临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础,1,第一节,临床药效学,第一节临床药效学,2,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,3,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,4,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,5,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,6,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,7,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,8,后遗效应,指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。,特异质反应,某些病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应与药物的固有药理作用基本一致。,后遗效应,9,三致作用（致癌、致畸、致突变）,药物依赖性,是指患者连续使用某些药物后，产生一种不可停用的渴求现象。,（1）生理依赖性（成瘾性）,指反复使用某些药物后造成一种身体适应状态，中断用药可导致戒断症状。,（2）心理依赖性：中断用药无明显戒断症状,依赖性药物的分类,（1）麻醉药品：吗啡等,（2）精神药品：镇静催眠药、抗焦虑药,（3）其他：烟,三致作用（致癌、致畸、致突变）,10,二、药物作用的受体学说,（一）概念：,1、受体：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地同相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合，并能产生特定生理效应的一种大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2、配体：是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物。,3、受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称受点。,二、药物作用的受体学说（一）概念：,11,（二）受体的类型,：,1、细胞膜受体,2、胞浆受体,3、细胞核受体,1、特异性,2、敏感性（生物放大系统，第二信使）,3、饱和性,4、可逆性,（三）受体的特点,：,（四）受体特异性的相对性：,出现副作用和毒性的基础,（二）受体的类型：1、细胞膜受体1、特异性（三）受体的特点：,12,（五）受体与药物的结合,1、结合方式：,非共价鍵、共价键,后者牢固，药效持久,2、产生生理效应的必须条件：,亲和力,：是指药物与受体结合的能力。是作用强度的决定因素。,内在活性,：是指药物与受体结合引起受体激动产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。,（五）受体与药物的结合1、结合方式：,13,3、分类：,激动剂：,指与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。,拮抗剂：,指与受体具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。,竞争性拮抗,剂,：可逆性结合，降低激动药与受体的亲和力，但不降低其内在活性,非竞争性拮抗,剂,：不可逆性结合，既降低激动药与受体的亲和力，又降低其内在活性,部分激动剂：,具有激动药和拮抗药双重特性。与受体的亲和力较强，但内在活性较弱。,3、分类：,14,（六）受体储备,激动剂产生最大效应时，仍存在未被占领的受体,（七）受体调节（数目、亲和力）,1、衰减性调节（激动剂、高浓度）,敏感性降低、耐受,2、上增性调节（拮抗剂、低浓度）,增敏、反跳,3、同种调节和异种调节,（八）药物受体作用学说,1、占领学说,2、速率学说,3、二态学说（活化状态和静息状态）,（六）受体储备 激动剂产生最大效应时，仍存在未被占领的,15,（九）跨膜信息传递的受体分类,1、门控离子通道受体,2、G蛋白耦联受体,3、酪氨酸激酶受体,4、细胞内受体,5、细胞因子受体,6、其他,（九）跨膜信息传递的受体分类1、门控离子通道受,16,（十）跨膜信息传递,1、第一信使：激素、神经递质、细胞因子,2、第二信使：第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆产生的信息分子。