无菌药品生产管理与质量控制课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,无菌药品生产管理与质量控制,2014年10月20,无菌药品生产管理与质量控制,1,目录,无菌保证与无菌生产,湿热灭菌工艺的管理,除菌过滤工艺,制药用水的管理,GMP检查中存在的问题,目录无菌保证与无菌生产,2,无菌保证与无菌生产,一、自然界常见的微生物,无菌保证与无菌生产一、自然界常见的微生物,3,二、微生物,分布,特点,1、微生物无处不在。,2、,气源性,微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢，难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒）方法除去。,3、,水源性,的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形成,细菌内毒素,，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而除掉。,二、微生物分布特点,4,（,1,）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也称细菌内毒素。,（,2,）、污染热原的途径：,溶剂（注射用水）。,从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。,（1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用原料及制剂,5,从容器、用具、管道和装置带入。,制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操作不当）。,（,3,）内毒素控制的方法：,来源控制，控制物料、器具存放过程中的,条件,，减少微生物滋生。,通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。,通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和去除,。,从容器、用具、管道和装置带入。,6,（,4,）、内毒素的去除方法：,加热法。,酸碱法（玻璃容器）。,蒸馏法（注射用水）。,活性炭吸附。,超滤（中药注射剂）。,离子交换法（缓冲液）。,无菌药品生产管理与质量控制课件,7,4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称芽孢或者孢子。,由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。,芽孢的特点：,80以下长期存活；,100以下有相当高的存活率；,100以上死亡过程符合一级动力学方程,4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身，在细胞内,8,5、空气中的微生物污染：,（1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐热性比单独存在状态上升一个数量级。,（2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。,无菌药品进化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。,5、空气中的微生物污染：,9,6、工艺用水微生物的污染,（1）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备等的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污染水平，并同时控制细菌内毒素的水平。,（2）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。,6、工艺用水微生物的污染,10,三、无菌保证工艺,1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）.,2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。,（1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成品的工艺,。,三、无菌保证工艺,11,（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称为最终灭菌。无菌药品。