抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌ppt课件

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N Engl J Med.1971;285:1182-6.,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发,VEGF/VEGFR,是血管生成的重要通路,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin,抗,VEGF/VEGFR,信号传导治疗策略,小分子,VEGFR TKIs,西地尼布,尼达尼布,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼,凡德他尼,阿帕替尼,阿西替尼,Tivozanib,Motesanib,VEGFR-2,VEGFR-1,P,P,P,P,P,P,P,P,内皮细胞,抗,VEGFR,抗体,(ramucirumab),VEGF,抗,VEGF,抗体,(,贝伐珠单抗,),可溶性,VEGFRs,(aflibercept),Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395.,Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440,.,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,抗VEGF/VEGFR信号传导治疗策略小分子VEGFR TK,抗,VEGF/VEGFR,单抗治疗非小细胞肺癌,药物,试验,人群,研究设计,主要终点,试验结果,贝伐单抗,E4599,一线,治疗,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,总生存期,(OS),PFS: 6.2,月,vs. 4.5,月；,HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001,OS: 12.3,月,vs. 10.3,月,HR 0.79 (95% CI 0.670.92); p = 0.003,贝伐单抗,BEYOND,一线,治疗,贝伐单抗,+,卡铂,+,紫杉醇,vs.,卡铂,+,紫杉醇,无进展生存期,(PFS),PFS: 9.2,月,vs 6.5,月,HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.001,OS,：,24.3,月,vs. 17.7,月,HR 0.68 (95% CI 0.500.93),p=0.0154,Ramucirumab,REVEL,二线,肺腺癌,Ramucirumab+,多西他赛,vs.,多西他赛,总生存期,(OS),PFS: 4.5,月,vs. 3.0,月,HR 0.76 (95% CI 068086); p= 0.002,OS,：,10.5,月,vs. 9.1,月,HR 0.86 (,95% CI 075098); p=0023,Ramucirumab,JVCG,二线,肺腺癌,Ramucirumab+,多西他赛,vs.,多西他赛,无进展生存期,(PFS),PFS: 5.2,月,vs. 4.2,月,HR=0.83 (95%CI:0.59-1.16),OS,：,15.1,月,vs. 13.9,月,HR=0.77 (95%CI:0.48-1.24),抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,抗VEGF/VEGFR 单抗治疗非小细胞肺癌药物试验人群研究,VEGFR-TKI,治疗晚期非小细胞肺癌进展,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,VEGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌进展抗血管生成药物治疗,VEGFR-,TKI,治疗晚期,NSCLC,的研究汇总,Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201.,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,VEGFR-TKI治疗晚期NSCLC的研究汇总Huang Y,索拉非尼,-MISSION,研究,安慰剂,+BSC,(n=353),R,IIIB/IV,期或复发性非小细胞肺癌患者,（,N = 703,）,治疗直至,PD,或不可耐受,的毒性,索拉非尼,400 mg bid+BSC,(n=350),治疗直至,PD,或不可耐受,的毒性,主要研究终点：总生存期 （,OS,）,次要研究终点：无进展生存期（,PFS),，客观缓解率（,ORR,），疾病控制率 （,DCR,），至疾病进展时间（,TTP）,OS,PFS,ORR,DCR,TTP,试验组,8.2m,p=0.47,2.8m,p0.01,4.9%,p0.01,47.1%,p0.01,2.9m,p10,M,阿帕替尼体外对,VEGFR-2,激酶活性产生高度、选择性抑制,激 