肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,结直肠癌,诊,治进展,结直肠癌诊治进展,1,内容,1,临床流行病学,2,结直肠癌诊断与病理评估,3,结直肠癌治疗原则,4,结直肠癌外科治疗进展,5,mCRC,治疗进展,6,总结,内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则,2,临床流行病学,我国发病率,31.39/10,万,居恶性肿瘤第,3,位,男性：,33.93/10,万（第,4,位）,女性：,28.80/10,万（第,3,位）,我国死亡率,14.82/10,万,居恶性肿瘤第,5,位,男性：,15.64/10,万（第,5,位）,女性：,13.98/10,万（第,4,位）,郑荣寿等，中国肿瘤登记地区,2008,年恶性肿瘤发病和死亡分析,.,中国肿瘤，,2012,21,（,1,）,临床流行病学我国发病率31.39/10万郑荣寿等，中国肿瘤登,3,全球每年以,2%,的速度增长，我国,年增,4.2%,。,我国每年新发病例数已位居全球第一。,中国大肠癌已升至肿瘤发病率前,3,位。,临床流行病学,新病例数,全球,中国,1980,年,57.21,万,7.98,万,1985,年,67.75,万,9.12,万,1990,年,78.3,万,10,万,2005,年,120,万,17.2,万,全球每年以2%的速度增长，我国年增4.2% 。临床流行病学新,4,中国大肠癌的流行病学特点,男性比女性多,(1.17:1),城市高于农村,发病年龄提前（较欧美提前,12-18,年），,40,岁开始快速增长,增长速度较快,中下段直肠癌多见，但近年有向近侧结肠移动的趋势,（,2003,年,-2007,年，结肠：直肠,14.68/10,万,:13.16/10,万）,中国大肠癌的流行病学特点男性比女性多(1.17:1),5,内容,1,临床流行病学,2,结直肠癌诊断与病理评估,3,结直肠癌治疗原则,4,结直肠癌外科治疗进展,5,mCRC,治疗进展,6,总结,内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则,6,结直肠癌常见症状,肠刺激症状和排便习惯改变,便血,肠梗阻,腹部肿块,贫血、消瘦、发热、无力等全身中毒症状,结直肠癌常见症状肠刺激症状和排便习惯改变,7,左、右半结肠癌的临床特征及成因,右半结肠,左半结肠,胚胎发生,中原肠,后原肠,解剖学,动脉供应,肠系膜上动脉,肠系膜下动脉,静脉回流,肠系膜上,V ,门,V,右肝,肠系膜下,V,脾,V,门,V,左肝,肠腔大小,大,小,内容物,稀、糜粥样,成形、干、块状,生理功能,吸收水电解质为主,贮存大便、排便,病理学,以隆起型（肿块型）多见,常广泛溃烂、出血、感染,浸润型（缩窄型）多见,易引起梗阻,临床表现,腹块、全身症状,非特异性胃肠症状,肠梗阻、便血、,肠刺激症状,临床表现,左、右半结肠癌的临床特征及成因右半结肠 左半结肠胚胎发生 中,8,结直肠癌的诊断程序,确诊、分期，制定治疗方案,仍可疑时剖腹探查,辅助检查：,钡剂灌肠,，,电子肠镜,，,B,超（腔内）,、,CT,、,MRI,、病理细胞学,实验室检查：,血常规，粪潜血试验、血,CEA,、血,CA19-9,体 格 检 查：,肛门指检！,详细的病史询问,可疑大肠癌患者,结直肠癌的诊断程序确诊、分期，制定治疗方案仍可疑时剖腹探查辅,9,AJCC/UICC,结直肠癌,TNM,分期系统,TNM,的意义,T,：原发肿瘤,（,Tis,，,T,1,T,2,T,3,T,4a,T,4b,),N,：区域淋巴结,(N,0,N,1a, N,1b,N,1c,N,2a,N,2b,),M,：远处转移,(M,0,M,1a,m,1b,),分期的描述,c,TNM,是临床分期,p,TNM,是病理分期,前缀,y,用于接受新辅助治疗后肿瘤分期,前缀,r,用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者,前缀,a,为尸解分期,后缀,m,为多原发癌,AJCC/UICC结直肠癌TNM分期系统TNM的意义T：原发,10,病理评估,病理报告中应该包括：,肿瘤和标本大体肉眼观描述,肿瘤分化程度,肿瘤浸润深度，（,T,）,检出淋巴结数目以及阳性淋巴结数目（,N,）,近端、远端及放射状切缘（环周切缘）的情况,淋巴血管浸润（,V/L,）,神经周围浸润（,PN),淋巴结外肿瘤种植（,ENTD,）,MMR,蛋白,病理评估病理报告中应该包括：,11,结直肠癌,TNM(AJCC 7,th,),分期,/,预后组别,期别,T,N,M,Dukes MAC,0,Tis,N,0,M,0,-,-,I,T,1,N,0,M,0,A,A,T,2,N,0,M,0,A,B,1,II A,T,3,N,0,M,0,A,B,1,II B,T,4a,N,0,M,0,B,B,2,II C,T,4b,N,0,M,0,B,B,3,III A,T,1-2,N,1,/N,1c,M,0,C,C,1,T,1,N,2a,M,0,C,C,1,III B,T,3-4a,N,1,/N,1c,M,0,C,C,2,T,2-3,N,2a,M,0,C,C,1,/C,2,T,1-2,N,2b,M,0,C,C,1,III C,T,4a,N,2a,M,0,C,C,2,T,3-4a,N,2b,M,0,C,C,2,T,4b,N,1-2,M,0,C,C,3,IV A,任何,T,任何,N,M,1a,-,-,IV B,任何,T,任何,N,M,1b,-,-,结直肠癌TNM(AJCC 7th)分期/预后组别期别TNMD,12,内容,1,临床流行病学,2,结直肠癌诊断与病理评估,3,结直肠癌治疗原则,4,结直肠癌外科治疗进展,5,mCRC,治疗进展,6,总结,内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则,13,结直肠癌的综合治疗,新辅助治疗,手术,术后辅助化疗,结直肠癌的综合治疗新辅助治疗手术术后辅助化疗,14,结直肠癌的综合治疗,手术治疗：,全面探查，建议切除足够的肠管，清扫区域淋巴结,手术遵循无瘤原则。