（SAL10,-6,）,3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程,即：,lgN=lgN,0,-kt,N 产品内微生物的残留数,N0,灭菌开始时产品内的微生物数,t 累计灭菌时间,k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关,（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌，以杀灭产,12,4、微生物的耐热参数,微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭90%所用的时间（分钟）。,5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果的重要函数。,灭菌温度为T时的灭菌效果，与121下同样灭菌时间的灭菌效果用下面公式表示,灭菌率L=10（T-121）/Z;,4、微生物的耐热参数,13,右图给出湿热灭菌，以121为标准灭菌时间，Z=10时灭菌率。 所以，121灭菌1min对微生物的杀灭效果，相当于110灭菌12.5min的杀灭效果，100则需要125min。,右图给出湿热灭菌，以121为标准灭菌时间，Z=10时灭菌,14,6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F,0,值是指在121下的灭菌时间，他的意义在于将不同灭菌温度下的灭菌工艺，按照灭菌效果等效的原则，换算为121下灭菌所需要的时间。即： F,0,=L*t,F,0,标准灭菌时间,L 特定灭菌温度下的灭菌率,t 灭菌时间,例：110灭菌30minF0值计算：110的灭菌率为0.08，F0=0.08*30=2.4min，即110灭菌30min相当于121灭菌2.4min。,F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非最终灭菌工艺。,6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在121下的灭,15,7、无菌保证水平：公式SAL=F,0,/D-lgN,0,药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL=10-6，,残存微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。,所以,无菌保证水平必须有足够的F,0,值，控制产品灭菌前的微生物。,例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N,0,）为100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水平不小于6的标准，灭菌F,0,=SAL+lgN,O,*D=(6+lg100)*1=8min.,同样的产品，在110下灭菌，则灭菌时间为：t=F,0,/L110=8/0.08=100min。,7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0,16,8、残存概率灭菌法与过度杀灭法：,（1）、,残存概率法，,灭菌过程8F,0,12min，适,用于热稳定不好的产品，需要通过控制,工艺,过程的微生物污染和灭菌工艺参数，而不能仅依赖于最终灭菌过程杀死污染微生物，使无菌保证值不小于6.,（2）、过度杀灭,法：生物负荷及其D值均可能不同，将其杀灭到10,6,后，在使其存活概率下降6个对数单位，其,F0值12min，适用于热稳定性很好的产品，即使不考虑产品灭菌前的污染情况，也能够保证无菌保证水平10-6.,8、残存概率灭菌法与过度杀灭法：,17,（3）、,灭菌方法的选择：,1）灭菌条件121，15min湿热灭菌。,2）灭菌F0值8min，SAL 10-6的湿热灭菌。,3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。,4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和灌装工艺。,（3）、灭菌方法的选择：,18,灭菌工艺决策树,灭菌工艺决策树,19,湿热灭菌工艺,一、蒸汽：在一定温度下，不同加热介质（灭菌蒸汽）的热能有很大的差别。过热水、饱和蒸汽和蒸汽-空气混合物含有不同的热能。,1、湿热灭菌采用的蒸汽包括工业蒸汽和纯蒸汽，二者使用的场合不同。,工业蒸汽一般不与药液过滤器、灌装机部件类被灭菌品直接接触，只用于转移能量的目的。它可用于脉动真空灭菌器的夹套加热。一般较常见的情况是工业蒸汽用于小容量注射剂（安瓿瓶）的最终灭菌，然而，应当意识到，少数安瓿瓶可能存在密封性缺陷，微量的工业蒸汽有可能进入这类有缺陷的安瓿瓶，且在捡漏整很难发现，会带来一定的风险。,纯蒸汽：由于灌装部件、过滤器等直接与产品接触，灭菌腔室内的蒸汽应采用纯蒸汽。,湿热灭菌工艺一、蒸汽：在一定温度下，不同加热介质（灭菌蒸汽）,20,2、湿热灭菌器,常见湿热灭菌器包括脉动真空灭菌器（或称预真空灭菌器）、蒸汽-空气混合物灭菌器和过热水灭菌器等。