酶,IC,50,（,nM,）,阿帕替尼,索拉菲尼,舒尼替尼,帕唑帕尼,阿西替尼,VEGFR-1,70,-,2,10,1.0,VEGFR-2,1,90,9,30,0.1,VEGFR-3,-,-,17,47,-,PDGFR,-,537,-,8,84,28.6,c-kit,420,68,-,74,9.8,FGFR-1,10000,580,-,-,-,FLT-3,-,58,-,-,-,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,阿帕替尼作用机制阿帕替尼分子式高度选择性VEGFR-2抑制剂,甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌,II,期临床研究,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究抗血管,试验设计,采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,（,EGFR-TKI,、,化疗,）,二线或二线以上治疗失败,具有可测量的病灶,ECOG 0 -1,(N=136),安慰剂,模拟片,PO QD,(N=45),主要研究终点：无进展生存期（,Progression-free survival,，,PFS),次要研究终点：总生存期 （,OS,），客观缓解率（,ORR,），疾病控制率,（,DCR,），安全性等,随机,阿帕替尼,750mg PO QD,(N=91),阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心,期临床研究,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,试验设计 采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计（E,研究关键结论：,明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的,PFS,，阿帕替尼,4.7,个月,V.S,安慰剂,1.9,个月,不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者,PFS,与安慰剂对照组对比，试验组的中位,PFS,延长了,2.8,个月,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,研究关键结论：阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者PFS与安慰剂对,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者,OS,例数,(T/C),mOS/,月,(T/C),p,值,化疗,2,线（,58,例）,39/19,8.40/3.07,0.0001,化疗,3,线（,117,例）,82/35,7.50/3.83,0.0195,与安慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗,2,线患者,OS,5.33,个月,与安慰剂组相比，阿帕替尼组能显著延长化疗,3,线患者,OS,3.67,个月,mOS (,月）,P,=0.0001,P,=0.0195,入组患者：,既往化疗,3,线且,TKI,用药时间,30,天,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS例数mOS/月p值化疗2,NSCLC,II,期试验,阿帕替尼,750,mg ( n=90),安慰剂对照,( n=45),All grades,Grade 3,All grades,Grade 3,高血压,42,( 46.2%,）,4 ( 4.4%),4 ( 8.9%),0,蛋白尿,46 ( 50.6%),2 ( 2.2%),10 ( 22.2%),1 ( 2.2%),手足综合症,30 ( 33.0%),4 ( 4.4%),1 ( 2.2%),0,口腔黏膜炎,12 (13.2%),0,0,0,疲劳、乏力,18 ( 19.8%),3 ( 3.3%),4 ( 8.9%),0,头痛,14 ( 15.4%),2 ( 2.2%),3 (6.7%),0,ALT,、,AST,18 ( 19.8%),1 ( 1.1%),1 ( 2.2%),0,总,胆红素,15 ( 16.5%),2 ( 2.2%),0,0,恶心、呕吐,21 ( 23.1%),2 ( 2.2%),4 ( 8.9%),0,食欲不振,11 ( 12.1%),1 ( 1.1%),4 ( 8.9%),0,PLT,下降,19 ( 20.9%),1 ( 1.1%),1 ( 2.2%),0,WBC,下降,10 ( 11.0%),0,1 ( 2.2%),0,中性粒细胞下降,8,(,8.8%),0,1 ( 2.2%),0,主要不良事件（发生率,10%,）,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,NSCLC II期试验阿帕替尼安慰剂对照All grade,NSCLC,II,期试验,阿帕替尼,安慰剂对照,All grades,Grade 3,All grades,Grade 3,出血,9 (9.9%),0,2 ( 4.4%),脑出血,肺部出血,2 ( 2.2%),0,0,0,鼻衄,2 ( 2.2%),0,0,0,胃肠道出血,2 ( 2.2%),0,0,0,便潜血,2 ( 2.2%),0,2 ( 