,cAMP,cGMP,IP3,DAG,Ca,2+,G蛋白,（十）跨膜信息传递1、第一信使：激素、神经递质、细胞因子,17,二、药物作用的非受体机制,1、影响酶：抑制、激活、复活、诱导、生成或补充,2、影响离子通道：控制离子转运,3、影响转运：钠离子排出,4、影响代谢：抗肿瘤药很多,5、影响免疫,6、理化反应,7、导入基因,二、药物作用的非受体机制1、影响酶：抑制、激活、复活、诱导、,18,三、药物的量效关系及时效关系,（一）剂量：,无效量,最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量,治疗量（常用量）：比阈剂量大而小于极量的剂量,最大有效量（极量）：引起最大效应而不出现中毒的剂量,最小中毒量,致死量,三、药物的量效关系及时效关系（一）剂量：,19,无效量,最,小,有,效,量,常用量,极,量,最,小,中,毒,量,中毒量,最,小,致,死,量,致死量,无效量最常用量极最中毒量最致死量,20,（二）量效曲线,1、量反应的量效曲线,2、质反应（全或无反应）量效曲线,（二）量效曲线1、量反应的量效曲线,21,量反应的量-效曲线,量反应的量-效曲线,22,量反应曲线的特征,强度、效能、量效变化速度和差异。,强度（效价）：指药物作用强弱的程度。,效能：指药物产生的最大效应，以药物作用指标的最大数值表示。,量效变化速度,差异（生物变异性）,量反应曲线的特征强度、效能、量效变化速度和差异。,23,质反应的量效曲线,（频率分布曲线、累加量效曲线）,质反应的量效曲线,24,安全性评价指标,半数有效量（ED,50,）,半数中毒量（TD,50,）,半数致死量（LD,50,）,治疗指数（TI）LD,50,/ED,50,可靠安全系数（CSF）LD,1,/ED,99,安全范围 ED,95, LD,5,之间对数值差,安全性评价指标半数有效量（ED50）,25,第二节、临床药动学,第二节、临床药动学,26,研究内容,研究药物在体内变化过程(ADME)的规律及影响因素：,四个变化过程,吸收 (Absorption),分布 (Distribution),转化 (Metablisom),排泄 (Excretion),研究药物（浓度）随时间变化的动力学（或速率）过程,数学,图表,研究内容研究药物在体内变化过程(ADME)的规律及影响因素：,27,吸收,定义：药物由给药部位进入血液循环的过程,静脉给药直接入血，无吸收过程,起效快慢：,静脉注射,皮下注射,肌肉注射,吸入，舌下,直肠,口服,贴皮,吸收定义：药物由给药部位进入血液循环的过程静脉注射皮下注射肌,28,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,29,一、消化道给药,1、口服(per os),吸收部位：主要小肠粘膜,口服药吸收的影响因素:,药物因素：酸碱、剂型、生物利用度、稳定性,胃肠方面因素：蠕动、血流,首过消除效应：,其他：吸收部位的pH值,一、消化道给药,30,首过消除,(first pass elimination)：,药物在胃肠道吸收后先经门静脉进入肝脏，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中极易被代谢灭活，使得其进入体循环的药量减少，这种现象称为首过消除。,首过消除明显的药物不宜口服：硝酸甘油，95%,存在饱和性，给药剂量,，,血药浓度加大,首过消除(first pass elimination)：,31,口服给药特点,：,经济方便,引起胃肠道反应,吸收率受许多因素的影响,不适用于昏迷、抽搐及呕吐患者,口服给药特点：,32,2、舌下给药(sublingual)：硝酸甘油,吸收部位：粘膜,特点：,经舌下静脉直接进入血液循环，起效快,不被消化液破坏,不经肝脏，无首过效应,3、直肠给药(per rectum),吸收部位：直肠粘膜,特点：,避免上消化道刺激性,适用于胃肠反应重或口服有困难者,应用不方便，吸收受限,2、舌下给药(sublingual)：硝酸甘油,33,二、注射给药,皮下注射(sc),肌内注射(im),静脉注射(iv),静脉滴注(iv in drop),特点：,适用于消化道吸收不好的药物,适用于首过消除明显的药物,起效更快,二、注射给药,34,不同的注射方式,静脉注射：,危急病人，缓慢（静脉滴注）,肌肉注射：,吸收快、维持时间长,局部疼痛、组织坏死,注射液量5 ml,皮下注射：,吸收慢，维持时间长，注射方便,不适用于油剂或刺激性较大的药物,注射液量2-3 ml,皮内注射：,皮肤试验或疫苗，磺胺噻唑，所以为治疗化脓性脑膜炎的首选药。,例2：左旋多巴治疗帕金森病,（2）胎盘屏障：,将母婴之间血液分开，但与一般毛细血管无显著差异，不能保证胎儿免遭外源性化合物的影响,（3）血眼、血关节屏障：局部直接给药,2、细胞膜屏障,39,3、体液pH值：,胞外： pH7.4,胞内： pH7.0,弱碱性药物在细胞内浓度高，弱酸性药物在细胞外浓度高。,例：治疗苯巴比妥（弱酸）中毒的方法及机理？,（1）碱化血液促使药物迅速由细胞内向血浆转移,（2）碱化尿液减少药物在肾小管的重吸收。,3、体液pH值：,40,转化,定义：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。,器官：肝脏。,1、药物转化的方式与步骤,第I时相：氧化、还原、水解（引入或暴露极性集团）,第II时相：结合（生成易溶于水、极性高的药物，易于排出体外）,转化定义：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。,41,2、转化的意义,灭活：大部分,活化：少部分，阿斯匹林,2、转化的意义,42,3、药物转化的酶系统,分类：,专一性酶类：,胆碱酯酶,非专一性酶类（混合功能氧化酶系统）,肝药酶（肝脏微粒体细胞色素P,450,酶系统）,70余种,针对数百种药物,组成：血红蛋白类黄素蛋白类磷脂类,3、药物转化的酶系统,43,药酶诱导剂：凡能增强药酶活性的药物称为药酶诱导剂。