抗菌药物临床应用进展-ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药物临床应用进展刘又宁,抗菌药物临床应用进展刘又宁,1,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%),-内酰胺类 50.9,头孢菌素类 31.9,青霉素类 19.0,喹诺酮类 19.6,氨基糖甙类 8.4,大环内脂类 4.0,其他 17.1,国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物,2,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,3,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,4,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,5,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,6,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,7,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,8,三种酶抑制剂对不同类型,-内酰胺酶抑制能力比较（2）,-内酰胺酶,（分子结构分型）,IC50（,M）,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,A类,PC1（金黄色葡萄球菌）,TEM-1,TEM-2,TEM-6,TEM-12,SHV-1,SHV-2,SHV-5,B类,L1,C类,P99,BIL-1,FOX-1,D类,OXA-1,0.03,0.09,0.18,0.12,0.012,0.03,0.05,0.01,400,100,360,100,1.8,0.08,6.1,8.7,0.45,0.085,17,2.8,0.63,400,5.6,18,100,4.7,0.03,0.04,0.05,0.17,0.013,0.14,0.13,0.08,400,0.009,3.2,100,1.4,注：1. IC50为50%酶活性被抑制时的,-内酰胺酶抑制剂浓度,2. 数据摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,三种酶抑制剂对不同类型-内酰胺酶抑制能力比较（2）,9,目前临床应用的各种,-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览,阿莫西林/克拉维酸,替卡西林/克拉维酸,氨卞西林/舒巴坦,美洛西林/舒巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,派拉西林/他唑巴坦,目前临床应用的各种-内酰胺抗生素/酶抑制剂一览阿莫西林/,10,-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则,应当强调指出的是，不是任意一种,-内酰胺抗生素随便与一种酶抑,制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:,-1. 配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;,-2. 两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途,径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了,二药伍用制成合剂的价值。,-内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是，不是任,11,超广谱,-内酰胺酶,随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱,-内酰胺酶（ESBLs）的,细菌越来越常见,大多数第三代头孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我国不同地区、不同医院,细菌产生ESBLs的能力有所不同，以较常产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆,菌为例，其产ESBLs的比例在1350%或更高,一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。,我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药,情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦,超过30%，就应当暂停其使用而策略性更换药物。,超广谱-内酰胺酶随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广,12,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率(%) 中介率(%) 耐药率(%),(mg/L) (mg/L) (mg/L),氨苄西林 64,64 64 64 0 0 100,阿莫西林 64,64 64 64 0 0 100,替卡西林 128,128 128 128 0 2.56 97.43,哌拉西林 32,128 128 128 0 7.69 92.31,美洛西林 32,64 64 64 0 20.5 79.5,阿莫西林/克拉维酸 8/4,64/32 64/32 64/32 2.56 33.28 64.16,替卡西林/克拉维酸 32/2,128/2 64/2 128/2 2.56 53.76 43.68,氨卞西林/舒巴坦,4/2,64/32 16/8 64/32 15.36 35.84 48.8,美洛西林/舒巴坦 2/4,64/4 32/4 64/4 17.92 79.52 2.56,头孢哌酮/舒巴坦 4/4,64/64 16/16 32/32 56.32 41.12 2.56,派拉西林/他唑巴坦 8/4,128/4 16/4 64/4 53.76 43.68 2.56,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(1),13,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2),抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率 中介率 耐药率,(mg/L) (mg/L) (mg/L) (%) (%) (%),头孢哌酮 32,64 64 64 0 2.56 97.43,头孢他啶,64 4 16 67.67 7.73 25.6,头孢地嗪 