生物化学核苷酸代谢课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 八 章,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,嘌呤核苷酸的代谢,合成代谢,分解代谢,抗代谢物,嘧啶核苷酸的代谢,合成代谢,分解代谢,抗代谢物,食物核酸的消化与吸收,食物核蛋白,蛋白质,核酸（RNA及DNA）,胃酸,核苷酸,胰核酸酶,核苷,磷酸,胰、肠核苷酸酶,碱基,戊糖,核苷酶,嘌呤(purine),腺嘌呤(adenine, A),鸟嘌呤(guanine, G),碱 基,次黄嘌呤(guanine, G),N,N,H,N,H,N,O,嘧啶(pyrimidine),胞嘧啶(cytosine, C),尿嘧啶(uracil, U),胸腺嘧啶(thymine, T),戊 糖,（构成RNA）,1,2,3,4,5,核糖(ribose),（构成DNA）,脱氧核糖(deoxyribose),H,核苷(ribonucleoside)的形成,碱基 和 核糖 糖苷键 核苷,碱基 和 脱氧核糖 糖苷键 脱氧核苷,1,胞苷,5-核苷酸,核苷酸(ribonucleotide)的形成,核苷 和 磷酸 磷酸酯键 核苷酸。,脱氧核苷 和 磷酸 磷酸酯键 脱氧核苷酸,胞嘧啶核苷酸CMP,1,O,N,N,NH,2,N,N,9,1,2,3,4,5,6,7,8,AMP,核苷酸的生物功用,1.作为核酸合成的原料,最主要的功能。,2.体内能量的利用形式。ATP 是主要的，GTP也可。,3.参与代谢和生理调节。cAMP、cGMP是第二信使。,4.组成辅酶NAD、FAD、 辅酶A,5.活化中间代谢物UDPG、CDP-胆碱、 CDP-乙醇胺,、 CDP-甘油、SAM,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,O,IMP,6,6,6,2,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径,(de novo synthesis pathway),补救合成途径,(salvage synthesis pathway),指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反响，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小肠和胸腺，,而脑、骨髓那么无法进行此合成途径。,一嘌呤核苷酸的从头合成,定义,合成部位,嘌呤碱基合成的元素来源,CO,2,天冬氨酸,一碳单位,甘氨酸,（一碳单位）,谷氨酰胺,（酰胺基）,1. IMP的合成,2. AMP和GMP的生成,过程,R-5-P,5-磷酸核糖,ATP,AMP,PRPP合成酶,PP-1-R-5-P,磷酸核糖焦磷酸,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,AMP,GMP,H2N-1-R-5-P,5-磷酸核糖胺,谷氨酰胺,谷氨酸,酰胺转移酶,1. IMP的合成过程, 磷酸核糖酰胺转移酶, GAR合成酶, 转甲酰基酶, FGAM合成酶, AIR合,成,酶,N5,N10-甲炔-FH4,FH4,N10-甲酰-FH4,FH4,IMP生成总反响过程,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,2、AMP和GMP的生成,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,ATP、GTP的生成,激酶的作用下经过两次磷酸化反响,1.,嘌呤核苷酸是在,磷酸核糖,分子上逐步,合成嘌呤环的。,2.IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键,3.AMP、GMP,的合成又需,1,个,ATP。,嘌呤核苷酸从头合成,特点,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反响，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成或重新利用途径。,二嘌呤核苷酸的补救合成途径,定义,部位,脑、骨髓,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,(,adenine phosphoribosyl transferase, APRT,),次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,(,hypoxanthine- guanine phosphoribosyl,transferase, HGPRT,),腺苷激酶,(,adenosine kinase),参与补救合成的酶,腺嘌呤 +,PRPP,AMP + PPi,APRT,次黄嘌呤 +,PRPP,IMP + PPi,HGPRT,鸟嘌呤 +,PRPP,HGPRT,GMP + PPi,补救合成过程,腺嘌呤核苷,腺苷激酶,ATP,ADP,AMP,补救合成的生理意义,补救合成,节省从头合成时的能量,和,一些氨基酸的消耗,。,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,三嘌呤核苷酸的相互转变,IMP,AMP,腺苷酸代,琥珀酸,XMP,GMP,NH,3,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH+H,+,NADP,+,NH,3,四 脱氧核糖核苷酸的生成： 由相应的核糖核苷酸直接复原。,在二磷酸核苷NDP水平上进行,N代表A、G、U、C等碱基,dNDP,+,ATP,激酶,dNTP,+ ADP,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP,+,NADPH + H,+,核糖核苷酸还原酶，Mg,2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH),2,氧化型硫氧化还原蛋白,S,S,硫氧化还原蛋白还原酶,（FAD）,脱氧核苷酸的生成,五 嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成旺盛，因此抗代谢物具有抗肿瘤的作用。