临床药物代谢动力学-课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学,内容提要,临床药动学的概念,临床药动学研究的理论基础,动力学过程,房室模型,药物的体内过程,ADME,药动学基本参数,Vd,、,CL,、,t,1/2,群体药动学、手性药物药动学及中药药动学,内容提要临床药动学的概念,药动学概念,应用动力学原理和数学公式阐明,药物的体内过程,及,体内药物浓度随时间变化的规律,吸收、分布、代谢、排泄,以数学模型与公式,定量,描述,药动学概念吸收、分布、代谢、排泄以数学模型与公式定量描述,临床药动学的概念,以药动学基本原理为基础，,以人体为研究对象,，研究如何安全、有效应用治疗药物的学科,研究目的是,为临床制定及调整给药方案,（给药剂量和给药间隔）提供理论基础，最终达到提高药物疗效，降低不良反应的目的,临床药动学应用于临床治疗的前提是作用部位的药物浓度与药物效应（疗效和不良反应）显著相关！,临床药动学的概念 临床药动学应用于临床治疗的前提是作用部位的,为什么开这门课程？,与基础药动学有什么区别？,为什么开这门课程？,内容提要,临床药动学的概念,临床药动学研究的理论基础,动力学过程,房室模型,药物的体内过程,ADME,药动学基本参数,Vd,、,CL,、,t,1/2,群体药动学、手性药物药动学及中药药动学,内容提要临床药动学的概念,临床药动学研究的理论基础,动力学过程,线性动力学,非线性动力学,房室模型,与普通药动学无差异,临床药动学研究的理论基础,线性动力学,量时曲线在半对数坐标上呈直线,主要特点为单位时间内体内药物以恒定的,比例,转运或转化,通常的给药剂量下，,多数药物,的体内过程属于线性动力学,Log C,k,t,线性动力学量时曲线在半对数坐标上呈直线Log Ckt,线性动力学,以恒定的比例转运或转化以恒定的速率转运或转化,以消除为例：,体内药物的消除速率会随体内药量的减少变得越来越慢，即体内药量随时间变得越少越不易被消除。,线性动力学以恒定的比例转运或转化以恒定的速率转运或转化以消,线性动力学,dC/dt,为转运或转化速率，,C,为初始药物浓度,k,为速率常数，单位为,比例,/,时间,，是单位时间内体内药物消除的比例分数，与消除半衰期（,t,1/2,）一样，都可以表示药物的消除速率。,如,t,1/2,=2.7h,，,k=0.25h,-1,，这两个参数均可用于表示某药消除速率的快慢,t,1/2,表示每,2.7h,消除体内药量的,50%,k,表示,1h,消除体内药量的,25%,k,的意义解析,线性动力学k的意义解析,线性动力学特征,半衰期（,t,1/2,）与给药剂量无关,血药峰浓度（,C,max,）和量时曲线下面积（,AUC,）与给药剂量成正比,线性动力学特征半衰期（t1/2）与给药剂量无关,非线性动力学,量时曲线在半对数坐标上不呈直线（非线性）,线性,非线性,非线性动力学线性非线性,非线性动力学特征,t,1/2,随给药剂量的增加而延长,Cmax,和,AUC,与给药剂量不是成正比增加的关系,非线性动力学特征t1/2随给药剂量的增加而延长,非线性动力学现象的原因,非线性动力学现象的原因,非线性动力学,以苯妥英钠为例,口服吸收较慢，,85%,90%,由小肠吸收，吸收率个体差异大，受食物影响，口服生物利用度约为,79%,。口服后,4,12,小时血药浓度达峰值。,分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外，表观分布容积为,0.6L/kg,。血浆蛋白结合率为,88%,92%,，主要与白蛋白结合,在脑组织内蛋白结合可能还高。,主要在肝脏代谢，代谢物无药理活性，其中主要为羟基苯妥英,(,约占,50%,70%),，此代谢存在遗传多态性和人种差异。,存在肠肝循环，主要经肾排泄，碱性尿排泄较快。,t,1/2,为,7,42h,长期服用苯妥英钠的患者，,t,1/2,可为,15,95h,，甚至更长。,应用一定剂量药物后肝代谢,(,羟化,),能力达饱和，此时即使增加很小剂量，血药浓度非线性急剧增加，有中毒危险，要监测血药浓度。,有效血药浓度为,10,20mg/L,，每日口服,300mg,，,7,10,日可达稳态浓度。,血药浓度超过,20mg/L,时易产生毒性反应，出现眼球震颤；超过,30mg/L,时，出现共济失调；超过,40mg/L,时往往出现严重毒性作用。能通过胎盘，能分泌入乳汁。,苯妥英钠片说明书,非线性动力学以苯妥英钠为例口服吸收较慢，85%90%由,非线性动力学,以苯妥英钠为例,抗癫痫：每日,250,300mg,，开始时,100mg,，每日,2,次，,1,3,周内增加至,250,300mg,，分,3,次口服，极量一次,300mg,，一日,500mg,。