4.4%),0,动,/,静血栓,2 ( 2.2%),0,1 ( 2.2%),0,胃肠道穿孔,/,瘘管,0,0,0,0,心功异常,2 ( 2.2%),0,2 ( 4.4%),0,心电图异常,1 ( 1.1%),0,1 ( 2.2%),0,心动过速,QTC,延长,肺部疾病,2 ( 2.2%),1 ( 1.1%),0,0,肺部感染,2 ( 2.2%),1 ( 1.1%),0,0,消化道梗阻,1 ( 1.1%),肠梗阻,1 ( 1.1%),0,0,0,特别关注的不良事件发生率,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,NSCLC II期试验阿帕替尼安慰剂对照All grad,总 结,阿帕替尼治疗晚期肺癌的疗效显著，优于索拉菲尼,常见的不良反应为高血压、蛋白尿，手足综合症，一过性转氨酶升高等,血液学毒性较轻，与高度的靶点选择性相关,出血发生率较低，主要为咯血及便潜血，,3,级及以上发生率并不高于对照组,动,/,静脉血栓发生率不高，,与对照组类似,总体上，阿帕替尼疗效突出，病人耐受性良好；,阿帕替尼具有较好的安全性、有效性,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,总 结 阿帕替尼治疗晚期肺癌的疗效显著，优于索拉菲尼 抗血管,25,非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,25非小细胞肺癌中的抗血管生成治疗展望抗血管生成药物治疗非小,阿帕替尼治疗晚期,EGFR,野生型,肺癌,期临床试验,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,试验目的,:,观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期,EGFR,野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的,有效性,和,安全性,主要疗效指标：,总生存期,OS,；,次要疗效指标：,无进展生存期,PFS,、客观缓解率,ORR,、缓解持续时间,DOR,、疾病控制率,DCR,、生活质量评分,QoL,、探索性分子标志物,安全性评价：,开始治疗至疗后,30,天内的不良事件和严重不良事件,阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌,期临床试验,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,试验目的:阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验抗血管生成,试验设计,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心,期临床试验,组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院,参研单位：全国,46,家单位,主要入选标准,年龄,1870,岁,EGFR,野生型、非鳞、,NSCLC,2,线化疗失败或复发,有可测量的靶病灶,ECOG,评分,0 -1,肝肾、心功能正常,疾病进展或,符合终止标准,阿帕替尼,750mg qd,（,28,天为,1,周期）,(n=278),阿帕替尼模拟片,qd,（,28,天为,1,周期）,(n=139),随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,分层：年龄、性别,含铂类化疗疗效,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,试验设计随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验 主,我们正进行的研究：,SECGOLC003:,一项对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除的或复发的非小细胞肺癌（,NSCLC,）多中心、随机、开放性临床研究,申 办 方： 江苏恒瑞公司,研究类型：研究者发起的临床研究,团队组成：,SECGOLC,研究组成员,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,我们正进行的研究：抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除或复发的非小细胞肺癌多中心、随机、开放性临床研究,1,、不能手术切除的或复发,2,、具有可测量病灶,3,、既往接受过一线化疗,同时具备,ECOG PS 0 or 1,EGFR(,阴性,),ALK(,阴性或未知,),Apatinib 500mg QD PO d1-21,+,多西他赛,75mg/m2 IV d1, q21d,或 培美曲塞,500 mg/m2 IV d1, q21d,(n=90),多西他赛,75mg/m2 IV d1, q21d,或 培美曲塞,500 mg/m2 IV d1, q21d,（,n=45,）,PD,PD,1:1,主要终点：,PFS(独立中心评估),次要终点：,DCR,、,ORR,、,OS,、,QoL,和安全性,R,2:1,分层因素：,ECOG PS (0 vs. 1）,脑转移 (是 vs. 否),组织学 (鳞癌 vs. 