64,64 64 64 0 2.56 97.43,头孢吡肟,64 2 16 92.32 2.56 5.13,头孢西丁,64 2 8 94.88 2.56 2.56,拉氧头孢,64 0.06 1 97.44 0 2.56,伊米培能,0.5 0.5 0.5 100 0 0,美罗培南,0.5 0.5 32/60 32/60 30.77 0 69.23,环丙沙星,8 8 8 41.03 2.56 56.41,左旋氧氟沙星,8 4 8 43.59 10.26 46.15,阿米卡星,64 64 84.62 2.56 12.82,各类抗生素对产ESBLs细菌的体抗菌外活性(2) 抗,14,根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派拉西林/他,唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等对产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活,性（MIC）还比较满意，而应用时间较久的药物存在着不同程度的耐药情况,产ESBLs细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与ESBLs产量大而酶抑制,剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。我们的MIC实,验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制剂或复合制剂的,用量仍然可能有效。,根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派,15,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,-内酰胺抗生素/ -内酰胺酶抑制剂,头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）,碳青霉烯类抗生素,头孢菌素（包括第四代）不推荐使用,非-内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），,但也可能通过其他机制产生耐药,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择-内酰胺抗生素/ -,16,AmpC,-内酰胺酶,AmpC -内酰胺酶,17,AmpC,-内酰胺酶的分类,根据其编码基因的存在位置可分为：,1. 质粒型AmpC,-,内酰胺酶,2. 染色体型AmpC,-,内酰胺酶,根据其表达水平是否能被,-,内酰胺抗生素等诱导可分为：,1. 诱导性AmpC,-,内酰胺酶,2. 非诱导性AmpC,-,内酰胺酶,AmpC -内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为：,18,染色体型AmpC,-,内酰胺酶,诱导性AmpC,-,内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠,杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏,菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌,及铜绿假单包菌等菌中,非诱导性AmpC,-,内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯,杆菌及志贺氏菌等菌中,染色体型AmpC - 内酰胺酶诱导性AmpC - 内酰胺,19,质粒型AmpC,-,内酰胺酶,报 道 者,报道时间,发现国家或地区,产 酶 细 菌,MIR-1,Papanicolaou 等,1990,美国,肺炎克雷伯杆菌,CMY-1,Bauernfeind 等,1989,韩国,肺炎克雷伯杆菌,BIL-1,Fosberry 等,1994,巴基斯坦,大肠杆菌,FOX-1,Gonzalez Leiza 等,1994,阿根廷,肺炎克雷伯杆菌,CMY-2,Bauernfeind 等,1996,希腊、土耳其、德国、美国,肺炎克雷伯杆菌,MOX-1,Horri 等,1994,日本,肺炎克雷伯杆菌,DHA-1,Barnaud 等,1998,沙特阿拉伯,肠炎沙门氏杆菌,LAT-1,Tzouvelekis 等,1993,希腊,肺炎克雷伯杆菌,FOX-2,Bauernfeind 等,1997,危地马拉,大肠杆菌,ACT-1,Bradford 等,1997,美国,肺炎克雷伯杆菌,FOX-3,Marchese 等,1998,意大利,产酸克雷伯杆菌,LAT-2,Gazouli 等,1996,希腊,肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、产气肠杆菌,CMY-3,Bret 等,1998,法国,奇异变形杆菌,CMY-4,Verdet 等,1998,突尼斯,奇异变形杆菌,ACC-1,Bauernfeind 等,1998,德国,肺炎克雷伯杆菌,LAT-3,Gazouli 等,1998,希腊,大肠杆菌,LAT-4,Gazouli 等,1998,希腊,大肠杆菌,MOX-2,Boyer-Mariotte 等,1998,希腊,肺炎克雷伯杆菌,CMY5,Wu 等,1999,瑞典,产酸克雷伯杆菌,CMY-8,Yan 等,2000,台湾,肺炎克雷伯杆菌,DHA-2,Fortineau 等,2001,法国,肺炎克雷伯杆菌,除DHA-1/2外，其他质粒型AmpC,-,内酰胺酶的表达水平不受,-,内酰胺抗生素等因素的影响,质粒型AmpC -内酰胺酶报 道 者报道时间发,20,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性,高产AmpC酶的细菌对大多数,-内酰胺类,抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环,类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表,现为耐药。,第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以,及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC酶的细,菌具有较好的抗菌活性。