依卡倍特钠对胃黏膜的保护作用课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,L/O/G/O,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,行业专业,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,依卡倍特钠对胃黏膜的保护作用,1,行业专业,依卡倍特钠对胃黏膜的保护作用1行业专业,胃黏膜保护剂,定义：胃黏膜保护剂是,保护和增强胃黏膜防御机能,，以及,促进胃黏膜屏障修复,的一类药物,2,行业专业,胃黏膜保护剂定义：胃黏膜保护剂是保护和增强胃黏膜防御机能，以,覆盖形成保护层，隔离损伤因子,粘液糖蛋白,/,磷脂，,HCO,3,-,上皮细胞更新速度,前列腺素,血流量,巯基，氧自由基,EGF,及其受体,bFGF,及其受体,药物保护胃黏膜作用机理,含以下环节,1,中国医院用药评价与分析，,2003,，,3,（,3,）：,133,7,2,国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社,:2004,胃黏膜保护剂,3,行业专业,覆盖形成保护层，隔离损伤因子药物保护胃黏膜作用机理1中国医院,药代动力学分类,二种作用方式：,吸收入血,全身性作用：,前列腺素类衍生物,替普瑞酮,瑞巴派特,吉法酯,麦滋林,较少吸收入血,消化道局部作用,铋剂,铝剂:硫糖铝，磷酸铝，铝碳酸镁,依卡倍特钠,4,行业专业,药代动力学分类 二种作用方式：4行业专业,外源覆盖型胃粘膜保护剂,内源修复型胃粘膜保护剂,铋剂,铝剂,萜衍生物,抗氧自由基类,前列腺素类,胶体次枸橼酸铋,硫糖铝类,依卡倍特钠,瑞巴派特,（膜固思达）,米索前列醇,胶体果胶铋,铝碳酸镁（达喜）,麦滋林,丽珠得乐,作用机理分类,5,行业专业,外源覆盖型胃粘膜保护剂内源修复型胃粘膜保护剂铋剂铝剂萜衍生物,源于自然的启示,松香在中国最早的药书,神农本草经,中记载了其对于现代医学所说的,消化性溃疡、胃炎、皮肤损伤的疗效,。,田边制药注意到了松香的良好药效及其安全性，从松香一系列的衍生物中筛选出了对胃炎、胃溃疡有良好治疗效果的萜类化合物,依卡倍特钠,。,6,行业专业,源于自然的启示松香在中国最早的药书神农本草经中记载了,盖爽,(,依卡倍特钠,),C,20,H,27,NaO,5,S.5H,2,O:492.56,通用名,依卡倍特钠颗粒,英文名,Ecabet Sodium Granules,规格,1.0g,（以,C20H27NaO5S5H2O,计）,剂型,颗粒剂,性状,白色,颗粒，薄荷香味，味微苦,包装,10,袋,/,盒,生产及包装,日本田边生产；天津田边包装,上市时间,日本销售十余年；,中国,2005,年底上市,7,行业专业,盖爽(依卡倍特钠)C20H27NaO5S.5H2O:492,依卡倍特钠的化学结构特点,R = SO,3,Al,2,(OH),5,硫糖铝,依卡倍特钠,依卡倍特钠同时具有疏水的磺酸基和亲水的羧基，在不同,pH,值条件下均可解离。,硫糖铝只含有疏水性的磺酸基，只能在,pH,值较小的情况下解离。,8,行业专业,依卡倍特钠的化学结构特点R = SO3Al2(OH)5硫,盖爽,(,依卡倍特钠,),的化学结构特点,硫糖铝只能在酸性条件下与带正电的蛋白结合,。,依卡倍特钠与蛋白的结合不受高,pH,值的影响；同时,pH,值越小，结合能力越强,硫糖铝,SO,3,Al,2,(OH),5,硫糖铝,H,+,H,+,依卡倍特钠,SO,3,a,SO,3,硫糖铝只能在酸度高的条件下与蛋白结合,羧基在酸度低的条件下可与蛋白结合,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,血清蛋白与粘液蛋白,磺酸基在酸度高的条件下可与蛋白结合,硫糖铝在酸度低的条件下不与蛋白结合,血清蛋白与粘液蛋白,依卡倍特钠,COO,COO,SO,3,9,行业专业,盖爽(依卡倍特钠)的化学结构特点硫糖铝只能在酸性条件下与带,盖爽,(,依卡倍特钠,),的多种药理作用,四大作用机理,1,、抑制胃蛋白酶活性,2,、直接覆盖，保护创面,3,、抑制幽门螺杆菌,4,、通过增加前列腺素，增加粘液分泌、碱基及胃粘膜血流,10,行业专业,盖爽(依卡倍特钠)的多种药理作用四大作用机理10行业专业,依卡倍特钠直接覆盖粘膜损伤部位,方法：给与胃溃疡患者（,A,2,期胃体部后壁）依卡倍特钠,1.0g,，,1.5,小时候后内镜下观察,结果：,浅田 