医学免疫学第十八章--免疫耐受课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,医学免疫学第十八章 免疫耐受,医学免疫学第十八章 免疫耐受,1,免疫耐受,的概念和,特点,(,immunological tolerance),抗原特异,性,T,、,B,细胞,在抗原刺激下,不能被激活,并,产生特异,性,免疫效应细胞,及抗体,从而不能执行正免疫应答效应的现象,称为免疫耐受,。,免疫耐受具有,免疫特异性,。,耐受原,(toleragen),：诱导免疫耐受的抗原。,重要免疫功能,自身,Ag,T/B,活化,免疫效应,免疫耐受,外来,Ag,免疫耐受的概念和特点 (immunological tol,2,第一节 免疫耐受的形成及表现,一、,胚胎期,及新生期接触抗原所致,的,免疫,耐受,Owen,的观察,于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型,Ag,所致的免疫耐受现象,第一节 免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致,3,（一）,胚胎期,嵌和体形,成的耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,（一）胚胎期嵌和体形成的耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现,4,第一节 免疫耐受的形成及表现,（二）,在胚胎期人工诱导的免疫耐受,Medawar,第一节 免疫耐受的形成及表现（二）在胚胎期人工诱导的免疫耐,5,二、,后天接触抗原导致的免疫耐受,抗原剂量,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,Mitchison,低带耐受,（,low-zone,）,高带耐受,（,high-zone,）,二、后天接触抗原导致的免疫耐受 抗原剂量（一）抗原因素与免疫,6,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,抗原剂量过低，不足以激活,T,及,B,细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导,Ts,细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,诱导应答细胞凋亡,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现抗原,7,低带耐受和高带耐受的主要特征,低带耐受 高带耐受,诱生抗原 小剂量,TD,抗原 大剂量,TD,或,TI,抗原,参与细胞,T,细胞,T,和,B,细胞,产生速度 快，,1,天 慢，,8,15,天,持续时间 长,120,135,天 短，,40,50,天,低带耐受和高带耐受的主要特征,8,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,T,、,B,细胞耐受特点,T B,诱导易 难,Ag,剂量低 高,持续长 短,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现T、,9,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,蛋白单体,不能被,APC,细胞提呈,T,细胞不被活化,免疫耐受,蛋白聚体，情况正好相反,免疫应答,抗原类型和剂型,可溶性,Ag,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现蛋白,10,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,口服抗原,局部黏膜免疫,全身免疫耐受,耐受分离,(,split tolerance),抗原免疫途径,口服、静脉、皮下、皮内,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现口服,11,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,某些抗原表位,诱导,Treg,细胞活化,导致免疫耐受,耐受原表位,(,tolerogenic epitopes),如鸡卵溶菌酶(,HEL),蛋白,抗原表位特点,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现某些,12,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,无活化,APC,提供的共刺激信号,T,细胞活化后凋亡,免疫耐受,抗原持续存在,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现无活,13,（一）,抗原,因素与,免疫耐受,第一节 免疫耐受的形成及表现,原有免疫力失效、,产生模拟抗原,能与,TCR,和,BCR,结合,不能产生使细胞活化的第一信号,免疫耐受,抗原变异,（一）抗原因素与免疫耐受 第一节 免疫耐受的形成及表现原有,14,二、,后天接触抗原导致的免疫耐受,（二）机体方面的因素,第一节 免疫耐受的形成及表现,客观环境的影响,个体差异,二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （二）机体方面的因素 第一节,15,免疫耐受按其形成时期不同，分为：,中枢耐受,(,central tolerance),是指在胚胎期及出生后,T,与,B,细胞发育的过程,中，,遇自身抗原所形成的耐受,；,外周耐受,(,peripheral tolerance),是指成熟的,T,及,B,细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生正免疫应答。,第二节 免疫耐受机制,免疫耐受按其形成时期不同，分为：中枢耐受 (central,16,一、,中枢,免疫,耐受,第二节 免疫耐受机制,一、中枢免疫耐受第二节 免疫耐受机制,17,Clonal deletion:negative selection in the thymus,T,细胞在胸腺微环境中发育,发育中的,T,细胞的,TCR,与基质细胞表达的自身抗原肽,MHC,分子呈高亲和力结合时, 被克隆消除,Clonal deletion:negative sele,18,Negative selection of B cells,发育中,B,细胞的,BCR,在骨髓或末梢与自身抗原呈高亲和力结合时, 被克隆消除,Negative selection of B cells,19,一、,中枢,免疫,耐受,第二节 免疫耐受机制,骨髓、胸腺基质细胞缺陷,Fas/FasL,基因缺陷,自身免疫调节基因（,AIRE),缺陷,Foxp3,基因突变,自身免疫病,一、中枢免疫耐受第二节 免疫耐受机制骨髓、胸腺基质细胞缺陷,20,如,果,T,细胞克隆的,TCR,对组织特异,性,自身抗原具有,高亲和力,，,且这种组织特异,自身抗原浓度高,，,则经抗原提呈细胞 (,APC),提呈,，,未活化,APC,表达辅助刺激分子少，,不能提供第二信号,，,致此类,T,细胞克隆清除,。