如发作频繁，可,12,15mg/kg,，分,2,3,次服用，第二天开始给予,100mg(,或,1.5,2mg/kg),，每日,3,次，直到调整至恰当剂量。,抗心律失常：,100,300mg,，一次服或分,2,3,次服用，或第一日,10,15mg/kg,，第,2,4,日,7.5,10mg/kg,，维持量,2,6mg/kg,。,苯妥英钠片说明书,非线性动力学以苯妥英钠为例抗癫痫：每日250300mg,非线性动力学,以苯妥英钠为例,苯妥英钠给药方案设计的困难之处：,稳态浓度和达稳态时间与给药速率之间的非比例变化,其他药物：伏立康唑、抗风湿用水杨酸等,非线性动力学以苯妥英钠为例 苯妥英钠给药方案设计的困难之,非线性动力学,dC/dt,为转运或转化速率,C,为酶或载体附近的药物浓度（可用血药浓度代替）,Vm,为最大转运或转化速率，单位为浓度,/,时间,km,为米氏常数，即转运或转化为最大速率（,Vm,）一半时的药物浓度，单位为浓度,Vm,和,km,是非线性药动学中的两个重要参数,与药物性质及酶或载体介导的转运或转化过程有关,非线性动力学Vm和km是非线性药动学中的两个重要参数,非线性动力学,三种关系,当给药剂量或药物浓度较低时，即,CKm,时，,相当于线性动力学过程，药物转运或转化的速率与药物浓度成正比。,当给药剂量或药物浓度较高时，即,CKm,时，,相当于,零级动力学,过程，即单位时间内体内药物以恒定的量转运或转化，转运或转化速率与体内药物浓度无关。,当给药剂量或药物浓度处于上述两种关系之间时，,非线性动力学三种关系当给药剂量或药物浓度较低时，即 C,非线性动力学,零级消除,等比例,等量,非线性动力学零级消除等比例等量,房室模型,对药物转运速率相似的器官和组织,同一房室,房室的划分与解剖位置或生理功能无关,抽象概念,取决于药物本身的性质（油,/,水分配系数、与组织的亲和力等）,房室模型对药物转运速率相似的器官和组织同一房室,房室模型,药物,一室模型,吸收,消除,房室模型药物一室模型吸收消除,房室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,多数药物,房室模型二室模型药物中央室 周边室吸收消除多数药物,中央室,血液及血液灌注充分的组织（如心、肺、肝、肾等的细胞外液）,中央室血液及血液灌注充分的组织（如心、肺、肝、肾等的细胞外液,外周室,血液灌注较差的组织（如肌肉、皮肤、脂肪等）,药物进出这些组织较慢,外周室血液灌注较差的组织（如肌肉、皮肤、脂肪等）,脂溶性药物,中央室,脑,水溶性药物,周边室,脂溶性药物脑水溶性药物,房室模型,房室的划分是相对的,若流经各组织的血流量在个体内或个体间发生改变， 则药物分布至各组织的速率也会相应改变,由疾病引起的血流量的改变可引起一些原属于,“,中央室,”,的组织的平衡变得像在,“,外周室,”,一样缓慢,静脉给药后，对于一些血流灌注差的患者（如,休克患者,） ，其血药浓度可能会比灌注正常的患者高，进而使心脏、脑等组织的药物浓度升高，引起不良反应,房室模型房室的划分是相对的,内容提要,临床药动学的概念,临床药动学研究的理论基础,动力学过程,房室模型,药物的体内过程,ADME,药动学基本参数,Vd,、,CL,、,t,1/2,群体药动学、手性药物药动学及中药药动学,内容提要临床药动学的概念,药物的体内过程,药物在体内发生了什么？,机体对药物的处置,药物的体内过程药物在体内发生了什么？,药物的体内过程,药物的体内过程,药物的体内过程,转运（药物在体内发生的位置变化）,吸收,分布,排泄,转化（药物在体内发生的化学结构的变化）,代谢,动态变化,药物的体内过程转运（药物在体内发生的位置变化）动态变化,转运方式,跨细胞转运,简单扩散,载体转运,易化扩散,主动运输,细胞旁路（细胞间隙）转运,转运方式跨细胞转运,转运体,转运体,PEPT1,Brush Border Membrane,(,BBM),小肠上皮细胞,管腔,血液,SGLT1,GLUT2,Glucose,Glucose,H,+,Na,+,2,K,+,ATP,3,Na,+,ADP,Na,+,H,+,Basolateral membrane,N,CO,OC,NH,CH,2,OH,HO,JBP 485,NH,CO,HOOC,NH,CH,2,OH,HO,JBP 923,竞争,?,Glycylsarcosine(Gly-Sar),（甘氨酸,-,肌氨酸）,小肠药物转运蛋白（,Transporter),PEPT1Brush Border Membrane(BBM,肝脏药物转运蛋白（,Transporter),肝脏药物转运蛋白（Transporter),影响转运的因素,药物特性（分子量、亲脂性和荷电性）,生物膜特性,转运部位的血液灌注,膜通透性,影响转运的因素药物特性（分子量、亲脂性和荷电性）,影响转运的因素,第一代抗组胺药物具有,导致困倦,的副作用,第二代抗组胺药物则基本无这种副作用,作用于不同的受体或具有兴奋作用,（,F,）,第二代药物是外排转运体，,p-,糖蛋白的底物,（,T,）,比第一代药物亲水性更强,（,T,）,以抗组胺药物为例,为什么？