,抗 生 素,MIC90,敏感率(%),头孢孟多,128,0,头孢尼西,128,8,头孢哌酮,128,8,头孢噻肟,128,24,头孢唑肟,128,30,头孢他啶,128,32,头孢匹罗(HR-810),32,80,头孢吡肟(BMY-28142),8,96,氨曲南,64,36,拉氧头孢,128,60,伊米培能,4,100,Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154(5):792-800,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体个抗菌活性,-内酰胺抗生素对高产AmpC酶细菌的体外抗菌活性高产Amp,21,-内酰胺抗生素对诱导性AmpC酶的诱导能力,强 头霉素类和碳青霉烯类,氨基青霉素类,羧苄西林、替卡西林,酰脲类青霉素,第一、二、三代头孢菌素,克拉维酸,第四代头孢菌素,弱 青霉烷砜类酶抑制剂（舒巴坦、他唑巴坦）,氨曲南,诱导能力,-内酰胺抗生素,-内酰胺抗生素对诱导性AmpC酶的诱导能力,22,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,第四代头孢菌素,碳青霉烯类抗生素,对其敏感的非,-内酰胺类抗生(如氨基甙类、喹,诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素,23,喹诺酮类药物,喹诺酮类药物,24,喹诺酮类药物的长处,如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、培氧沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氟沙星，其中绝大多数国内已能生产。,喹诺酮类药物的长处 如口服吸收好，临床应用方便，较少有,25,应用喹诺酮药物应注意的问题,喹诺酮类药物虽有口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应，抗菌谱广，组织细胞穿透力强等许多优点，但也有以下不足。,（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。,（2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。,（3）虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。,应用喹诺酮药物应注意的问题 喹诺酮类药物虽有口服吸收好，,26,应用喹诺酮药物应注意的问题,（4）一些早期开发的药物有较严惩的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。,（5）在我国某些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如在我院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%，1993年迅速上升到34%，,而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。,应用喹诺酮药物应注意的问题 （4）一些早期开发的药物有较严,27,喹诺酮的传统分类,开发年代,适应症范围,抗菌能力,第一代,萘定酸,1962-1969,尿路感染,抗菌谱窄,作用弱,第二代,吡派酸,1970-1975,尿路及胃肠,道感染,抗菌谱窄,作用中等,第三代,氧氟沙星,1976-,适用于各系统,感染,广谱,作用较强,环丙沙星等,喹诺酮的传统分类开发年代适应症范围抗菌能力第一代1962-1,28,喹诺酮的新分类方法,第一代,第二代,第三代,第四代,药物,萘定酸,吡派酸,氧氟沙星,环丙沙星等,帕珠沙星,司帕沙星等,曲伐沙星,莫西沙星等,抗菌谱,G杆菌,G杆菌为主,G杆菌,G,+,球菌,G杆菌,G,+,球菌,厌氧菌,应用范围,尿路感染,或肠道感染,各系统感染,各系统感染,各系统感染,喹诺酮的新分类方法第一代第二代第三代第四代药物萘定酸氧氟沙星,29,90年代以后开发的喹诺酮类药物,1,洛美沙星(lomefloxacin),Bareon,北陆,1990,2,妥舒沙星(tosufloxacen),Ozex,富山化学,1990,3,替马沙星(temafloxacin),Temac,Abbott,1991,4,芦氟沙星(rafloxacin),Tebraxin,Mediolanum,1992,5,氟罗沙星(fleroxacin),Magalocin,杏林,1992,6,司帕沙星(sparfloxacin),Spara,大日本,1993,7,钠地沙星(nadifloxacin),Acnatim,大冢,1993,8,左氟沙星(levofloxacin),Cravit,第一制药,1994,9,格帕沙星(grepafloxacin),Vaxar,大冢,1996,10,曲伐沙星(trovafloxacin),Trovan,Pfizer,1997,11,阿拉沙星(alatrafloxacin),TrovanIV,Pfizer,1997,12,巴罗沙星(balofloxacin),中外,13,帕珠沙星(pazufloxacin),富山化学,14,克林沙星(clinafloxacin),Wamer Lanbred,15,格替沙星(gatifloxacin),杏林,16,鲁丽沙星(prulifloxacin),明治制果,17,莫西沙星(moxifloxacin),Bayer,90年代以后开发的喹诺酮类药物1洛美沙星(lomefloxa,30,新喹诺酮类药物的特点,在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏阳性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、立克次体、结核杆菌、非结核分枝杆菌的活性增强。比如环丙沙星等80年代以前开发的典型氟喹诺酮对肺炎链球菌活性与厌氧菌活性较低，不能作为社会获得性肺炎与厌氧菌感染的经验治疗药物，而表中列举的药物大多可首选作为社会获得性肺炎的经验治疗，其中一部分也用作厌氧菌感染的治疗。,一般说新喹诺酮药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增强，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。,新喹诺酮类药物的特点 在抗菌活性方面主要表现在对革兰氏,31,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,喹诺酮类抗菌药物的耐药问题,32,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素,33,抗菌活性与药动学特点：,目前应用的大环内酯类药物，其抗菌活性范围主要在于G+球菌、G-球菌、G+杆菌及支原体、衣原体、军团菌等，除个别新的品种外，一般对G-杆菌无效。以红霉素为代表的传统药物，因其消化道副作用较大，病人顺应性差，临床应用受到限制。但此类药物组织穿透能力极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血浆浓度不高的缺点；并且，细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内繁殖的病原体。