推荐锐性分离，建议先处理肿瘤滋养血管,若,mCRC,患者无出血、梗阻、穿孔症状，且已失去根治性手术机会，手术姑息性切除原发灶是否获益仍有争议,结直肠癌的综合治疗手术治疗：全面探查，建议切除足够的肠管，清,15,结直肠癌的综合治疗,新辅助治疗,推荐：新辅助放化疗仅适用于,距肛门,5mm,分期,:cT3,或,/,和,cN,（,+,）以上,CRM,(+),除结肠癌肝转移外，不推荐结肠癌患者术前新辅助治疗,结直肠癌的综合治疗新辅助治疗推荐：新辅助放化疗仅适用于距肛门,16,直肠癌术前放化疗,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,17,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,18,大体病理,完全缓解,镜下病理,完全缓解,大体病理镜下病理,19,新辅助治疗的作用,缩小病灶，临床降期,肿瘤细胞活力下降,肿瘤粘连松解、病灶缩小,不可切除,可切除,更安全的远切缘,提高,环周切缘阴性率,降低局部复发率,提高保肛率,经腹会阴联合切除术,(Miles),前切除术,(Dixon),新辅助治疗的作用缩小病灶，临床降期肿瘤细胞活力下降肿瘤粘连松,20,术前放疗,VS,术前放化疗,EORTC 22921,RT alone,CRT,Surgery,Surgery,Adj chemo,No chemo,No chemo,Adj chemo,R,1011,例,T3/T4 (1992-1994),化疗：,5-FU 375mg/m2+ CF20mg/m2, 1-5,天，第,1,5,周,放疗：,45Gy/25,次,Bosset JF,EJC 40(2):219-24, 2004 JCO 23(24):5620-7,2005 NEJM 355,2006,术前放疗 VS 术前放化疗 EORTC 2,21,EORTC 22921,结果,术前放疗,术前放化疗,P,值,2,度反应（,%,）,29.7,38.4,0.001,3,度反应（,%,）,7.4,13.9,0.001,2,度腹泻（,%,）,17.3,37.6,0.001,术后并发症（,%,）,23.3,22.8,NS,pCR,（）,5.3,13.7,0.005,局部复发率（,%,）,17.1,8.7,0.002,OS,（）,54.4,56.1,NS,DFS,（）,64.8,65.8,NS,EORTC 22921 结果术前放疗术前放化疗P值2度反应（,22,卡培他滨可否替代,5-FU,持续静脉滴注？,在,5-FU,基础上加上奥沙利铂，有无进一步提高疗效？,主要焦点,卡培他滨可否替代5-FU持续静脉滴注？ 主要焦点,23,Chemoradiotherapy with capecitabine versus fluorouracil for locally advanced rectal cancer: a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 trial,比较卡培他滨与,FU,联合放疗治疗局部晚期直肠癌的随机多中心非劣效,III,期研究,（,MARGIT,）,Hofheinz RD,Wenz F,Post S,Matzdorff A,Laechelt S,Hartmann JT,Mller L,Link H,Moehler M,Kettner E,Fritz E,Hieber U,Lindemann HW,Grunewald M,Kremers S,Constantin C,Hipp M,Hartung G,Gencer D,Kienle P,Burkholder I,Hochhaus A,.,Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.,Chemoradiotherapy with capecit,24,MARGIT,：卡培他滨较,FU,显著延长,DFS,Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.,中位随访,52,个月,0,0,2,3,4,20,0,40,60,80,100,时间,(,年,),5,DFS (%),卡培他滨,(n=197),：,3,年,DFS 75% 5,年,DFS 68%,氟尿嘧啶,(n=195),：,3,年,DFS 65% 5,年,DFS 54%,P=0.035,P=0.07,MARGIT：卡培他滨较FU显著延长DFSHofheinz,25,MARGIT,：卡培他滨,5,年,OS,显示有优于,FU,的趋势,Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.,0,0,2,3,4,20,0,40,60,80,100,卡培他滨,(n=197),：,5,年,OS 76%,；,7,年,OS 71%,氟尿嘧啶,(n-195),：,5,年,OS 64%,；,7,年,OS 58%,5,年总生存,(%),5,时间,(,年,),非劣效性检验：,P=0.0004,事后优效性检验：,P=0.05,中位随访,52,个月,MARGIT：卡培他滨5年OS显示有优于FU的趋势Hofhe,26,MARGIT,：新辅助化疗分析卡培他滨组,pCR,率高于,FU,组,卡培他滨,5-FU,P,值,切除类型,(%),N=73,N=74,深前,72.6,78.4,腹腔腹膜,26.0,21.6,P=0.56,局部切除,1.4,0,切除状态,(%),N=72,N=74,R0,95.8,91.9,P=1.00,R1/R2,4.2,2.7,未知,0,5.4,ypT,状态,(%),N=73,N=74,ypT 