,对血脑屏障的透过性较差,影响转运的因素以抗组胺药物为例为什么？对血脑屏障的透过性较差,转运的可逆性,反复口服,活性炭,或离子交换树脂,考来烯胺,可加速体内一些药物，如地高辛、苯巴比妥及免疫抑制药来氟米特活性代谢物的消除。,对于来氟米特的活性代谢物，口服或鼻饲活性炭（,50g,，,q6h,）后的半衰期为,1,2,天，而不应用活性炭的半衰期为,14,18,天。,据文献报道，如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭加以消除。方法：,(1),口服考来烯胺,(8g,，,3,次,/24,小时,),，,24,小时内,Ml,血浆浓度降低约,40%,，,48,小时内降低大约,49%,65%,。连续服用,11,天，,Ml,血浆浓度可降至,0.02g/ml,以下。,(2),通过胃管或口服给予活性炭（混悬液），每,6,小时,50g,，,24,小时内,Ml,血浆浓度降低,37%,，,48,小时降低,48%,。,【,来氟米特片说明书,】,转运的可逆性反复口服活性炭或离子交换树脂考来烯胺可加速体内一,吸 收,分 布,消 除,Resorption=,Absorption + first pass effect,药物的体内过程,Resorption=药物的体内过程,吸收,药物从给药部位进入血液循环的过程,静脉内给药无吸收过程*,吸收药物从给药部位进入血液循环的过程静脉内给药无吸收过程*,吸收,硝酸甘油的首过消除可达,90,以上，因此口服疗效差，而采用舌下含服、静脉滴注、吸入和经皮给药,首过消除,吸收首过消除,首过消除,首过消除,剂量,已不是吸收的问题了,肠壁,肠腔,体循体,吸收,代谢,代谢,测量部位,粪便,小肠,肝,首过效应（两部分）,首过消除,剂量已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代谢测量部位粪,影响药物吸收的主要因素,药物的理化性质和剂型,首过消除,吸收环境（胃肠蠕动和排空、胃肠液酸碱度、胃肠内容物、血流量等）,药物相互作用（竞争转运体）,影响药物吸收的主要因素药物的理化性质和剂型,吸 收,分 布,消 除,药物的体内过程,药物的体内过程,分布,药物吸收后随血液循环到达组织器官中的过程,再分布,药物先向血流量相对大的器官组织分布，然后向血流量相对小的器官组织转移的现象,如静脉麻醉药硫喷妥钠,脑组织脂肪组织,分布 药物吸收后随血液循环到达组织器官中的过程,分布,分布不均匀性（选择性）,碘集中分布在甲状腺组织中,甘露醇集中分布在血浆中,链霉素主要分布在细胞外液,分布平衡后，血药浓度可间接反映药物作用靶位浓度,分布分布不均匀性（选择性）,影响药物分布的主要因素,药物,-,血浆蛋白结合,体内特殊屏障（血脑、胎盘等）,其他因素（局部器官血流量、组织亲和力、细胞内外液,pH,等）,病理状态（水肿、肥胖、休克等）,影响药物分布的主要因素药物-血浆蛋白结合,吸 收,分 布,消 除,药物的体内过程,药物的体内过程,排泄,药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程,排泄途径,尿液,胆汁,肺脏,汗腺,乳汁,粪便,排泄药物及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程,排泄,多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运（如青霉素）,在排泄或分泌器官中，药物或代谢物浓度较高时既具有,治疗价值,，同时又会造成某种程度的,不良反应,（如氨基糖苷类药物的,肾毒性,、红霉素的,肝毒性,）,排泄或分泌器官对各药的排泄速率不同，尤其是这些,器官功能不良时可改变排泄速率,，使多数药物的排泄速率减慢，应根据其程度调整用药剂量或给药间隔,排泄多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运,胆汁排泄,肝肠循环,药物,入血,肝脏,胆汁,十二指肠,小肠,粪排泄,肝肠循环的临床意义,延长药物作用时间,前提：药物胆汁排泄量多,地高辛、地西泮等,胆汁排泄肝肠循环药物入血肝脏胆汁十二指肠小肠粪排泄肝肠循,肝,胆汁,肠,胆汁排泄,肝肠循环,代谢,药物在体内发生的化学结构改变,体内能使药物发生转化的器官主要是肝脏，其次是肠、肾、肺及脑等组织,代谢 