修二：臨牀研究,71,2439,（,1994,）,胃溃疡患者内镜检查照片,正常部位,74.31g/g,湿重,溃疡边缘部位,264.81g/g,湿重,损伤部位的结合量是正常部位,3.6,倍,11,行业专业,依卡倍特钠直接覆盖粘膜损伤部位方法：给与胃溃疡患者（A2期胃,浅田修二：,rog.,ed.11 335,（,1991),0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,（,Tyr.mol,mL,min,）,胃 蛋 白 酶 活 性,時間,meanSE,30,60,90,120,0,（分）,10,8,6,4,2,0,（,mg,mL,）,依 卡 倍 特 钠 浓 度,p0.05,（）,（）,胃蛋白酶活性随依卡倍特钠浓度变化,对象,:,健康志愿者,(,男性, n=6),方法,: 1g,依卡倍特钠颗粒加,20ml,水后,给患者服用,15,分钟以后收集所有的胃液,测量胃蛋白酶活性和依卡倍特钠浓度。,依卡倍特钠抑制胃蛋白酶活性,12,行业专业,浅田修二：rog.ed.11 335（1991)0,依卡倍特钠加强胃粘膜修复，提高愈合质量,13,行业专业,依卡倍特钠加强胃粘膜修复，提高愈合质量13行业专业,胃粘膜,的,PGE,、,PGI,含量変化,Kohli Y et al : J.Kyoto Pref. Univ. Med.99 1085,（,1990,）,对象,：,慢性萎缩性胃炎患者,（,n=4,）,方法：,依卡倍特钠,1,次,1g,，,1,日,2,次,、,2,周连续给药，在给药前和给药后测定胃粘膜组织中的,PGE,和,6-keto-PGF,1,（,PGI,稳定的分解成分,）含量,。,4000,3000,2000,1000,0,含量,平均値,(pg/mg,湿重量,),服药前,服药后,400,300,200,100,0,含量,平均値,服药前,服药后,500,(pg/mg,湿重量,),p0.05,p0.01,PGE,6-keto-,PGE,1,依卡倍特钠,促进胃粘膜分泌,PGE,2,PGI,2,14,行业专业,胃粘膜的PGE、PGI含量変化Kohli Y et a,胃粘膜血流的变化,Onoda Y et,al. Jpn,J.Pharmacol. 52 631 (1990 ),给予乙醇后时间,*,*,*,*,*,（）,200,150,100,50,0,胃粘膜血流量,-30,依卡倍特钠给予,0,30,60,90,（分）,乙醇给予,此时血流设为,100,*,meanSE,p0.05,依卡倍特钠组,100mg/kg,依卡倍特钠组,50mg/kg,对照组,依卡倍特钠增加胃粘膜血流,15,行业专业,胃粘膜血流的变化Onoda Y et al. Jpn J.,胃粘膜,HCO,3,-,分泌量的变化,实验动物,：,大鼠,（,n=56,）方法：,通过食管导管向胃内注入,pH2.0,的生理盐水或此液中加入依卡倍特钠,2.5,、,5.0mg/ml,的试验液。每,20,分钟回收注入液，测定,pH,及,Pco,2,以,HCO,3,-,分泌量作为碱基分泌量的指标计算。,Onoda Y et al :Jpn J.Pharmacol. 52 631 (1990 ),时间,対照,组,（,mol/hr,）,碱 基 分泌 量,140,18,16,14,12,0,0,60,meanSE,p0.05,依卡倍特钠组,5.0mg/mL,依卡倍特钠组,2.5mg/mL,20,40,80,100,120,160,（分）,1,依卡倍特钠,依卡倍特钠促进碱基分泌,16,行业专业,胃粘膜HCO3-分泌量的变化实验动物：大鼠（n=56）,时间（分钟）,活菌数,log,（,cells / mL,）,8,7,6,5,4,3,2,1,15,30,45,60,0,试验菌株,:,H. pylori,NCTC 11637,株,方 法,:,向培养菌株（,H. pylori,NCTC 11637,株）中加入枸橼酸缓冲液,(pH=3),在上表的条件下各,37,孵化，经时测定活菌数。为排除尿素酶的关系，同时进行了不添加尿素的对比试验。