0 ypN 0 (pCR),13.5,5.4,P=0.16,ypT 0-2,53.9,39.2,P=0.07,ypT 3-4,46.1,60.8,Hofheinz R, et al. ASCO 2011 Abstract 3504.,MARGIT：新辅助化疗分析卡培他滨组pCR率高于FU组卡,27,MARGIT,：卡培他滨组血液学毒性较,FU,更低,Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.,不良事件,卡培他滨,(n=197),FU (n=195,P,值,发生例数,1-2,级,3-4,级,总计*,1-2,级,3-4,级,总计*,血红蛋白降低,58,0,62,49,2,52,0.29,白细胞减少,47,3,50,50,16,68,0.04,血小板减少,23,0,23,29,1,32,0.18,肌酐升高,5,0,5,2,0,2,0.26,胆红素升高,6,1,8,1,1,2,0.06,恶心,33,2,36,30,0,32,0.63,呕吐,11,1,14,8,1,9,0.30,腹泻,83,17,104,76,4,85,0.07,粘膜炎,11,1,12,15,2,17,0.32,口腔炎,8,0,8,11,0,12,0.35,腹痛,19,1,23,11,0,14,0.13,直肠炎,26,1,31,9,1,10,0.001,乏力,50,0,55,27,2,29,0.002,厌食,13,0,13,5,1,6,0.10,脱发,4,0,4,11,0,11,0.06,手足综合症,56,4,62,3,0,3,0.001,放射性皮炎,22,2,29,32,1,35,0.39,*部分患者的不良事件报告缺失,MARGIT：卡培他滨组血液学毒性较FU更低Hofheinz,28,MARGIT,：研究结论,两组耐受性均良好,卡培他滨组所有级别,HFS,，直肠炎、腹泻和乏力发生率更高,FU,组脱发、白细胞减少发生率更高,新辅助治疗，卡培他滨有改善降期的趋势，,pCR,数值上高于,FU,组,卡培他滨组的,5,年生存率非劣效于,5-FU,组,探索性检验显示具有临界性显著性优势,卡培他滨组较,FU,组显著延长,DFS,对于局部晚期直肠癌的围手术期治疗，卡培他滨可取代,FU,的地位,Hofheinz RD, et al. Lancet Oncol 2012; 13:579-588.,MARGIT：研究结论两组耐受性均良好Hofheinz RD,29,汇总,/,比较,STAR-01,1,ACCORD12/0405,2,NSABP-R04,3,CAO/ARO/AIO-04,4,患者数,747,598,1608,1256,主要终点,OS,pCR,LRR,DFS,术前放化疗,5FU 225mg/m,2,+50.4Gy,VS,5FU 225mg/m,2,Ox,60,mg/m,2,每周,+50.4Gy,卡培他滨,1600mg/m,2,5,天,/,周,45Gy,VS,卡培他滨,1600mg/m,2,5,天,/,周,Ox,50,mg/m,2,50Gy,5FU 225mg/m,2,5,天,/,周或卡培他滨,850mg/m,2,BID/,天,+50.4Gy,VS,5FU 225mg/m,2,/,或卡培他滨,850mg/m,2,BID5,天,/,周,Ox,50,mg/m,2,每周,+50.4Gy,5FU225mg/m,2,+50.4Gy,VS,5FU 225mg/m,2,/,周,Ox,50,mg/m,2,+50.4Gy,，,第,3,周休息,术前,OX,360mg/m,2,250mg/m,2,250mg/m,2,200mg/m,2,辅助化疗,FU/LV,中心选择,无,mFOLFOX6,各研究间的比较,汇总/比较STAR-011ACCORD12/04052NSA,30,多数联合用药研究间显示未带来额外获益,总结,/,比较,STAR-01,1,ACCORD,12/0405,2,CAO/ARO/AIO-04,3,NSABP,R-04,4,主要结果,未改善,pCR,(,两组均为,16%),奥沙利铂毒性更大,未显著改善,pCR,(14% vs. 19%),奥沙利铂毒性更大,pCR,得到改善,(13.1% vs. 17.6%),未增加毒性反应,未显著改善,pCR,(19% vs. 21%),奥沙利铂毒性更大,术前奥沙利铂依从性,66%,患者接受全部,6,周期奥沙利铂,59%,患者需剂量调整,80% vs.,85%,患者接受全剂量疗程,未描述,全剂量放疗,96% vs. 90%,100% vs. 87%,95% vs. 94%,未描述,ypN+(%),ypN1,ypN2,所有,N+,26% (28%),ypN1,ypN2,所有,N+,28% (30%),ypN1(21%),ypN2(9%),所有,N+30% (28%),ypN1(19%),ypN2(10%),所有,N+29.5% (29%),CRM1mm (%),未描述,13%,vs. 8%,6% vs. 5%,未描述,放化疗至手术时间,(,天,),52/53,42/42,42/42,未描述,1, Aschele, et. al., J Clin Oncol 2009, 27 170s. Abstr CRA4008.2, Gerard JP. et. al., J Clin Oncol 2010, 28(10): 1638-44,3, C. Roedel. et. al., J Clin Oncol 2011, 29. Abstr LBA35054, Roh