,药酶抑制剂：凡能抑制药酶活性的药物称为药酶抑制剂。,效应：,增强或减弱自身转化；,增强或减弱其它药物的效应。,常见的药酶诱导剂和抑制剂：了解,药酶诱导剂：凡能增强药酶活性的药物称为药酶诱导剂。,44,排泄,定义：药物及其代谢产物被排出体外的过程称为排泄。,排泄途径,1、肾脏：,肾小球滤过：大多数药物,肾小管被动重吸收：部分脂溶性高，非解离型药物，重吸收多,肾小管主动分泌:存在竞争性抑制,丙磺舒抑制青霉素主动分泌,影响因素：血浆结合率；肾血流量,排泄定义：药物及其代谢产物被排出体外的过程称为排泄。,45,2、胆汁,肝肠循环,(hepato-enteral circulation):,如：洋地黄类药物肝肠循环血浆t,1/2,延长,2、胆汁,46,3、其它,唾液：血药浓度监测,乳汁：碱性药物排泄多,汗液：尿毒症时的尿素,泪液：利福霉素钠血红色眼泪,3、其它,47,药物代谢动力学的一些重要概念,药物代谢是一个动态过程，因此为了定量研究，必须引入动力学概念。,特点：用曲线图、数学方程、参数来描述药物代谢的过程,1、药物浓度时间曲线,2、生物利用度（F）,3、药物消除类型（一级动力学、零级动力学）,4、半衰期（t,1/2,)及多次用药的药时曲线,5、房室模型（一室模型、二室模型）, 药物代谢动力学的一些重要概念药物代谢是一个动态过程，因此,48,1.,药物浓度时间曲线,(time-concentration curve)：时量曲线,1. 药物浓度时间曲线(time-concentrati,49,AUC：药时曲线下的面积,表示一段时间内药物吸收到血中的累积量，反映药物的吸收情况。,AUC：药时曲线下的面积,50,2、生物利用度（F）,定义：,指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度。,用一定时间内药物被机体吸收的百分率表示。,绝对生物利用度：,F=口服等量药物AUC 100%,静注等量药物AUC,相对生物利用度：,F=受试药物AUC 100%,标准药物AUC,2、生物利用度（F）定义：指血管外给药时，药物制剂被机体吸收,51,3、药物消除类型,消除：指药物转运或转化。,消除速率常数(,k,)：表示单位时间内药物被消除的百分率。P,34,为一常数,反映药物消除的快慢,k,，消除快,3、药物消除类型消除：指药物转运或转化。,52,（1）一级动力学消除（恒比消除）,特点:,药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物等比消除。,大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除。,（1）一级动力学消除（恒比消除）,53,dc,dt,=,-kc,其中,dc,dt,为消除速率，k为消除转运速率常数，c为血药浓度。,C,t,=C,o,e,-kt,一级消除半衰期t,0.693/K,dcdt= -kc 其中dcdt为消除速率，k为消除转运速率,54,（2）零级动力学消除（恒量消除）,特点：,药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。,多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。,血浆药物的t,1/2,随血浆药物浓度高低而变化，,当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除,。,（2）零级动力学消除（恒量消除）,55,（3）非线性消除,先以零级动力学消除,再以一级动力学消除,少数药物如此：阿司匹林,（3）非线性消除,56,4、半衰期（t,1/2,）和多次给药的药时曲线,定义：指血药浓度下降一半所需的时间，也称血浆半衰期。,意义：,反映药物消除的快慢,以t,1/2,为时间间隔给药，经过,（4-6）,个半衰期，血药浓度可接近,坪值,稳态血药浓度,区分药效长短,剂量与给药时间调整的依据,4、半衰期（t1/2）和多次给药的药时曲线定义：指血药浓度,57,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,58,指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示。,Vd=体内药物总量（A）/血药浓度（C）,反映药物在体内分布的广泛程度,如70kg的人: Vd 为,5L=分布于血浆；,10-20L=细胞外液，全身体液；,40L=细胞内外液，组织器官；,100L=特定组织储存,5、表观分布容积（V,d,）,指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）,59,6、房室模型及药动学参数计算：,了解,二室模型：,中央室、周边室,药物,一室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,6、房室模型及药动学参数计算：了解二室模型：中央室、周边室药,60,临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础课件,61,