,二、外周免疫,耐受,（一）,克隆清除（,clonal deletion,）,第二节 免疫耐受机制,如果T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这,21,如,果,T,细胞克隆的,TCR,对组织特异自身抗原的,亲和力低,，,或这类自身,抗原浓度很低,，,经,APC,提呈,，因,缺乏第一信号,，,不足以活化,相应的初始,T,细胞,，,这种自身应答,T,细胞克隆与相应组织特异抗原,并存,，,在正常情况下,，,不引起自身免疫病的发生,，,称为免疫忽视,。,二、外周免疫,耐受,（一）,免疫忽视,(,immunological ignorance),第二节 免疫耐受机制,如果T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自,22,由于缺乏活化,第,二,信号,二、外周免疫,耐受,（二）,免疫,无能（,anergy,）及不活化,第二节 免疫耐受机制,由于缺乏活化第二信号二、外周免疫耐受（二）免疫无能（aner,23,（二）,B,细胞的克隆无能,第二节 免疫耐受机制,（二）B细胞的克隆无能第二节 免疫耐受机制,24,自然,Treg,诱导,Treg,（四）,免疫,调节(抑制)细胞,的作用,CD,4,+,CD25,+,Foxp3,+,T,reg,第二节 免疫耐受机制,自然Treg （四）免疫调节(抑制)细,25,（五）,细胞因子,的作用,IL-10,、,TGF-,诱导耐受,第二节 免疫耐受机制,IL-7,、,B,细胞活化因子,（,BAFF),促进自身免疫性,T、B,细胞增殖,（五）细胞因子的作用IL-10、TGF-第二节 免疫耐受,26,（六）,信号转导障碍,负调控分子表达不足或缺陷,Lyn,、,CD5,、,PTEN,、,CTLA-4,、,PD1,第二节 免疫耐受机制,（六）信号转导障碍负调控分子表达不足或缺陷第二节 免疫耐,27,（七）,免疫隔离部位的抗原,在生理条件下不致,免疫,应答,脑及眼的前房,部位为特殊部位,移植同种异型抗原的组织,不诱导应答,移植物不被排斥。这些部位被称为免疫隔离部位,(,immunologically privileged sites),。,第二节 免疫耐受机制,（七）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 脑及眼的前,28,（一）,口服,免疫,原,，建立全身免疫耐受,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受,Th2,Th1,Ts,（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受 第三节 免疫耐受与临床,29,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受,（二）静脉注射抗,原,，建立全身免疫耐受,单体抗原,供者的表达同种异型抗原的血细胞,第三节 免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受（二）静脉注射抗,30,一、建立免疫耐受,（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受,同种异型器官移植,（试验）,第三节 免疫耐受与临床医学,自身免疫病,一、建立免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 同,31,一、建立免疫耐受,（四）转染基因,器官移植时，将同种异型基因转染入受者骨髓干细胞。,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受（四）转染基因器官移植时，将同种异型基因转染,32,一、建立免疫耐受,（五）脱敏治疗，防止,IgE,型,Ab,产生,皮下多次注射小剂量变应原, 抑制,IgE,型,Ab,产生,促进,IgG,的产生,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受（五）脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 皮下多,33,一、建立免疫耐受,（六）防止感染,分子模拟作用,第三节 免疫耐受与临床医学,DC,的成熟与活化,及,Th,的旁路作用,一、建立免疫耐受（六）防止感染 分子模拟作用 第三节 免疫,34,一、建立免疫耐受,（七）,诱导产生,具有特异拮抗作用的,调节性细胞,，抑制免疫效应细胞对靶细胞的攻击,诱导抗独特型,T,、,B,细胞产生,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受（七）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，,35,一、建立免疫耐受,（八）,自身抗原,肽,拮抗剂,的使用,第三节 免疫耐受与临床医学,一、建立免疫耐受（八）自身抗原肽拮抗剂的使用 第三节 免疫,36,二、打破免疫耐受,（一）免疫,原及,免疫,应答分子用于肿瘤患者的治疗,克隆,TSA/TAA,基因,肿瘤,抗原,疫苗,对瘤细胞转染以,MHC,基因,、,B7,、,CD40,基因,第三节 免疫耐受与临床医学,同源异种,TSA,分子免疫,可增强其免疫原性,二、打破免疫耐受（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗,37,二、打破免疫耐受,（二）抗免疫抑制因子及调节性,T,细胞用于肿瘤免疫治疗,抗,CTLA-4,单抗,第三节 免疫耐受与临床医学,Treg,受体,TLR9,的配体,CpG,可逆转,Treg,的抑制功能,二、打破免疫耐受（二）抗免疫抑制因子及调节性T细胞用于肿瘤免,38,二、打破免疫耐受,（三）,细胞因子及其抗体的合理使用,IFN-,第三节 免疫耐受与临床医学,IL-12,GM-CSF,TGF-Ab,二、打破免疫耐受（三）细胞因子及其抗体的合理使用 IFN-,39,二、打破免疫耐受,（四）,多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,易突变病毒,HIV、HCV,第三节 免疫耐受与临床医学,可与,TCR,结合，却产生不完全的活化信号,感染早期，及时采用综合药物疗法,二、打破免疫耐受（四）多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗,40,学 习 要 点,免疫耐受的概念与特点；,免疫耐受的机制；,免疫耐受的形成及表现；,免疫耐受与临床医学的关系。,学 习 要 点免疫耐受的概念与特点；,41,