MS. et. al., J Clin Oncol 2011, 29 abstr LBA3503,多数联合用药研究间显示未带来额外获益总结/比较STAR-01,31,其他研究结果：奥沙利铂可增加,pCR,率、改善,DFS,中山大学肿瘤医院,CAO/ARO/AIO-04,(2014ASCO,专题报告,),例数,中位随诊时间,pCR,率,(%),DFS(%),OS(%),pCR,Non-pCR,pCR,Non-pCR,CRT,(XELOX+46Gy),97,33m,35.6,96.9,83.4,96.0,63.6,P,值,0.092,0.346,例数,中位随诊时间,pCR(%),3-DFS(%),5-OS,CRT(5-FU+50.4Gy),637,50m,13.1,71.2,78.0,CRT(FOLFOX+50.4Gy),628,17.6,75.9,78.3,P,值,0.038,0.03,NS,其他研究结果：奥沙利铂可增加pCR率、改善DFS中山大学肿瘤,32,NCCN 2014 V4,依旧推荐卡培他滨联合放疗是,LARC,术前治疗的优先一类推荐方案,NCCN 2014 V4依旧推荐卡培他滨联合放疗是LARC,33,结直肠癌的综合治疗,术后,辅助,化疗,术后辅助化疗：减少肿瘤复发的几率，提高生存率。,化疗：,是,晚期肿瘤,以,及无手术适应症患者的最佳治疗方式,推荐：以氟尿嘧啶类药物为基础的单药或联合方案,结直肠癌的综合治疗术后辅助化疗术后辅助化疗：减少肿瘤复发的几,34,Stage (AJCC 6,th,Edition),5,年生存,(%),I = T1 or T2, N0,93*,不需辅助治疗,IIa = T3, N0,85*,是否需要辅助治疗,?,什么样的化疗方案,?,IIb = T4, N0,72*,IIIa = T1 or T2, N1,60,83*,需要辅助治疗,IIIb = T3 or T4, N1,42,64*,IIIc = Tx, N2,27,44*,结肠癌患者生存数据,New American Joint Committee on Cancer, 6,th,Edition,US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,*,SEER database,OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205,Stage (AJCC 6th Edition)5年生存 (,35,II,期患者辅助治疗,II,期患者的辅助化疗可以为患者提供生存获益，但此生存优势并不显著。,当,II,期患者进行辅助治疗时，应评估其临床获益与治疗风险的合理性，使风险最小化,明确定义,II,期高危人群，提高辅助治疗的生存获益,II 期患者辅助治疗II期患者的辅助化疗可以为患者提供生存获,36,II,期高危结肠癌患者是否应该进行辅助治疗,？,具有高危因素的,II,期患者可能从辅助治疗中获益：,T4,低分化肿瘤,(grade 3 or 4 lesions),脉管浸润,肠梗阻,肠穿孔,切缘阳性或可疑,淋巴结检测,12,个,50,岁,pMMR(MSI-L/MSS),？,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2007,II期高危结肠癌患者是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的I,37,MSI,对生存（,OS),的意义,Sargent DJ ,et al. JCO 2010.7,Ribie et al. NEJM 2003,MSI对生存（OS)的意义Sargent DJ ,et al,38,MSI,对治疗的影响,MSI,MSS,Ribie et al. NEJM 2003,和,期结肠癌,MSI对治疗的影响MSIMSSRibie et al. NE,39,期,CRC,dMMR =MSI-H,15%-20%,pMMR=MSS,80%-85%,期,CRC,期CRCdMMR =MSI-HpMMR=MSS期CRC,40,研究结论,对于,II,期结肠癌患者，在,5-FU/LV,基础上增加奥沙利铂只有微弱获益,(OS,：,3%,；,TTR,：,5%),在为,II,期结肠癌患者选择奥沙利铂时，必须充分权衡疗效与毒性风险，尤其是持续的神经毒性,无论是否使用奥沙利铂，,5-FU/LV,是大多数,II,期患者合适选择,Gill et al. JCO 2004; 22(10):1797-1806.,应当探寻与奥沙利铂治疗获益的生物标记物以更好地辅助临床决策的制订,ASCO,2011,研究结论对于II期结肠癌患者，在5-FU/LV基础上增加奥沙,41,辅助化疗进展（,II,III,期）联合方案显著延长患者,3,年,DFS,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,FOLFOX4 (MOSAIC,),No treatment (IMPACT, 1995),5FU/LV (IMPACT, 1995),LV5FU2 (MOSAIC),5FU/LV (NSABP, 1993),FULV Mayo(GERCOR,2003),LV5FU2 (GERCOR, 2003),78,2%,72,9%,73%,73%,72%,71%,62%,辅助化疗进展（IIIII期）联合方案显著延长患者3年DF,42,de Gramont A et al. J Clin Oncol,2005;23(Suppl. 16S):,246s (Abst 3501);,2. Wolmark N et al. J Clin Oncol,2005;23(Suppl. 