药物在体内发生的化学结构改变,吸收和分布,相代谢,例：,CYP,酶微粒体,相代谢,例：磺基转移酶胞浆,排泄,代谢,代谢,多数药物,失去活性,（减弱或消失）,少数药物可以被,活化,而出现药理活性,可待因在肝脏去甲基后变成吗啡而生效,有些药物经转化后生成的代谢产物具有药理活性或毒性,普萘洛尔的代谢物,4-OH,普萘洛尔仍然具有,受体阻滞效应，但较原型药弱,非那西丁的代谢物对乙酰氨基酚具有较原形药强的药理活性,异烟肼的代谢物乙酰异烟肼对肝脏有较强毒性,代谢多数药物失去活性（减弱或消失）,药物代谢酶,选择性低，能催化多种药物,变异性较大，常受遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异,酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象,诱导剂,抑制剂,药物代谢酶选择性低，能催化多种药物,人肝脏和小肠中常见,CY,P450,比例,肝脏,小肠,人肝脏和小肠中常见CYP450比例肝脏小肠,临床药物代谢动力学-课件,不同剂型采用不同的给药途径,血液样品,尿，粪便，胆汁,测定,药物体内过程,&,药时曲线,不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁测定药物体,Cmax,浓度,吸收（主要的）,分布,消除,时间,Resorption,药物体内过程,&,药时曲线,Cmax浓度吸收（主要的）时间Resorption药物体,浓度,C,i,C,i/2,t,1/2,分布,+,消除,纯粹消除,时间,药物体内过程,&,药时曲线,浓度CiCi/2t 1/2分布 + 消除纯粹消除时间药物体内,浓度,AUC,=,曲线下面积,=,药物暴露的评估,时间,药物体内过程,&,药时曲线,浓度AUC= 药物暴露的评估时间药物体内过程 & 药时曲线,内容提要,临床药动学的概念,临床药动学研究的理论基础,动力学过程,房室模型,药物的体内过程,ADME,药动学基本参数,Vd,、,CL,、,t,1/2,群体药动学、手性药物药动学及中药药动学,内容提要临床药动学的概念,四个基本参数,分布容积,衡量体内可容纳药物的表观空间,清除率,衡量机体对药物的消除能力,消除半衰期,衡量药物从体内消除的速率,生物利用度,药物吸收进入体循环的比例,四个基本参数分布容积衡量体内可容纳药物的表观空间,分布容积（,Vd,）,体内药物分布平衡后，按血药浓度计算所需的体液总容积,分布容积（Vd） 体内药物分布平衡后，按血药浓度计算所需的体,分布容积（,Vd,）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积,数学概念，并不代表具体的生理空间,分布容积（Vd）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血,分布容积（,Vd,）,60kg,正常人,体液总量,36L,血浆,3.0L,组织液,9.0L,细胞内液,24L,Vd3L,只分布在血管中,Vd36L,分布在体液中,Vd,100L,与组织特殊结合,分布容积（Vd）60kg正常人Vd3L只分布在血管中,100mg,1L,10mg,1L,药物总量,100mg,活性炭吸附,90mg,药物,与组织或蛋白有特殊亲和力,血液中药物浓度低,100mg10mg药物总量100mg活性炭吸附90mg药物与,清除率（,CL,）,单位时间内有多少分布容积中的药物被清除,（单位：,mL/min,或,L/hr),表示药物消除速率的一种方法,清除率（CL）单位时间内有多少分布容积中的药物被清除表示药物,清除率（,CL,）,清除率不受体内药量的影响,反映体内各器官消除药物的总能力,CL=CL,肝,+CL,肾,+CL,其他,清除率（CL）清除率不受体内药量的影响CL=CL肝+CL肾+,肝清除率,单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值,CL,H,=,Q,H,(C,in,-C,out,),C,in,C,in,C,out