,脉动真空灭菌器,脉动真空式蒸汽灭菌器是药品生产中所采用的最典型的高压蒸汽灭菌器， 通常由灭菌腔体、密封门、控制系统、管路系统等组成，并连接压缩空气、蒸汽/纯蒸汽、真空泵等。 在灭菌阶段开始之前通过真空泵或其他系统将空气从腔室移除，然后通入饱和蒸汽，反复进行真空、 通入蒸汽， 将空气彻底置换后进行灭菌。 灭菌器设有真空系统和空气过滤系统,。,2、湿热灭菌器,21,灭菌程序由计算机控制完成， 腔体内冷空气排除比较彻底； 具有灭菌周期短、 效率高等特点。,脉动真空式蒸汽灭菌器对物品包装、放置要求较宽，且真空状态下物品不易氧化损坏的特点，常用于对空气难以去除的多孔,/,坚硬装载进行灭菌，尤其适用于可以包藏或夹带空气的装载物，比如软管、过滤器和灌装机部件。,无菌药品生产管理与质量控制课件,22,3、脉动真空灭菌柜灭,菌原理,3、脉动真空灭菌柜灭菌原理,23,4、湿热灭菌的特点：,蒸汽有利于蛋白质的变性和酶的失活，从而杀死细胞。,蒸汽热穿透性强。,灭菌效率高：温度相对较低，灭菌时间相对较短。,灭菌过程不产生任何化学物理污染：释放热量，凝结成水。,灭菌过程控制参数少（时间、温度及压力），运行稳定，方便管理,。,4、湿热灭菌的特点：,24,5、湿热灭菌过程需注意的事项,（1）、应当定期对灭菌柜腔室做检漏测试（灭菌过程需抽真空）。,（2）、除以密封的产品外，被灭菌物体应当用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有：,a、有利于空气排放,b、蒸汽能够穿透,c、灭菌后能够防止二次污染,5、湿热灭菌过程需注意的事项,25,二、,湿热,灭菌的验证,1、灭菌工艺验证包括：,1）灭菌设备的安装确认。,2）灭菌设备的运行确认。,3）灭菌工艺验证。,4）对设备温度仪表和验证用仪器进行校验。,5）空载热分布-找到灭菌过程中灭菌设备的最冷点。,6）不同装载形式、不同装量规格产品的热穿透试验，及产品的F0值。,二、湿热灭菌的验证,26,a、最大和最小装载条件下的热穿透试验，其目的是获取不同未知的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，从而了解不同位置的产品之间，以及与日常生产运行时灭菌设备记录的温度和F0值之间的差异。,b、应至少进行最大和最小装载条件下的热穿透试验。有多种装量规格的产品时，应至少分别进行最小和最大装量规格产品的热穿透试验。,7）微生物挑战性试验。,a、通过微生物挑战性试验应能证明拟定的灭菌工艺参数允许的最差灭菌条件下，通过该灭菌工艺能将符合的预定的灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不得超过百万分之一。,b、对于最终灭菌F0值小于12min的灭菌工艺（即残存概率灭菌工艺），应进行微生物挑战性试验。,a、最大和最小装载条件下的热穿透试验，其目的是获取不同未知的,27,除菌过滤工艺,一、除菌过滤的原理：利用孔径0.22,m的拦截去除直径在0.3,m处呈正态分布的细菌。,1、达到除菌过滤的条件：具有适当孔径的除菌过滤器，应始终能去除被加工产品中的所有微生物，获得无菌的药液，这类孔径经常为0.2,m或者更小。,2、截留：足够小的能够进入过滤矩阵整的颗粒或微生物通过吸附螯合作用被捕获。,影响参数：,a、过滤器的表面化学性质,b、溶液的性质,c、颗粒或者微生物,d、过滤条件,除菌过滤工艺一、除菌过滤的原理：利用孔径0.22m的拦截去,28,举例：,0.02,m,病毒去除,0.2/0.22,m,除菌过滤,0.45,m,微生物负载的减少,大于3,m,颗粒去除,3、除菌过滤器在细菌保留方面的定义:在工艺条件下，每平方厘米的有效过滤面积中，能够保留10,7,cfu个缺陷假单胞菌的过滤器。,4、除菌过滤器的设置,两只串联过滤器第一只为截留药液中的细菌的负载，第二只接近灌装点，满足无菌保证要求。因分险高的原因，第二只过滤器完整性测试合格，产品及可放行。看下面两,个,图,：,举例：,29,无菌药品生产管理与质量控制课件,30,无菌药品生产管理与质量控制课件,31,5、除菌过滤的法规要求：,药品生产质量管理规范,2010,修订版：,附录,1,：无菌药品,第十章 生产管理,第五十七条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。,第五十八条 应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应建立各产品规定贮存条件下的时限控制标准。