16S):,246s (Abst LBA3500),;,3.,Van Cutsem E et al.,J Clin Oncol,2005;23(Suppl. 16S):,3s (Abst LBA8) 4. Ychou M et al. J Clin Oncol,2005;23(Suppl. 16S),(Abst 3502),NR = not reported,联合方案在辅助化疗中的应用,Oxaliplatin,联合,3y/DFSHR,p-value,3y/OSHR,p-value,MOSAIC,1,0.77,0.001,0.91,NR,NSABP C-07,2,0.79,0.004,NR,NR,Irinotecan,联合,PETACC-3-II,期,3,0.80,0.184,NR,NR,PETACC-3-III,期,3,0.89,0.091,NR,NR,ACCORD-2,4,1.19,0.22,NR,NR,Oxaliplatin,联合,5FU/LV,作为,CRC,辅助治疗,I,级推荐,Irinotecan,不可应用于,CRC,辅助治疗,de Gramont A et al. J Clin Onc,43,临床试验,临床分期,分 组,NCCTG NO147,III,mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + Cetuximab,PETACC-8,III,FOLFOX4 vs FOLFOX4 + Cetuximab,NSABP C-08,II, III,FOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab,AVANT,II, III,FOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab vs XELOX + Bevacizumab,ECOG E5202,II,高危,(MSS or MSI-L and 18q LOH): FOLFOX vs FOLFOX + Bevacizumab,非高危：观察,QUASAR-2,III,CAP vs. CAP plus BV,靶向药物辅助试验汇总,临床试验临床分期分 组NCCTG NO,44,结肠癌辅助化疗临床决策一览,结肠癌辅助化疗临床决策一览,45,内容,1,临床流行病学,2,结直肠癌诊断与病理评估,3,结直肠癌治疗原则,4,结直肠癌外科治疗进展,5,mCRC,治疗进展,6,总结,内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则,46,根治性手术,基本原则：,距离肿瘤至少,5,10,厘米连同原发灶、肠系膜及区域淋巴结一并切除； （,en bloc,）,全结、直肠系膜切除（,CME,、,TME,）：直视、锐性、间隙、完整,术中防止癌细胞扩散和局部种植,;,（无瘤原则）,在根治癌瘤基础上，尽可能保存功能（特别是肛门功能）。（两个“最大”原则）,根治性手术基本原则：,47,扩散途径,预防措施,静脉侵入,淋巴侵入,直接浸润,腔内扩散,种植转移,早期结扎静脉,高位结扎动脉及淋巴,腔内注射抗癌药,5-FU,保护肿瘤表面,肠腔阻断,结肠癌手术治疗中预防肿瘤术中扩散的措施,扩散途径 预防措施 静脉侵入 淋巴侵入 直接,48,直肠癌根治性手术,（直肠全系膜切除术）,Total mesorectal excision,TME,Bill Heald,直肠癌根治性手术（直肠全系膜切除术） Total mes,49,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,50,直肠系膜及,TME,的定义,盆筋膜脏层所包绕的直肠周围脂肪及结缔组织、血管和淋巴管即构成所谓的直肠系膜。,目前,TME,定义为完整切除直肠及其系膜，并保证切除标本边缘阴性，其目的是整块切除直肠癌原发病灶及所有的局域性播散病灶。,直肠系膜及TME的定义盆筋膜脏层所包绕的直肠周围脂肪及结缔组,51,TME,的理论基础,65,80,直肠癌有直肠周围局部病变,直肠系膜的残留与局部复发有关,TME的理论基础6580直肠癌有直肠周围局部病变,52,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,53,TME,手术原则,直视、锐性、间隙、完整,直视,下用剪刀或电刀沿盆腔脏层、壁层筋膜之间的,间隙,进行,锐性,分离，避免损伤盆筋膜，防止脏层筋膜破损，,完整,切除直肠及全直肠系膜，,并保证切除标本边缘阴性。,TME手术原则直视、锐性、间隙、完整,54,TME,手术切除范围,根部结扎处理肠系膜下动静脉，并由此往下清扫直肠周围脂肪淋巴组织，游离乙状结肠直肠至肛提肌平面，远端切除端距病灶下缘,2,3cm,正常肠管，同时应注意彻底清除切缘以远,5cm,以上直肠周围脂肪淋巴组织（,远端系膜,），近端肠管切除长度应距离病灶,10cm,以上。,TME手术切除范围根部结扎处理肠系膜下动静脉，并由此往下清扫,55,直肠癌前切除术（双吻合器技术） 游离、切除直肠,直肠癌前切除术（双吻合器技术） 游离、切除直肠,56,近端荷包缝合抵钉座,近端荷包缝合抵钉座,57,直肠残端处理：经肛门放入圆型吻合器 、旋出中心杆并与抵钉座对合吻合,直肠残端处理：经肛门放入圆型吻合器 、旋出中心杆并与抵钉座对,58,吻合口充气试验,吻合口充气试验,59,检查远、近端组织环完整性,检查远、近端组织环完整性,60,Surgical specimen of Dixon operation,Super. Rectal a.,Rectal mesentery,标本：直肠及其系膜完整,Surgical specimen of Dixon op,61,TME,的疗效评价,（,1,）降低局部复发率（,50% 