磷酸氯喹的生产工艺原理概述课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理,第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理,1,主要内容,第一节 概述,第二节 合成路线及其选择,第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程,第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程,第五节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程,主要内容第一节 概述,2,第一节 概述,第一节 概述,3,理化性质,本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点192195,.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。,用途,主要,抗疟药,之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作用。,副作用,有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应,理化性质,4,第二节 合成路线及其选择,逆合成分析,哪一条路线比较合适？,第二节 合成路线及其选择逆合成分析,5,亲电试剂,和,强弱比较,：,电子云密度低的亲电性较强,中的N原子和4-Cl都使,C4,的电子云密度降低，,比的亲电性强,亲电试剂和强弱比较：电子云密度低的亲电性较强,6,亲核试剂和的强弱比较：电子云密度较高的活泼（,-NH,2,）,中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的电子云密度；中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电子云密度，,比的亲核性强,综上所述，选用,第一条,合成路线,亲核试剂和的强弱比较：电子云密度较高的活泼（-NH2）,7,一、二氯喹啉的合成路线,副反应，通过增加酯,的空间位阻来避免该,位点的反应,一、二氯喹啉的合成路线副反应，通过增加酯,8,1.丁酮二酸二乙酯法 ：总收率28.9%，,工艺过程繁杂，原辅材料,较贵，有多量的,5-,氯异构,体生成，分离麻烦,位阻小,1.丁酮二酸二乙酯法 ：总收率28.9%，工艺过程繁杂，原辅,9,2. 乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率7578%,分步收率高，,无异构体产生,，但原料（,）难得，使本法应用受到限制,位阻大,2. 乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率7578%分步收率,10,3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%,3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%,11,二,. N-(4-,氨基戊基）,-,二乙胺的合成,关键中间体,二. N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成关键中间体,12,1.糠醛-氢氧化法,1.糠醛-氢氧化法,13,2.糠醛-肟氧化法,羟胺价格较贵,2.糠醛-肟氧化法,14,3.,乙酰乙酸乙酯,-,二卤乙烷法,3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法,15,4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法,4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法,16,第三节,2-,氯喹啉的生产工艺原理及其过程,一.原甲酸三乙酯的制备,1.工艺原理,第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程一.原甲酸三乙酯,17,2.反应条件及影响因素,配料比：氯仿：乙醇钠 = 1:3,（1）,二氯卡宾易和水反应,，生成CO、HCOOH、HCl，反应应控制,氯仿的含水量,（2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度,5560,（3）pH值控制在,910，pH,10时应补加氯仿；pH,6.57.5,，达反应终点,3.工艺过程（P165）,2.反应条件及影响因素,18,二,.,间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备,1. 工艺原理,第一阶段：单分子亲核取代反应（S,N,1）,三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用,二. 间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备 1. 工,19,再一次单分子亲核取代反应（,S,N,1,）,再一次单分子亲核取代反应（SN1）,20,第二阶段：单分子消除（E1）,第二阶段：单分子消除（E1）,21,第三阶段：亚胺基亲核加成反应（A,N,）,第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）,22,2.反应条件及影响因素,配料比,：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二酸二乙酯过量20%，保证反应速率,催化剂,：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1）,含水量,：反应的进行水分影响S,N,1和A,N,反应温度和时间：,3.工艺过程,2.反应条件及影响因素,23,三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备,1.工艺原理：加成消除过程,若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少，,几乎分离不出来,副产物,三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备若进攻这个位置，,24,2. 反应条件及影响因素,反应温度：,反应时间：,导热介质的用量：,3. 工艺过程,2. 反应条件及影响因素,25,四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备,1.