,主要以竞争性抑制或“以假乱真的方式，干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。,主要的抗代谢物,次黄嘌呤,(H),6-巯基嘌呤,(6-MP),6-,巯基嘌呤,的结构,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（FGAR）,PRPP,谷氨酰胺,（Gln）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（GAR）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（FGAM）,5-氨基异咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（AICAR）,=,5-甲酰胺基咪唑-,4-甲酰胺核苷酸,（FAICAR）,IMP,次黄嘌呤,（H）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（A）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,MTX,目 录,6-MP,6-MP 生成6MP 核苷酸 这种形式可抑制IMP转变为AMP 及GMP。,还可反响抑制PRPP酰胺转移酶，从而干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。,6-MP,通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，阻止补救合成。,氨蝶呤和甲氨蝶呤,是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸复原酶，使叶酸不能复原成二氢叶酸和四氢叶酸。,由此，嘌呤分子中 来自一碳单位的C2及C8均得不到供给，抑制了嘌呤核苷酸的合成。,临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。,杂氮丝氨酸,与谷氨酰胺结构相似，干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,嘌呤碱基：,可以参加核苷酸的补救合成。,也可以进一步水解，最终分解为尿酸，随尿排出体外,部位： 肝、小肠、肾,嘌呤碱的最终,代谢产物,AMP,GMP,H,次黄嘌呤,G,鸟嘌呤,X,黄嘌呤,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸的含量约为2-6mg%。尿酸的水溶性较差。,痛风症,患者血中的尿酸含量升高，当超过,8mg%,时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，多见于成年男性。,此外：进食高嘌呤饮食,体内核酸大量分解白血病、恶性肿瘤,肾疾病时尿酸排泄障碍。,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,第二节嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,从头合成途径,补救合成途径,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,一嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反响，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义:,合成部位:,特点: 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。,与嘌呤核苷酸合成的不同点,嘧啶合成的元素来源,氨基甲,酰磷酸,天冬氨酸,合成过程,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,谷氨酰胺 +,HCO,3,-,氨基甲酰磷酸合成酶II,2ATP,2ADP+Pi,谷氨酸 +,氨基甲酰磷酸,2. 胞嘧啶核苷酸的合成,ATP,ADP,尿苷酸激酶,UDP,二磷酸核苷激酶,ATP,ADP,UTP,CTP合成酶,谷氨酰胺,ATP,谷氨酸,ADP+Pi,3. dTMP或TMP的生成,TMP合酶,N,5, N,10,-甲烯FH,4,FH,2,FH,2,还原酶,FH,4,NADP,+,NADPH+H,+,dUMP,脱氧胸苷一磷酸,dTMP,UDP,脱氧核苷酸还原酶,dUDP,CTP,CDP,dCDP,dCMP,从头合成的调节,-,-,-,ATP + CO,2,+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨甲酰天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,ATP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,-,二 嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶 +,PRPP,磷酸嘧啶核苷 +,PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷 +,ATP,尿苷激酶,UMP +ADP,胸腺嘧啶核苷 +,ATP,胸苷激酶,TMP +ADP,三嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T),5-氟尿嘧啶(5-FU),某些改变了核糖结构的核苷类似物,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,5-氟尿嘧啶(5-FU),二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶碱,1-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,PPi,核苷磷酸化酶,CO,2,+ NH,3,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H,2,O,胞嘧啶,NH,3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H,2,O,-丙氨酸,与嘌呤碱的分解产生尿酸不同，,嘧啶碱的降解产物均易溶于水。,