6%-8%,）,（,2,）提高生存率（,5s,:50% 75%),（,3,）增加保肛率（升至,77%,）,（,4,）降低术后性功能和膀胱功能损害,（,50% 15%,）,（,5,）减少骶前出血,TME的疗效评价（1）降低局部复发率（50% 6%-8,62,直肠癌腹会阴联合切除术,（,abdominoperineal resecsion,，,）,外科腰（,surgical waist,）,CRM,阳性,术中穿孔,TME,手术并未能使,APR,的病人获益,直肠癌腹会阴联合切除术（abdominoperineal,63,直肠癌柱状腹会阴联合切除术,（,cylindrical,abdominoperineal resecsion,，,）,Holm et al. Br J Surg 2007,直肠癌柱状腹会阴联合切除术（cylindrical abd,64,提肛肌外腹会阴联合切除术,（,exralevator abdominoperineal excision,，,ELAPE,）,提肛肌外腹会阴联合切除术（exralevator abdo,65,Abdominoperineal resection,Abdominoperineal resection,66,CAPR/ELAPE,的优势,更低的术中穿孔率（由,28.2%,降至,8.2%,）,更低的,CRM,阳性率（从,49.6%,降至,20.3%,）,更低术后会阴区并发症发生率（,17.4vs10.7%,）,更低局部复发率（从,34.0%,降至,5.6%,）,提高,5,年总存活率（由,83.0%,升至,92.0%,）,CAPR/ELAPE的优势更低的术中穿孔率（由28.2%降至,67,结肠癌根治术,（完整结肠系膜切除术,)( Complete Mesocolic Excision,CME,）,以人体的胚胎发育过程为手术的解剖基础，沿胚胎发育的先天层面锐性分离，精细解剖，保证包裹肿瘤系膜的完整性，防止结肠系膜破裂造成的肿瘤播散,结肠癌根治术（完整结肠系膜切除术)( Complete,68,CME,关键技术,解剖技术：直视、锐性,外科平面,高位营养血管结扎,CME关键技术解剖技术：直视、锐性,69,CME,手术质量,肿瘤与高位血管结扎点的距离,(A),固有肌层至切除系膜最远端的距离,(B),切除结肠的长度,(C),切除系膜面积,(D),淋巴结清扫数目,CME手术质量肿瘤与高位血管结扎点的距离(A),70,CME,的意义,完整淋巴清除,结肠癌的淋巴结转移局限在结肠系膜的“信封” 内,完整肿瘤切除,整块切除结肠癌原发灶及所有的局域播散,CME的意义完整淋巴清除,71,CME,的意义,更少出血,更少损伤,CME的意义更少出血,72,CME,的意义,显著改善预后,5,年局部复发率,:,6.5%,下降至,3.6%,癌症相关性存活率,:,82.1%,增加到,89.1%,CME,不增加手术并发症,W. Hohenberger et al. Colorectal Disease, 2009,11,（,4,）：,354365,CME的意义显著改善预后W. Hohenberger et,73,结直肠癌微创外科进展,结直肠癌微创外科进展,74,微创外科治疗手段的进步,腹腔镜手术,(laparoscopic surgery),单孔腹腔镜（,SILS,）,经肛门微创手术（,TEM,）,经自然腔道的微创手术（,NOTES,）,机器人手术（,Robot surgery,）,微创外科治疗手段的进步腹腔镜手术(laparoscopic,75,腹腔镜手术的优势,1.,术后患者疼痛明显减轻,2.,术后切口愈合时间短,3.,腹壁切口小且美观,4.,术后胃肠功能恢复快,5.,术后恢复正常活动时间短,6.,术后肠梗阻，肠粘连发生率低,7.,有利于提高免疫力，减轻应激反应,8.,手术视野清晰开阔，不易损伤周围组织,Lacy AM, GarciaVa ldecasas JC, De lgado S, et a.l Lapa,roscopic assisted colectomy vs open colectomy for treatment of,nonmetastatic colon cancer: a random ized trial, J. Lancet, 2002, 359( 9325): 2224- 2249,腹腔镜手术的优势1.术后患者疼痛明显减轻Lacy AM, G,76,腹腔镜手术的缺点,腹腔镜缺乏触觉，仅凭医生视觉判断；,二维成像影响观察判断；,器械不如人手灵活；,学习曲线。,腹腔镜手术的缺点腹腔镜缺乏触觉，仅凭医生视觉判断；,77,腹腔镜手术的疗效及安全性,腹腔镜手术的疗效及安全性,RCT (U.S),CLASICC (Eng),多项多中心临床试验已证实,COLOR (Eur),远期疗效，,5,年生存率及无复发生存率与开腹手术相同,近期效果，腹腔镜手术和开腹手术无差别,腹腔镜手术的疗效及安全性腹腔镜手术的疗效及安全性RCT (U,78,腹腔镜手术的疗效及安全性,COLOR,研究,Buunen M,Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):44-52. Epub 2008 Dec 13,Open colectomy,Laparoscopic colectomy,Difference,Disease-free survival,3 years,76.2(72.6-79.8),74.2(70.4-78.0),2.0(-3.2 to 7.2),5 years,67.9(63.6-72.2),66.5(62.2-70.7),1.4(-4.6 to 7.5),Overall Survival,3 years,84.2(81.1-87.3),81.8(78.4-85.1),2.4(-2.1 