,5、除菌过滤的法规要求：,32,6、除菌过滤注意,事项：,双手佩戴灭菌手套，进行消毒后，才允许在层流下操作；,始终应在设备/器具受气流保护的开口面下方操作；,可能条件下，使用镊子或其他器具（最好使用小工具和仪器，避免破坏层流） ；,按照以下步骤安装过滤器；,灭菌后，在 A级区、层流下将过滤器与容器口相连；,6、除菌过滤注意事项：,33,先将传输（处理）过程中物件的接触点消毒，然后再放入在层流中；,准备安装密封（打开密封的包装） ；,从容器连接处拿起灭菌纸；,过滤器底座放好密封圈（打开无菌包装，取出密封圈） ；,过滤器放置于密封圈上方,-,用安全夹关闭（三爪夹） ；,先将传输（处理）过程中物件的接触点消毒，然后再放入在层流中；,34,制药用水系统的管理,一、法规对制药用水的要求：,药品生产质量管理规范,2010,修订版：,第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合,中华人民共和国药典,的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。,第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行,不得超出其设计能力,。,第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的,疏水性除菌滤器,；管道的设计和安装应避免死角、盲管。,制药用水系统的管理一、法规对制药用水的要求：,35,第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。,纯化水可采用循环，注射用水可采用,70,以上保温循环。,第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。,第一百零一条应按照操作规程对纯化水、 注射用水管道进行清洗消毒， 并有相关记录。,发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。,第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微,36,二、制药用水系统介绍：,1,、制药用水的分类：,（,1,）、纯化水,（,2,）、注射用水,（,3,）、灭菌注射用水,2,、水系统的处理流程：,（,1,）沙滤 （,6,）超滤,/,蒸馏,（,2,）活性炭吸附 （,7,）储罐,（,3,）软化 （,8,）分配管理,（,4,）去离子 （,9,）消毒,（,5,）反渗透（,RO,）,二、制药用水系统介绍：,37,3,、反渗透的原理：在一定的压力下，,H2O,分子可以通过,RO,膜（小至纳米级），而原水中的无机盐、金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过,RO,膜，从而将纯水和浓缩水分开。,3、反渗透的原理：在一定的压力下，H2O分子可以通过RO膜（,38,4,、水的储存和分配系统。,4、水的储存和分配系统。,39,（,1,）、消毒,/,灭菌：,a,、巴氏消毒：大于,80,处理,1,小时，适用于活性炭过滤器、软化器和储存循环管路。,b,、臭氧消毒：主要用于纯化水管道的消毒。,c,、紫外线消毒：,200nm-300nm,紫外线有较强的杀菌能力，单独灭菌的灭菌效果甚微，长与热消毒法和化学消毒法配合使用。,（,2,）、储罐,a,、,安装疏水性除菌过滤器,。,蒸汽加热或者电伴热滤壳（防凝水）,定期做完整性测试,（1）、消毒/灭菌：,40,b,、,加装适当数量的喷淋球。,c,、,不可使用边侧壁状水位测量装置。,（,3,）泵及阀门,a,、,316L,材质，最好采用变频泵，以实现回水流速的要求（,1.2m/s,以上）,。,b,、,可选用蝶阀及隔膜阀，不可使用球阀,。,（,4,）管道,符合,3D,原则，即主管道外壁到阀门中心线的长度小于,3,主管道的直径。,WHO,建议,1.5D,或者更小。,无菌药品生产管理与质量控制课件,41,GMP检查中常见的问题,1,、防止昆虫进入的方面,法规要求：厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其他动物进入。应有相应的规程，过程和结果应有记录。,问题：,（,1,）、防止其他昆虫和其他动物进入的,设施不足,。,（,2,）、缺乏控制记录。,（,3,）、灭蝇灯安装位置过高。,GMP检查中常见的问题1、防止昆虫进入的方面,42,（,4,）、,灭蝇灯安装在厂房的入口正面内侧，容易吸引外部昆 虫进入,。,（,5,）、黏鼠板的更换使用记录与文件不符。,2,、制药用水方面,（,1,）、注射用水的,回水端没有安装电导率仪,。,（,2,）、电导率仪文件规定排水值为,1.3,s/cm,，现场实际仪表中设定值为,1.2,s/cm,。,（,3,）、纯化水及注射用水检测未对微生物限度制定警戒限和纠偏限。,（4）、灭蝇灯安装在厂房的入口正面内侧，容易吸引外部昆 虫进,43,（,4,）、,TOC,检测项目公司制定的纠偏限为大于等于,118ppb,，但岗位在线控制值为大于等于,300ppb,。,（,5,）、纯化水及注射用水取样点未见公司统一规定的,编号,。,（,6,）、注射用水储罐,没有喷淋装置,。,（,7,）、公司对纯化水和注射用水的电导率监控指标矛盾。如纯化水制,备岗位规定储罐回水在线电导率超过,2,s/cm,就被放掉，而化验室判断该点的电导率合股标准为,5.1,s/cm,，警戒限为,2.5,s/cm,。