智力的发展，提高学习和记忆能力。,老年精神衰退症、老年痴呆、慢性酒精中毒、脑动脉硬化、脑血管意外所导致的,记忆和思维,功能减退及儿童的行为障碍。,75,吡拉西坦（Piracetam），脑复康促智药作用：75,奥拉西坦 普拉西坦 茴拉西坦,Oxiracetam Pramiracetam Aniracetam,76,奥拉西坦,脑复康的合成,77,脑复康的合成77,盐酸甲氯芬酯（Meclofenoxate Hydrochloride）,作用：,促进脑细胞的氧化还原代谢，增加对糖类的利用，,对中枢抑制患者有兴奋作用，治疗意识障碍、外伤性昏迷，,新生儿缺氧、儿童遗尿症。,78,盐酸甲氯芬酯（Meclofenoxate Hydrochlo,