抗心衰药课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/10/26,#,治疗充血性心力衰竭的药物,Treatment of,chronic or congestive heart failure,治疗充血性心力衰竭的药物Treatment of ch,1,Brief description,慢性或充血性心力衰竭,Chronic or congestive heart failure，CHF,多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态，又称超负荷心肌病。,Brief de,2,Causes of developing CHF,心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。,Causes of developing CHF心肌病：如,3,Clinical symptoms,心肌收缩力, 动脉系统供血不足、静脉系统淤血前后负荷、耗氧量、心率、心输出量、组织缺血、肺淤血等乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。,Clinical symptoms心肌收缩力 动脉系统,4,Purpose of treating CHF,传统目标：,仅限于缓解症状，改善血流动力学变化,现代目标：,除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后。,Purpose of treating CHF传统目标：仅限,5,Pathology of CHF and,acting points of the drugs,结构变化：,心肌细胞凋亡,心肌细胞纤维化（心肌细胞外基质（ ECM ）各种成分增多）,心肌肥厚与重建(remodeling又称心脏构形重建),功能变化：,收缩性减弱,心率加快,前后负荷及心肌耗氧量增加,心脏收缩和舒张功能障碍,Pathology of CHF and acting po,6,神经内分泌变化, 交感神经激活和,受体信号转导的变化,心脏和全身的交感神经系统激活，可触发多种病理生理学过程，包括心脏的重构，,受体下调，心率加快和心肌缺血。,1,受体密度由7080降为50，同时,2,和a受体密度由2030上升为50,因此，治疗可以考虑采用受体阻断药，特别是,1,受体阻断药如美托洛尔，和,1 ，,2 ，,a受体阻断药卡维地洛。,神经内分泌变化,7,RAAS,Ang,是一个强的血管收缩和生长促进肽，与心脏的重构有关。,Ang,促进心肌纤维生长和间质纤维化的作用能被ACE抑制药和AT1受体阻断药所阻断。,RAAS,8,醛固酮,最早认为醛固酮通过水、钠潴留和排钾而影响CHF的病理过程，后来发现它还可引起心肌和血管的纤维化，促进交感神经的激活，抑制副交感神经的功能。,醛固酮拮抗药螺内酯可抑制醛固酮的致纤维化作用，提高严重CHF病人的生存率。,醛固酮,9,心脏重构（cardiac remodeling）,心脏重构定义为，在心脏损伤和血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小，形状和功能发生变化。从损伤开始发展到收缩和舒张功能障碍，是一个渐进的过程。,调节心脏重构的药物治疗，可以选用ACE抑制药，,受体阻断药和醛固酮拮抗药等，他们均被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。,心脏重构（cardiac remodeling）,10,其它与CHF发展有关的病理生理因素和药物作用的可能环节,精氨酸加压素（AVP）,AVP是个强的血管收缩物质和抗利尿激素，CHF时，AVP可能导致全身血管收缩。,CHF病人应用AVPV1受体拮抗药，表现出显著的血管扩张效应和心脏泵功能的改善。,利钠肽（natriuretic peptides）,心房利钠肽（ANP），脑利钠肽或B型利钠肽（BNP），C型利钠肽（CNP），三者均被中性内肽酶所降解。,利钠肽可以拮抗交感神经系统，,Ang和内皮素，并扩张血管，也可以抑制血管和心脏的增殖和生长，,ANP， BNP还有较强的利尿和利钠作用。,其它与CHF发展有关的病理生理因素和药物作用的可能环节精氨酸,11,ANP,BNP可以改善CHF患者的症状，但利钠肽半衰期太短，疗效不够明显，中性内肽酶抑制药如candoxatril等可抑制利钠肽的释放，用于CHF的治疗收到较好的效果。,内皮素（endothelin,ET）,ET-1,ET-2,ET-3三个同工异构体，ETA，ETB两型受体。