to 7.0),5 years,74.2(70.1-78.2),73.8(69.7-77.9),0.4(-5.3 to 6.1),Data given are percentages (95% CI ),Table 4: Survival at 3 and 5 years according to procedure.,腹腔镜手术的疗效及安全性COLOR研究Open colect,79,腹腔镜手术的疗效及安全性,COLOR,研究,Buunen M,Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):44-52. Epub 2008 Dec 13,Cancer recurrence or death from any cause (DFS),Overall mortality (OS),HR (95% CI),P value,HR (95% CI),P value,Procedure,Open vs Laparoscopic colectomy,0.93(0.74-1.15),0.49,0.95(0.74-1.22),0.70,Stage, vs ,1.29(.093-1.79),0.13,1.13(0.77-1.65),0.53, vs ,2.64(1.92-3.63),0.001,2.60(1.82-3.71),0.001,Sex,Women vs men,0.81(0.65-1.01),0.06,0.67(0.52-0.86),0.002,Age,Per 10-year increase,1.42(1.27-1.59),0.001,1.80(1.57-2.06),0.001,Reference categories for the categorical variables are laparoscopy procedures, stage disease, and male sex.,Table 5: Multivariable analysis (Cox-regression) of disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) according to various factors.,腹腔镜手术的疗效及安全性COLOR研究Cancer recu,80,结果,腹腔镜（,n=739）,开腹手术（,n=364,）,P,值,术中情况,术中平均失血量,(ml),更少,200,（,100-400,）,400,（,200-700,）,0.0001,手术时间（,min,）,更长,240,（,184-300,）,188,（,200-700,）,0.0001,术后情况,肠道功能恢复时间（天）,更短,2,（,1-3,）,3,（,2-4,）,0.0001,住院时间（天）,更短,8,（,6-13,）,9,（,7-14,）,0.0001,术后并发症发生率,无差异,40%,37%,0.424,术后一个月内死亡率,无差异,1%,2%,0.409,肿瘤病理,肿瘤完全切除率,无差异,88%,92%,0.25,环周切缘阳性率,无差异,10%,10%,0.85,肿瘤远切缘长度（,cm,）,无差异,3,（,2.0-4.8,）,3,（,1.8-5.0,）,0.676,腹腔镜,vs,传统开腹,比较围手术期临床结果的差异,van der Pas MH et al,，,Lancet Oncol,2013; 14: 210,218,结果腹腔镜（n=739）开腹手术（n=364）P 值术中情况,81,对低位直肠癌局部复发的影响,腹腔镜,vs,传统开腹,更低的,环周切缘阳性率,更低的,3,年局部复发率,H. Jaap Bonjer et al,，,N Engl J Med 2015;372:1324-,13,32,.,对低位直肠癌局部复发的影响腹腔镜 vs 传统开腹更低的更低的,82,对直肠癌术后,3,年,DFS,的影响,腹腔镜,vs,传统开腹,No difference,No difference,No difference,64.9% vs 52.0%,HR 12.9 , 95% CI,：,2.2 - 23.6,H. Jaap Bonjer et al,，,N Engl J Med 2015;372:1324-,13,32,.,对直肠癌术后3年DFS的影响腹腔镜 vs 传统开腹No di,83,对直肠癌术后,3,年,oS,的影响,腹腔镜,vs,传统开腹,No difference,No difference,No difference,No difference,H. Jaap Bonjer et al,，,N Engl J Med 2015;372:1324-,13,32,.,对直肠癌术后3年oS的影响腹腔镜 vs 传统开腹No dif,84,经肛内镜显微切除手术,Transanal Endoscopic Microsurgery,，,TEM,Allaix et al. J Gastrointest Surg. 2013;17:586-592,经肛内镜显微切除手术Transanal Endoscopi,85,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,86,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,87,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,88,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,89,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,90,TEM,手术的优势,1.,局部切除，创伤小,2.,术中牵拉少，括约肌损伤较小,3.,不损伤周围重要组织器官，也不影响盆腔神经,4.,充气后整个手术视野非常清晰,5.,手术时解剖层面清楚，切除范围准确、出血少且止血彻底,6.,可处理距离肛门更远的病灶,可达距肛缘,25cm,，一般,15cm,7.,可全层切除、缝合,TEM手术的优势1.