,抗菌活性与药动学特点： 目前应用的,34,大环内酯类抗生素的分类（1）,分 类 代表性药物 外 文 名,红霉素 rythromycin,甲基红霉素 clarithromycin,14员大环内酯 红霉素类 罗红霉素 roxithromycin,氟红霉素 flurithromycyn,地红霉素 dirithromycin,15员环大环内酯 氮红霉素类 阿奇霉素 azithromycin,大环内酯类抗生素的分类（1）分 类,35,大环内酯类抗生素的分类,分 类 代表性药物 外 文 名,白霉素类 吉他霉素 kitaxamycin,罗他霉素 rokitamycin,交沙霉素类 交沙霉素 jlsamycin,麦迪霉素类 麦迪霉素 midecamycin,16员环大环内酯 醋酸麦迪霉素 miocamycin,螺旋霉素类 螺旋霉素 spiramycin,乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin,蔷薇霉素类 罗沙米星 rosamycin,大环内酯类抗生素的分类 分 类,36,新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较,药 名 剂量（mg） 峰浓度（mg/L） 达峰时间（h） 清除半衰期 （h）,红 霉 素 500 0.3,2 1.2 1.6,克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7,罗红霉素 300 9.1,10.8 1.6 11.9,阿齐霉素 500 0.4,0.45 2.0 41.0,氟红霉素 500 1.2,2 12 8.0,地红霉素 500 0.29 4.0 20,50,新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较 药 名,37,几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比,0.1 0.1,1.0 110 10,青 霉 素 庆 大 霉 素 红 霉 素 罗红霉素,苯唑青霉素 乙基西梭霉素 林可霉素 甲红霉素,环丙沙星 阿齐霉素,利 福 平,几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比 0.1,38,新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位,新的大环内酯类药物的代动力学得到改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增加，口服吸收好，同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生，提高了病人的顺应性。某些品种，如阿齐霉素，对呼吸系感染的重要致病菌G-杆菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性。,新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位 新的大,39,院外呼吸道感染致病原组成（%）,致病原 发生率 致病原 发生率,肺炎链球菌 40-60 衣原体 0-5,流感嗜血杆菌 3-20 嗜肺军团菌 0-30,其他G-杆菌 6-37 病毒 4-15,金葡菌 2-10 立克次体 0-3,肺炎支原体 1-18,院外呼吸道感染致病原组成（%） 致病原,40,其他应用领域,近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（DPB）的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。,其他应用领域 近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功,41,抗菌药物投药间隔的新观点,抗菌药物投药间隔的新观点,42,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的,43,替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,2,4,6,8,Control,0.5MIC,1 MIC,4 MIC,16 MIC,64MIC,时间（小时）,细菌数（Log,10,CFU/ML）,替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系1234567,44,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及,-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间,浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其,45,环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,2,4,6,时间（小时）,CONTROL 0.5MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC,细菌数(Log,10,CFU/ML),环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系1234567,46,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分,特点与分类代表药物投药方法时间依赖,特点与分类代表药物投药方法时间依赖,特点与分类代表药物投药方法时间依赖,杀菌作用非浓度依赖,杀菌作用非浓度依赖,杀菌作用非浓度依赖,无PAE青霉素类,无PAE青霉素类,无PAE青霉素类,第一、二、三代头孢,第一、二、三代头孢,第一、二、三代头孢,时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类代表药物投药方法时间,47,抗感染药物的局限性,抗感染药物的局限性,48,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。抗生素品种越多， 抗菌活性越强， 细菌耐药性就越严重，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问,49,因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因素扰乱了微生态，才产生了超级耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如ESBLS在10年前根本不存在，但有理由相信它们最终会象最先发现的,-内酰胺酶TEM一样普遍。,因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因,50,抗菌药物临床应用进展-ppt课件,51,