非鳞癌）,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,对比化疗联合阿帕替尼与单独化疗作为二线治疗不能手术切除或复发,法米替尼研究,主要研究目的,评价苹果酸法米替尼对二线或三线以上治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者无疾病生存期（,PFS,）的,影响,次要研究目的,比较两组间的,OS,、,ORR,、,DCR,、,QoL,评价,PK/PD,相关性,安全性,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,法米替尼研究主要研究目的抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,32,安慰剂,(n=48),25,mg po qd,法米替尼,(n=96),25mg po qd,(n=144),主要入选标准,年龄,1870,岁,非鳞、,NSCLC,二线或三线以上治疗失败或复发,有可测量的靶病灶,ECOG,评分,0 -1,肝肾、心功能正常,2:1 RANDOMIZATION,随访至死亡,1.ECOG,评分：,0,或,1,2.,性别：男或女,随机分层因素,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心,II,期临床试验,组长单位：同济大学上海肺科医院 中山大学附属肿瘤医院,参研单位：全国,21,家单位,研究设计,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,32安慰剂(n=144) 主要入选标准 2:1 RANDO,未来治疗,NSCLC,的抗血管生成制剂,制剂,类型,靶点,状态,贝伐珠单抗,单抗,VEGF,已批准,Ramucirumab,单抗,VEGFR-2,已批准,Aflibercept,融合蛋白,VEGF,失败,BIBF 1120,(Nintedanib),TKI,VEGF-1/2/3; PDGFR-,/,，,FGFR-1/2/3,，,Src,，,flt-3,已批准,索拉非尼,TKI,VEGFR-2/3,，,PDGFR-,，,Raf,，,flt-3,，,c-kit,失败,舒尼替尼,TKI,VEGFR-1/2/3,，,PDGFR-,/,，,c-kit,，,flt-3,，,RET,失败,Cediranib,TKI,VEGFR-1/2/3,，,PDGFR-,，,FGFR-1,，,c-kit,失败,Motesanib,TKI,VEGFR-1/2/3,，,PDGFR-,，,c-kit,，,RET,失败,Pazopanib,TKI,VEGFR-1/2/3,，,PDGFR-,/,，,FGFR-1/3,，,c-kit,III,期,Axitinib,TKI,VEGFR-1/2/3,，,PDGFR-,II,期,Linifanib,TKI,VEGFR-1/2/3,，,PDGFR-,II,期,Cabozantinib,TKI,VEGFR2,，,MET,，,RET,II,期,未来治疗NSCLC的抗血管生成制剂制剂类型靶点状态贝伐珠单抗,抗,血管生成联合免疫治疗,Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.,抗血管生成策略,免疫治疗,肿瘤类型,结果,抗,VEGF,抗体,树突细胞,(DCs),T,细胞,+ gp100,疫苗,+IL-2,肉瘤,黑色素瘤,DCs,肿瘤生长延迟,T,细胞浸润,肿瘤生长延迟,抗,VEGFR1,抗体,肿瘤细胞疫苗,肿瘤细胞疫苗,Neu,表达的,BC,乳腺癌,T,细胞浸润，肿瘤生长延迟，,T,细胞浸润,肿瘤生长延长与存活,抗,VEGFR TKI,无,IL-12,基因治疗,肾细胞癌患者,结肠癌,T,细胞激活,T,细胞浸润,&,存活,抗,VEGFR TKI,(SU6668),肿瘤细胞疫苗,乳腺癌,T,细胞浸润,肿瘤生长延迟,sVEGFR1/R2,腺病毒,肿瘤细胞疫苗,黑色素瘤,结肠癌,T,细胞浸润,存活,低剂量,TNF-,T,细胞转移,胰岛素瘤,T,细胞浸润,存活,Rgs5,-/-,T,细胞转移,胰岛素瘤,纤维肉瘤,T,细胞浸润存活,抗血管生成联合免疫治疗Huang Y, et,小结,抗血管生成在,NSCLC,治疗中占据重要的地位。但至今仅有贝伐珠单抗、,Endostartin,和,Ramucirumab,获得批准应用于临床。,在其他药物联合化疗纷纷失败中，尼达尼布联合化疗药物二线治疗,NSCLC,的,III,期研究中做出了阳性结果，具有里程碑式意义,阿帕替尼、法米替尼等靶向,VEGFR,的小分子,TKI,治疗晚期,NSCLC,的临床研究正在开展中，其结果另人期待。,抗血管生成药物的前路仍迷雾重重,抗血管生成药物缺乏有效生物标记，难以确定其治疗的最大获益人群,抗血管生成药物的疗效评价方法有待进一步研究。,和,EGFR-TKI,一样，抗血管生成药物应用中免不了出现耐药，肿瘤复发或转移。,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,小结抗血管生成在NSCLC治疗中占据重要的地位。但至今仅有贝,谢 谢！,Thank you for your attention,抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,谢 谢！抗血管生成药物治疗非小细胞肺癌,