工艺原理,碱性水解：,双分子亲核反应，,不可逆,四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备,26,酸性水解：,双分子亲核取代反应，,可逆,质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行,酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆,27,2.反应条件及影响因素,生产中一般采用酸水解,，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。,酸水解,:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，会发生,逆反应,（,酯化反应),，必须控制酸的浓度。,3.工艺过程,2.反应条件及影响因素,28,五.7-氯-4-羟基喹啉的制备,1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应,羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行,五.7-氯-4-羟基喹啉的制备,29,7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：,2.反应条件和影响因素,温度,：影响脱羧反应的速度,传热介质的用量,：,搅拌,3.工艺过程,7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：,30,六. 二氯喹啉的制备,1.工艺原理：双分子亲核取代反应（S,N,2),六. 二氯喹啉的制备,31,二氯喹啉：侧链：酚=1: 1.,工艺过程繁杂，原辅材料,温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）,（2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度5560,反应温度：放热反应，严格控制反应温度,温度：影响脱羧反应的速度,N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成,工艺原理：加成消除过程,生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。,工艺原理：胺化反应，SN2,7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备,第二节 合成路线及其选择,催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1）,水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应避免水的引入,二氯喹啉与侧链N-（4-氨基戊基）-二乙胺发生SN2反应，需,2.反应条件及影响因素,卤化剂的选择,：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体，加料方便，良好溶剂）,投料比,：7-氯-4-羟基喹啉：POCl,3,= 1 :1.01,溶剂,：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等,反应温度,：95100,水分,：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应避免水的引入,二氯喹啉：侧链：酚=1: 1.2.反应条件及影响因素,32,第四节,N-,（,4-,氨基戊基）,-,二乙胺的生产工艺原理及其过程,一.,-乙酰正丙醇的制备,1.工艺原理,副反应,第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程,33,2.反应条件合影响因素,催化剂,：种类及用量,酸的用量：,通氢速率：,反应时间：,3.工艺过程,2.反应条件合影响因素,34,二. 5-溴代-2-戊酮的制备,二. 5-溴代-2-戊酮的制备,35,2.反应条件及影响因素,投料比,：反应速率受,-乙酰正丙醇,和,溴化氢,浓度的影响，,-,乙酰正丙醇：NaBr：浓硫酸 = 1:1.3:1.76,浓硫酸的加入速度,反应温度：温度过高，将会发生脱水反应,3.工艺过程,2.反应条件及影响因素,36,三. 二乙胺基-2-戊酮的制备,1.工艺原理：,胺化反应，,S,N,2,三. 二乙胺基-2-戊酮的制备,37,2.反应条件和影响因素,配料比,：5-溴代-2-戊酮：二乙胺 1:2,反应温度,：放热反应，严格控制反应温度,温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）,水分的影响：,严格控制水分,2.反应条件和影响因素,38,3.工艺过程,4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件,氯原子的化学活性不如溴原子,，反应速率较慢，需加压或者提高反应温度,3.工艺过程,39,四. N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备,1.工艺原理,四. N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备,40,2.反应条件及影响因素,催化剂：雷尼镍,溶液,反应温度,3.工艺过程,2.反应条件及影响因素,41,第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程,一、氯喹的制备,1. 工艺原理 ：,二氯喹啉与侧链N-（4-氨基戊基）-二乙胺发生S,N,2反应，需,要消耗大量的侧链原料，且得到的产品质量也差；,解决方法：,添加酚为催化剂，活化二氯喹啉,第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程一、氯喹的制备,42,生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比二氯喹啉强，活性也比二氯喹啉大，反应更易进行,生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比二氯,43,2. 反应条件及影响因素,投料比：,二氯喹啉：侧链：,酚,=1: 1.22：1,反应温度：,水分：,水的存在是二氯喹啉水解成4-氯羟基喹啉,搅拌：,3. 工艺过程,2. 反应条件及影响因素,44,二. 磷酸氯喹的制备,1.工艺原理,氯喹与磷酸反应，,氯喹分子中有三个氮原子，如何作用？,三个N原子的碱性强弱：,N1,N3N2（为什么？），N1和N3,与磷酸反应，磷酸以一元酸的形式存在；,N2与磷酸反应较,难，需要较多的磷酸，不适合药用,二. 磷酸氯喹的制备,45,2.反应条件及影响因素,氯喹与磷酸的质量比：氯喹：磷酸=1:2,产品的重结晶：甲醇，乙醇（7075%),3.工艺过程,2.反应条件及影响因素,46,