,ET-1是个强烈的血管收缩物质和生长促进肽，可能是心脏重构的一个早期成分。,长期应用ET受体阻断药可以抑制心肌梗死后左心室的扩张，提示ET阻断剂可能抑制心脏重构。,ANP,BNP可以改善CHF患者的症状，但利钠肽半衰期太短，,12,细胞因子（cytokines）,TNF,IL-2,IL-6可引起心肌收缩功能异常，确切机制尚不清楚。,TNF,受体的拮抗药可改善左心室的射血功能和CHF症状，胺碘酮和氨氯地平可能降低细胞因子水平，对心衰有利。,细胞因子（cytokines）,13,CHF的治疗药物及其分类,药物发展史,1.洋地黄时期,2.利尿药时期,3.血管舒张药时期,4.新的正性肌力药时期,5.ACEI时期,CHF的治疗药物及其分类 药物发展史,14,CHF的治疗药物,常用药物 正在开发和评价中的药物,ACEI 和Ang受体阻断药 肾素抑制药,受体阻断药 精氨酸加压素拮抗药,利尿药 内皮素受体拮抗药,强心苷类药 中性内肽酶抑制药,血管舒张药 人重组B型利钠肽,醛固酮受体拮抗药 代谢治疗,正性肌力药 辅酶Q10,TNFa拮抗药,生长激素和生长激素释放肽,CHF的治疗药物常用药物,15,ACEI,ACEI抗CHF的作用机制,1.减少血液循环和局部组织中的Ang的产生,2.增加缓激肽的水平,3.调节心脏重构的过程,ACEI,16,RAAS系统,ACEI,激肽释放酶激肽前列腺素系统,血管紧张素原 激肽原,肾素 （） 激肽释放酶,血管紧张素I ACE（激太酶II） 缓激肽 前列腺素,NO,血管紧张素II,失活肽 血管扩张,AT1受体,醛固酮 心室/主动脉肥厚,血管收缩,顺应性降低,（）,（）,RAAS系统 ACEI 激肽释,17,ACEI药治疗CHF的临床效果和评价,ACEI药已经成为治疗CHF的基础药物或称基石，是标准治疗的主要药物。降低左心室重构的发生率，提高轻，中，重度CHF病人的生存率。,ACEI药已被欧洲心脏病学会推荐为治疗左室收缩功能不全（无论有否CHF症状）的一线药物。,ACEI药治疗CHF的临床效果和评价,18,ACEI药的不良反应,主要不良反应：高血钾症，低血压，咳嗽，肾功能不全和水肿。,禁忌症：水肿，双侧肾动脉狭窄,血管紧张素受体阻断药,ACEI药的不良反应,19,肾上腺素受体阻断药,治疗CHF的作用机制,1.抗交感神经作用,（1）拮抗CHF时过高的交感神经活性、减慢心率、抗心律失常。,（2）抑制外周血管收缩,（3）抑制RAAS系统激活,（4）抑制CHF时高浓度的NA对心肌的直接毒性，抑制由于NA过多导致的钙超载、细胞能量消耗及线粒体损伤，避免心肌坏死。,肾上腺素受体阻断药,20,2.久用上调,1,受体,3.非选择性,受体阻断药卡维地洛阻断突触前膜2,受体，抑制NA释放，阻断,受体，扩张血管，抑制心脏重构，还具有抗氧化作用和抗炎作用。,2.久用上调1受体,21,临床应用,1.,受体阻断药适用于各种原因导致的CHF，但疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。,2.应该在患者病情稳定时使用该类药,3.应该从小剂量开始逐渐增加剂量,4.联合用药,临床应用,22,不良反应,血压降低，心率减慢，暂时的心功能的恶化。,禁忌症,1.急性CHF,2.伴有哮喘，低血压，心动过缓，度以上房室传导阻滞者。,3. 、级的不稳定CHF患者。,不良反应,23,利尿药,利尿药的作用机制是对抗CHF时的水钠潴留，通常用于控制心衰的症状，不能预防CHF的恶化。反而刺激心脏重构过程使CHF恶化。因此，利尿药不是CHF的一线治疗药物，应该在给予ACE抑制药后再考虑应用利尿药。,利尿药,24,血管舒张药,常用的血管舒张药,硝酸酯类，肼曲嗪和钙拮抗药，哌唑嗪和硝普钠，,血管舒张药在CHF治疗中的评价,1.肼曲嗪和硝酸酯类联合应用可以明显提高生存率,2.目前尚无资料显示血管舒张药与ACEI联合应用能够提高疗效，降低死亡率和发病率。,3.研究发现哌唑嗪对生存率无明显提高。,血管舒张药,25,4.硝普钠适用于急性失代偿心衰的治疗。,5.易产生快速耐受。,6.目前仍未能证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。,4.硝普钠适用于急性失代偿心衰的治疗。,26,醛固酮拮抗药,醛固酮,导致左室肥厚和CHF的重要病理生理机制之一。,1.引起水钠潴留，导致水肿和提高心室充盈压,2.Mg，K+丢失，可能诱发心律失常和猝死,3.减少心肌细胞摄取CA，加强NA致心律失常和心脏重构的作用,4.