局部切除，创伤小,91,TEM,手术的缺点,1.,学习曲线较长,2.,仪器昂贵,3.,即使有充分的术前准备，,TEM,术后发生感染的可能性也很大,局部感染,腹膜炎,4.,手术切除可能会损伤肛门括约肌，引起排便功能受损,5.,复发风险,TEM手术的缺点1. 学习曲线较长,92,直肠癌,T1N0M0,大多数学者赞成,TEM,可用于根治性切除,T1N0,直肠癌。,T1N0,直肠癌,TEM,切除术后局部复发率报道为,0%-11%,。,Winde,等比较,TEM,和经腹切除对,T1N0,肿瘤复发率无显著性差异（,4.1%,vs.,0%,）。,直肠癌T1N0M0大多数学者赞成TEM可用于根治性切除T1N,93,直肠癌,T1N0M0,Borschitz,等认为,T1N0,直肠癌中有高危因素者（分化差、脉管神经浸润）,TEM,切除术后复发率高达,39%,，而无高危因素者仅为,6%,。,直肠癌T1N0M0Borschitz等认为T1N0直肠癌中有,94,TEM,的适应证,TEM的适应证,95,pT1SM,分期局部复发率,LR,（,%,）,P,值,pT1,SM1,0,0.05,SM2-3,22.7,Surg Endosc. 2011 Nov;25(11):3683-90.,pT1SM分期局部复发率LR（%）P值SM10SM2-322,96,SM,深度与复发的关系,Morino et al. Surg Endosc 2011;25:3683-3690,48 T1,43 T2,16 T3,SM深度与复发的关系Morino et al. Surg,97,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,98,提高,TEM,疗效的措施,准确的术前分期,严格选择病例，把握手术适应症,合理的术式，规范的操作,重视挽救治疗,新辅助治疗,密切随访,复发后的处理,提高TEM疗效的措施准确的术前分期,99,机器人手术,机器人手术是指：外科医生操作机器人手术系统来完成的手术称为机器人手术。,机器人手术机器人手术是指：外科医生操作机器人手术系统来完成的,100,机器人手术的历史,1986,年,第一代机器人,Robdoc,1994,年,第二代机器人,AESOP,1998,年,第三代机器人,Zeus,2000,年,第四代机器人,Da Vinci,机器人手术的历史1986年第一代机器人Robdoc1994年,101,肿瘤学研究进展研究生：结肠癌治疗进展课件,102,机器人手术的优势,借助更加灵活的机械臂（仿真双关节、,7,向调节）和,3D,显像系统可以在腹腔内完成微创操作、远程操控手术,微创,操作精细,稳定,图像清晰,稳定,机器手臂比人手更能获得稳定的效果，以及有效的滤过生理震颤,高清,3D,显示技术还原一个真实的手术视野，计算机数码放大功能使精细操作成为可能,机器人手术的优势借助更加灵活的机械臂（仿真双关节、7向调节）,103,达芬奇机器人与传统腹腔镜的比较,机器人,腹腔镜,戳孔布局,4,孔法,5,孔法,高清成像,3D,2D,放大倍数,1015,4,6,生理手颤,无,有,关节活动,7,向仿真手腕,无,外科平面,优,良,神经保护,优,良,学习曲线,较短,较长,性功能障碍,较低,较高,膀胱功能障碍,较低,较高,住院费用,8,万,6,万,达芬奇机器人与传统腹腔镜的比较机器人腹腔镜戳孔布局4孔法5孔,104,机器人手术的不足,1,无触感反馈,不能通过触感感知组织或者血管,2,造价昂贵,体积巨大,机器人手术的不足1无触感反馈不能通过触感感知组织或者血管2造,105,内容,1,临床流行病学,2,结直肠癌诊断与病理评估,3,结直肠癌治疗原则,4,结直肠癌外科治疗进展,5,mCRC,治疗进展,6,总结,内容1临床流行病学2结直肠癌诊断与病理评估3结直肠癌治疗原则,106,mCRC,的治疗,我们是否应该用单药治疗？,是否有最佳的联合治疗方案？,停止和继续策略（,STOP and GO)?,生物,/,靶向治疗的作用,?,个体化治疗,转化治疗：治愈的希望,MDT,诊治模式,mCRC的治疗我们是否应该用单药治疗？,107,mCRC,：有效药物,14.5,12.0,12.9,12.0,OS(mo),4.0,4.3,4.6,4.0,PFS(mo),12.0,18.0,25.7,23.0,CR+PR(%),Phase ,226,603,1527,例数,L-OHP,CPT-11,XELODA,5FU/LV,药物,mCRC ：有效药物14.512.012.,108,最新的,Meta,分析结果,19,个试验共计,3300,个病例,5-FU 5-FU/LV P,值,缓解率,12% 23% 0.0001,一年生存率,43% 48% 0.003,Piedbois et al, JCO 2004,最新的Meta分析结果19 个试验共计3300个病例,109,5-FU:,静滴,vs,推注,6,个试验中的,Meta,分析,(N=1219),缓解率,推注（,n=612,）,静滴（,n=607,）,Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol. 1998;16:301-308,中位生存率,推注,（,n=612,）,静滴（,n=607,）,5-FU,持续静滴明显提高缓解率和中位生存率,5-FU: 静滴 vs 推注6 个试验中的Me