,各组成分,尿素,依卡倍特钠,尿素添加对照组,10mM,0,尿素未添加对照组,0,0,尿素加依卡倍特钠组,10mM,4mg/ml,枸橼酸缓冲液中透射电子显微镜下所见活菌数的变化,Shibata K et al : Antimicrob Agents Chemother 39 1295,（,1995,）,依卡倍特钠抑制,Hp,尿素酶活性起到抑菌作用,依卡倍特钠对,Hp,的抑制作用,17,行业专业,时间（分钟）活菌数 log（cells / mL）87654,代谢和排泄,健康成人口服依卡倍特钠,1.0g,，,2,5,小时达最高血浆药物浓度（约,1,g/ml,），半衰期约为,8,小时。,大部分药物不经代谢，以原形排出体外，,72,小时内尿中排出约,3%,，粪便排出,90%,以上,血药浓度,健康成人口服,依卡倍特钠,1.0g,，,2-5,小时达最高血浆药物浓度约,1g/ml,，半衰期约为,8,小时。,药代动力学,18,行业专业,代谢和排泄药代动力学18行业专业,副作用小，使用更安全,临床试验,总例数,729,例,不良反应,6,例,0.82%,使用情况调查,总例数,5715,例,不良反应,53,例,0.93%,安全性高,19,行业专业,副作用小，使用更安全临床试验总例数729例不良反应6例,正确应用,依卡倍特钠,特别注意：,直接倒入口中,温水冲服,不要混悬于水中送服，因为依卡倍特钠不溶于水，有许多颗粒会挂在杯壁上，造成服用困难,依从性好：,1,日,2,次,(,早晚各一次）,20,行业专业,正确应用依卡倍特钠特别注意：20行业专业,依卡倍特钠治疗胃炎的临床效果,内镜下所见改善率,100,（）,田辺製薬集計,20,40,60,80,0,显著改善,42.7%,显著改善,82.8%,显著改善,69.7%,显著改善,58.9%,中等度改善,中等度改善,中等度改善,86.6%,82.2%,76.9%,90.3%,(n=93),浮肿,(n=199),发红,(n=202),糜烂,(n=142),出血,中等度改善,対象：急性胃炎,和慢性胃炎急性发作期患者,方法：,依卡倍特钠,1g,，,2,次,/,日，一般给药,2,周,21,行业专业,依卡倍特钠治疗胃炎的临床效果内镜下所见改善率100（）田辺,依卡倍特钠治疗胃炎（,VS.,西咪替丁）双盲研究,三好秋馬：,Progress in Medicine,14,1999,（,1994,）,综合评价：总体优于西咪替丁,20,40,60,80,100,（）,0,92.5%,70.0%,（,30,）,（,40,）,（,37,）,（,41,）,（,30,）,（,40,）,（,32,）,（,40,）,（,30,）,（,40,）,97.3%,73.3%,87.5%,西咪替丁组,73.3%,100%,92.5%,85%,依卡倍特钠组,92.5%,p0.05,p0.05,N.S.,p0.05,N.S.,70.0%,内镜下,改善度,自觉症状,改善度,综合改善率,安全性,有用性,对象,:,急性胃炎和慢性胃炎急性发作期患者,方法,:,依卡倍特钠1g,或西咪替丁,200mg,口服,2,次,/,日,x 8,周,22,行业专业,依卡倍特钠治疗胃炎（VS.西咪替丁）双盲研究三好秋馬：P,*,*,*,MeanSE,* P0.01 (vs,对照,),n=1012,100 300 100 300 100 300 100 300 (,mg/kg),药物,:,对照,依卡倍特纳,硫酸铝,替普瑞酮,瑞巴派特,临床剂量,: 2,g 2.73.24g 150mg 300mg,100,80,60,40,20,0,Igarashi et al：Journal of New Remedies and Clinics, 47, 1276 (1998),方法,：,在给大鼠口服依卡倍特钠之前,30,分钟，给予阿斯匹林,(200mg/kg),，,4,小时后摘除胃，并检查损伤情况。