,无菌药品生产管理与质量控制课件,44,（,8,）、卧式注射用水储罐的体积较大，顶部只有一个喷淋球，无法保证清洁消毒效果。,（,9,）、在纯化水制备岗位，出水口进入纯化水储罐管道安装在线电,导率仪，总回水管路也安装在线电导率仪，发现出水的电导率普遍在,1.8,s/cm,（,0.9,s/cm,），总回水管路的电导率在,0.9,s/cm,（,1.8,s/cm,），未对该异常情况进行偏差识别、上报和分析。,（8）、卧式注射用水储罐的体积较大，顶部只有一个喷淋球，无法,45,3,、空气净化系统,（,1,）、对空调初中效清洗（更换）的初,阻力值,理解有误；空气净化系统初中效过滤袋管理文件中缺少过滤袋的型号。,常见的是达到阻力的,2,倍，进行清洗（更换）。,每次清洗后，初阻力会发生变化，下次更换初阻力值以那个为标准。,3、空气净化系统,46,4,、仓库常见问题,（,1,）、大面积仓库只有一个温度监测点，,未做温度分布验证（对冷库和阴凉库应要求做,）。,（,2,）、放虫（鼠）设施无编号，无布点图，不及时检查更换。,（,3,）、货位卡的物料名称与物料包装上的表示的名称不一致。,4、仓库常见问题,47,5,、无菌生产常见问题,（,1,）、对灌装头和软管的真空湿热灭菌，将待灭菌的物品直接放置在有注射用水的不锈钢容器中进行，缺乏包扎。,（,2,）、待灭菌软管的摆放。,（,3,）、未对所有进入无菌区的人员,(,操作人员、机修人员及,QA/QC),进行更衣确认，且未对人员更衣是否规范的评价资料。,5、无菌生产常见问题,48,谢谢大家！,无菌药品生产管理与质量控制课件,49,1,、不是井里没有水，而是你挖的不够深。不是成功来得慢，而是你努力的不够多。,2,、孤单一人的时间使自己变得优秀，给来的人一个惊喜，也给自己一个好的交代。,3,、命运给你一个比别人低的起点是想告诉你，让你用你的一生去奋斗出一个绝地反击的故事，所以有什么理由不努力,!,4,、心中没有过分的贪求，自然苦就少。口里不说多余的话，自然祸就少。腹内的食物能减少，自然病就少。思绪中没有过分欲，自然忧就少。大悲是无泪的，同样大悟无言。缘来尽量要惜，缘尽就放。人生本来就空，对人家笑笑，对自己笑笑，笑着看天下，看日出日落，花谢花开，岂不自在，哪里来的尘埃,!,5,、心情就像衣服，脏了就拿去洗洗，晒晒，阳光自然就会蔓延开来。阳光那么好，何必自寻烦恼，过好每一个当下，一万个美丽的未来抵不过一个温暖的现在。,6,、无论你正遭遇着什么，你都要从落魄中站起来重振旗鼓，要继续保持热忱，要继续保持微笑，就像从未受伤过一样。,7,、生命的美丽，永远展现在她的进取之中,;,就像大树的美丽，是展现在它负势向上高耸入云的蓬勃生机中,;,像雄鹰的美丽，是展现在它搏风击雨如苍天之魂的翱翔中,;,像江河的美丽，是展现在它波涛汹涌一泻千里的奔流中。,8,、有些事，不可避免地发生，阴晴圆缺皆有规律，我们只能坦然地接受,;,有些事，只要你愿意努力，矢志不渝地付出，就能慢慢改变它的轨迹。,9,、与其埋怨世界，不如改变自己。管好自己的心，做好自己的事，比什么都强。人生无完美，曲折亦风景。别把失去看得过重，放弃是另一种拥有,;,不要经常艳羡他人，人做到了，心悟到了，相信属于你的风景就在下一个拐弯处。,10,、有些事想开了，你就会明白，在世上，你就是你，你痛痛你自己，你累累你自己，就算有人同情你，那又怎样，最后收拾残局的还是要靠你自己。,11,、人生的某些障碍，你是逃不掉的。与其费尽周折绕过去，不如勇敢地攀登，或许这会铸就你人生的高点。,12,、有些压力总是得自己扛过去，说出来就成了充满负能量的抱怨。寻求安慰也无济于事，还徒增了别人的烦恼。,13,、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗,?,带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。,14,、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。,15,、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获,;,勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋,!,16,、人生在世：可以缺钱，但不能缺德,;,可以失言，但不能失信,;,可以倒下，但不能跪下,;,可以求名，但不能盗名,;,可以低落，但不能堕落,;,可以放松，但不能放纵,;,可以虚荣，但不能虚伪,;,可以平凡，但不能平庸,;,可以浪漫，但不能浪荡,;,可以生气，但不能生事。,17,、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。,18,、在人生的舞台上，当有人愿意在台下陪你度过无数个没有未来的夜时，你就更想展现精彩绝伦的自己。但愿每个被努力支撑的灵魂能吸引更多的人同行。,1、不是井里没有水，而是你挖的不够深。不是成功来得慢，而是你,50,