降低压力感受器的敏感性，减弱副交感神经活性，增加猝死的危险,引起心肌纤维化的关键因素,醛固酮拮抗药,27,临床效果及评价,在RALES关于死亡率的研究中发现，将近1500个应用ACE抑制药和利尿药治疗的CHF病人，由于螺内酯对于生存率、住院率和CHF恶化有明显的改善作用，使死亡率和入院率降低了30，因而提前终止了对螺内酯的研究。最近有研究证实，螺内酯可以提高严重CHF病人的生存率。,临床效果及评价,28,醛固酮拮抗药的临床应用,1.建议无论何种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACE抑制药，B受体阻断剂和利尿药后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。,2.有人认为，用ACEI醛固酮受体拮抗剂（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化，阻止心室重构。但需注意高血钾问题。,3.认为ACEI+螺内酯B受体阻断剂，应是目前常规治疗CHF的措施，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下应用。,醛固酮拮抗药的临床应用,29,强心苷类,cardiac glycosides,是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（西地兰）（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantin K）。,分类：长效（慢效） 洋地黄毒苷,中效 地高辛,速效 毛花苷C、毒毛花苷K,强心苷类 cardiac glycosides 是,30,作用机制,1.强心苷是细胞膜Na,+,、K,+,-ATP酶的强而特异的抑制剂,2.强心苷能促进“以钙释钙”过程,3.强心苷增敏压力感受器，影响神经内分泌功能,4.提高迷走神经的活性,作用机制,31,治疗CHF的应用及其评价,1.目前主张强心苷不仅可用于CHF伴有房颤和窦性心律着，也可用于舒张功能不全的病人,2.用于严重CHF，且对ACEI，利尿药和B受体阻断药治疗反应不佳的病人,评价,中等规模的研究发现稳定的，级的窦性心律的CHF病人停用地高辛后，CHF症状更加恶化，而一直使用地高辛的病人未发现这一现象。,治疗CHF的应用及其评价,32,地高辛既不增加也不减少CHF病人的死亡率，目前尚缺乏地高辛能提高患者生存率和改善预后的有力证据,小剂量强心苷不仅可以产生明确的正性肌力作用，较少发生中毒，而且对过度的神经内分泌系统有一定的抑制作用,地高辛既不增加也不减少CHF病人的死亡率，目前尚缺乏地高辛能,33,正性肌力药,cAMP依赖的正性肌力药,药物,B受体激动药，多巴胺，多巴酚丁胺，扎莫特罗；磷酸二酯酶（PDE）抑制药，米力农，氨力农，衣诺昔酮,。,正性肌力的作用机制,B受体激动药通过兴奋B受体，激活腺苷酸环化酶产生cAMP。 PDE 抑制药通过抑制型磷酸二酯酶减少cAMP的降解来增加cAMP， cAMP进而开放电压依赖的Ca+通道，使Ca+内流增加，内流的Ca+促进肌浆网释放Ca+， Ca+与收缩蛋白相互作用，产生正性肌力作用。,正性肌力药,34,临床疗效及评价,在CHF时，cAMP依赖的正性肌力药的作用一般难以体现。,长期治疗后并不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。以上两类药物均不适于CHF的常规治疗。短效的注射剂治疗严重的终末期CHF。,临床疗效及评价,35,cAMP非依赖的正性肌力药,药物,洋地黄类强心苷，激动钠通道和抑制钾通道药，维司力农；钙增敏药如匹莫苯，硫马唑及噻唑嗪酮等。,正性肌力的作用机制,增加心肌细胞的Ca内流或通过增加收缩蛋白对Ca的敏感性来增加收缩力。,cAMP非依赖的正性肌力药,36,临床应用评价,1.维司力农 小规模的对照研究中，该药显示了良好的作用，但一项大规模的对照研究发现，既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。,钙增敏药显示出比cAMP依赖的正性肌力药有更好的治疗效果。能改善血液动力学和运动能力。但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。,临床应用评价,37,为更好满足学习和使用需求，课件在下载后可以自由编辑，请根据实际情况进行调整,In order to better meet the needs of learning and using, the courseware is freely edited after downloading,为更好满足学习和使用需求，课件在下载后可以自由编辑，请根据实,38,