,溃疡指数（,mm),依卡倍特钠对阿斯匹林诱发大鼠胃粘膜损伤的作用,23,行业专业,*MeanSE,依卡倍特钠治疗药物性胃炎的临床效果,综合评价,20,40,60,80,100,（）,0,83.3%,100%,83.3%,88.9%,83.3%,（,n=18,）,（,n=19,）,（,n=18,）,（,n=18,）,（,n=18,）,内镜下,改善度,自觉症状,改善度,综合改善率,安全性,有用性,对象,:,药物性胃炎,(NSAID,类固醇,抗生素,抗肿瘤制剂）,方法,:,依卡倍特钠,1g,，,2,次,/,日,x,2,周,川野淳：,Prog.Med.,14,2014,（,1994,）,24,行业专业,依卡倍特钠治疗药物性胃炎的临床效果综合评价204060801,依卡倍特钠联合西咪替丁对照西咪替丁单药治疗胃溃疡的一项前瞻、随机、多中心研究,DUET Study,(,D,ual,U,se of,E,cabet and Cimetidine,T,rail,依卡倍特钠与,H2,受体拮抗剂的累加效果,25,行业专业,依卡倍特钠联合西咪替丁对照西咪替丁单药治疗胃溃疡的一项前瞻,试验方法,试验设计,：,多中心,（,47,家,）,随机,封筒法比较试验,对象患者,：,胃溃疡患者,（,A1,，,A2,）,200,例,评价,：,内镜检查,(,第,4,周,、,第,8,周,),自觉症状,(,第,2,周,、,第,4,周,、,第,8,周,),西咪替丁,400mg b.i.d.,西咪替丁,400mg b.i.d.,依卡倍特钠,1g,b,.,i.d.,单用组,（,97,例,）,合用组,（,103,例,）,服药疗程,8,周,分组及给药方法,：,Murata H. et al., J. Gastroen. Hepatol., 2003, 18, 1029-1033,26,行业专业,试验方法试验设计：多中心（47家）随机,封筒法比较试验西,36,60,58,82,p,0.01,p,0.01,0,20,40,60,80,100（）,有效率,西咪替丁组,西咪替丁组,西咪替丁,依卡倍特钠组,4,周后,8,周后,内镜治愈率,西咪替丁,依卡倍特钠组,Murata H. et al., J. Gastroen. Hepatol., 2003, 18, 1029-1033,27,行业专业,36605882p 0.01p 0.0102040608,p0.001,0,2,4,6,8,（,周,）,疗程,0,40,60,80,100,：,西咪替丁,依卡倍特钠组,：,西咪替丁,缓解率,（）,p0.001,p0.01,47,66,73,97,89,73,自觉症状缓解率,Murata H. et al., J. Gastroen. Hepatol., 2003, 18, 1029-1033,28,行业专业,p0.00102468（周）疗程0406080100： 西,按年龄,内镜治愈率,(8,周后,),67,60,西咪替丁组,年龄,（,岁,）,4059,2039,19,西咪替丁,依卡倍特钠组,(,n=1),(,n=0),ND,0,20,40,60,80,100,治愈率,（）,92,68,82,59,100,p,0.0001,(,n=9),（,n=13),(,n=44),(,n=44),(,n=34),(,n=36),(,Fisher,s exact test),对于胃酸分泌量少的高龄者,合用组比单用组有显著统计学差异,Murata H. et al., J. Gastroen. Hepatol., 2003, 18, 1029-1033,29,行业专业,按年龄内镜治愈率(8周后)6760西咪替丁组年龄（岁）4,(,Hasebe T, et al. Geriatric Gastroenterolgy 1992),0,5,10,15,20,29,n7,3039,n17,4049,n47,5059,n61,6069,n35,7079,n19,80,n5,基础胃酸分泌量,峰值胃酸分泌量,Gastric acid secretion (mEq/h),按年龄胃酸分泌量,年龄,（,岁,）,30,行业专业,(Hasebe T, et al. Geriatric Ga,结 论,8,周后合用组的,内镜治愈率为,82%,比单用组有显著,性,差异(,p,0.01,),合用组的,症状缓解率,比单用组有显著性差异,尤其是治疗早期即看得到差异(,2,周后,),合用组对,胃酸分泌量少的高龄患者,效果显著,（,60,岁以上）有显著性差异,p0.0001,Murata H. et al., J. Gastroen. Hepatol., 2003, 18, 1029-1033,31,行业专业,结 论8周后合用组的内镜治愈率为82%Murata H. e,总 结,A1,、,A2,期胃溃疡患者，西咪替丁加用依卡倍特钠治疗,8,周后，,内镜治愈率为,82%,比单用组,提高,24%,，,症状缓解率提高,26%,，,p,值均,0.01,有显著统计学差异。