,E,H,E,H,=,C,in,-C,out,C,in,=,Q,H,E,H,Q,H,：,肝血流量,C,in,：,肝入口处血药浓度,C,out,：,肝出口处血药浓度,E,H,：,肝摄取率,CL,H,肝清除率单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值,肝清除率,肝摄取率高的药物,肝清除率主要取决于肝脏血流量,肝药酶的诱导,/,抑制或肝脏疾病引起的肝脏内在清除率的改变对其清除率影响很小,肝摄取率低的药物,肝药酶的诱导,/,抑制或肝脏疾病引起的肝脏内在清除率的改变对其清除率影响较显著,肝血流量的改变对其影响较小,肝清除率肝摄取率高的药物,肾清除率,单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值,CL,R,=,C,u,V,u,C,P,C,u,尿中药物浓度,V,u,单位时间尿量,血浆药物浓度,肾小管重吸收,肾小管分泌,肾小球滤过,尿排泄,C,P,肾清除率单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值,消除半衰期（,t,1/2,）,通常指血浆消除半衰期,药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一半所需的时间,表达药物在体内消除快慢的重要参数,消除半衰期（t1/2）通常指血浆消除半衰期,消除半衰期（,t,1/2,）,Give 100 mg of a drug,1 half-life . 50,2 half-lives 25,3 half-lives . 12.5,4 half-lives 6.25,5 half-lives 3.125,6 half-lives . 1.56,当停止用药时间达到,5,个药物的,t,1/2,时，药物的血浓度（或体内药量）仅余原来的,3%,，可认为已基本全部消除。,消除半衰期（t1/2）Give 100 mg of a dr,消除半衰期（,t,1/2,）,对于消除过程具有,线性动力学特征,的药物,分布容积,清除率,清除率,消除半衰期（t1/2）对于消除过程具有线性动力学特征的药物分,生物利用度（,F,）,描述药物吸收的药动学参数,表示药物到达体循环的程度和速率,与药物的理化特性和制剂特性有关,脂溶性高的药物,地高辛,生物利用度（F） 描述药物吸收的药动学参数,同一受试人群口服,0.5mg,地高辛,A,公司产品,B,公司生产的两批产品,同一受试人群口服0.5mg地高辛A公司产品 B公司生产的两批,生物利用度（,F,）,约10%人群的,肠道细菌,可将部分地高辛灭活,口服抗菌药物,灭活,F,（毒性反应）,生物利用度（F）约10%人群的肠道细菌可将部分地高辛灭活口服,群体药动学,应用,药动学原理,结合,统计学方法,研究某一群体药动学参数的分布特征,目的：,找出患者的病理生理因素与血药浓度,-,时间关系的联系,优点：,取样点少；用于患者的研究；可定量考察不同生理、病理等因素对药物体内过程的影响；可考察药物与药物相互作用的影响；不同个体取样时间不必均一化；可把药动学参数和治疗效果紧密联系起来,常用软件有,PCNONLIN,、,PPARM,、,MODFIT,、,MKMODEL,和,NONMEM,软件等,群体药动学应用药动学原理结合统计学方法研究某一群体药动学参数,手性药物药动学,手性是生物体系的一个基本特征,临床所用的药物中约,50%,是手性药物，多数合成药物为消旋体,很多内源性大分子物质,如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等都具有手性特征,在人体的手性环境中,手性药物对映体与生物大分子间相互识别、相互作用的立体选择性导致了手性药物的药动学和药效学的差异,D-dopa,主要通过被动扩散吸收, L-dopa,的吸收通过载体介导,吸收比,D-dopa,快,手性药物药动学手性是生物体系的一个基本特征,中药药动学,在中医药理论指导下，利用药动学原理和数学处理方法，定量描述中药有效成分、有效部位及单味中药和中药复方进入机体后的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动态变化规律,目前的中药药动学研究多为单一成分研究，但临床用药以复方为主，中药复方是一个巨大的复杂体系，其药效是多种化学成分相互作用产生的综合效果，单一成分的药动学参数难以完整地表达中药复方药物的体内作用规律,中药药动学在中医药理论指导下，利用药动学原理和数学处理方法，,