,对胃酸分泌量少的,高龄患者,加用依卡倍特钠后效果显著，,p,值,0.0001,此项研究使得依卡倍特钠进入,2007,年日本胃溃疡治疗指南，且仅有,2,种胃粘膜保护剂进入该指南。,Murata H. et al., J. Gastroen. Hepatol., 2003, 18, 1029-1033,32,行业专业,总 结A1、A2期胃溃疡患者，西咪替丁加用依卡倍特钠治疗8周,H2,受体拮抗剂与黏膜保护药的联合用药,疗效,+,：依卡倍特钠、乙呱仑钠联合用药,效果,=,：硫糖铝、索法酮、瑞巴派特,疗效,-,：替普瑞酮,日本消化学会胃溃疡治疗指南,33,行业专业,H2受体拮抗剂与黏膜保护药的联合用药日本消化学会胃溃疡治疗指,34,行业专业,34行业专业,G A S T R O M,内镜胃粘膜下层剥离术,(ESD),后的溃疡治疗检讨,【,目的,】,对,ESD,术后的溃疡,治療,，使用,PPI,加依卡倍特钠,、,确认溃疡的治愈,速度,、溃疡治愈,形態、止血効果,。验证依卡倍特钠对治疗作用上是否有积极作用。,对于,ESD,造成的人为溃疡，,PPI,由,注射,换成口服,可以得到更高的治疗效果,。,作为胃粘膜保护剂的依卡倍特钠与抑酸药联用治疗,胃,溃疡患者后能促进疗效，并且正在探讨其防止复发的效果。,【,背景,】,Asakuma Y et al.: Hepato-Gastroenterology 2009: 56; 1270,35,行业专业,G A S T R O M内,G A S T R O M,试验设计,【,对象,】,由于,早期胃癌切除,而接受,ESD,的,患者,【,选择基准,】,ESD,适应,患者,和在,切除部位,使用,胃,溃疡治疗药的,患者,未发生淋巴节转移,没有溃疡的,粘膜内癌,（但,是,組織学,上仅限,高分化型,中分化型,乳頭状腺癌）,【,試験,计划,】,PPI,注,（,PPI,依卡倍特钠,）,口服,PPI,口服,PPI,注,0,日,2,日,4,週,8,週,ESD,内視鏡,内視鏡,PPI,注：,奥美拉唑,20mg,bid,PPI,口服,：,雷贝,拉唑,20mg,bid,依卡倍特钠：,1g bid,Asakuma Y et al.: Hepato-Gastroenterology 2009: 56; 1270,36,行业专业,G A S T R O M试,G A S T R O M,（）,縮小率,（）,治 癒 率,ESD,术后溃疡的治愈,効果,治愈率,（,S1, S2,移行率）,溃疡缩小率,雷贝,拉唑,20mg,bid,（,n=27,*,),雷贝,拉唑,20mg,bid,、,依卡倍特钠,1g bid,（,n=28,）,P=0.0013,P=0.0446,Fishers exact test,Student t-test,P=0.0033,P=0.0521,Asakuma Y et al.: Hepato-Gastroenterology 2009: 56; 1270,37,行业专业,G A S T R O M（,G A S T R O M,总结,依卡倍特钠与,PPI,并用的结果：,ESD,术后,早期,可促进溃疡的治愈,（,4,周、,8,周,S1,、,S2,移行率,分别提高,29%,和,20%,）,溃疡大小缩小非常快速,（,4,周、,8,周溃疡缩小率分别提高,95.8%,，,99.95%,）,未看到,肉芽,组织过度,形成、,疤痕呈扁平状,未发现并发,症,和不良副作用,ESD,术后溃疡合并使用依卡倍特钠有显著疗效。,Asakuma Y et al.: Hepato-Gastroenterology 2009: 56; 1270,38,行业专业,G A S T R O M总,依卡倍特钠特,点总结,特点,相应的功能,临床意义,抑制尿素酶,抑制,Hp,提高,Hp,根除率，,减少复发,同时具有,亲水基、疏水基,不受,pH,值变化的影响,与抑酸剂合用,不降低药效,直接覆盖,粘膜保护,快速改善症状,促进,PG,和血流的增加,内源性修复作用,粘膜愈合质量高，,减少复发,从松香中提取,安全,副作用少,2,次,/,日,服用次数减少,病人依从性好,39,行业专业,依卡倍特钠特点总结特点相应的功能临床意义抑制尿素酶抑制Hp,Thank You!,40,行业专业,Thank You!40行业专业,