呼吸毒理课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,JiLin University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,JiLin University,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第十章 药物对呼吸系统的毒性作用,Toxic effects of drugs,In respiratory system,8/26/2024,1,第十章 药物对呼吸系统的毒性作用Toxic effects,呼吸、呼吸系统、肺毒性,药物对肺毒性作用基本原理,药物对呼吸系统的毒性作用,常用呼吸药,呼吸药给药器具安全性评价,8/26/2024,2,呼吸、呼吸系统、肺毒性9/1/20232,呼吸,（,Respiration,）,机体与外环境之间的,O,2,和,CO,2,气体交换过程为呼吸,肺通气：肺与外界的气体交换,肺换气：肺泡与血液间的气体交换,气体在血液中的运输,组织换气：血液与组织细胞间的气体交换,组织呼吸 ：细胞内进行的营养物质生物氧化中,O,2,的利用和,CO,2,的生成过程,外呼吸,内呼吸,8/26/2024,3,呼吸（Respiration）机体与外环境之间的O2和CO2,呼吸系统（,respiratory system,）,导气部,鼻咽部（,鼻、咽、喉,）,气管、主支气管、终末细支气管,呼吸部,呼吸性细支气管、肺泡,外源性化学物进入呼吸系统的第一道屏障；水溶性好的气态化学物的靶器官,将气体加热、湿润、清除异物后运输到肺部,气体交换的部位,8/26/2024,4,呼吸系统（respiratory system）导气部外源性,呼吸系统,气血,屏障，亦称呼吸膜,肺泡内气体和血液内气体交换通道,8/26/2024,5,呼吸系统气血屏障，亦称呼吸膜9/1/20235,药物对肺脏的毒性作用,肺毒性药物可引起,急性化学性肺炎,慢性肺纤维化,呼吸衰竭,8/26/2024,6,药物对肺脏的毒性作用肺毒性药物可引起9/1/20236,药物对肺脏的毒性作用,肺脏的多种功能,呼吸,防御外来物质,清除进入的气溶胶,吞噬生物性和非生物性的微粒,内源性物质的代谢,血液凝固,8/26/2024,7,药物对肺脏的毒性作用肺脏的多种功能9/1/20237,药物对肺脏的毒性作用,*,肺脏对药物的易感性,与外界相通，接触表面大,其他途径吸收的药物可通过血液到达肺脏,氧浓度高，,有利于形成超氧化物,破坏肺脏的抗氧化防御机理,含有一些代谢酶，能使药物代谢转化成活性物质,(,包含肺毒物,),8/26/2024,8,药物对肺脏的毒性作用*肺脏对药物的易感性9/1/20238,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,气管纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,8/26/2024,9,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,气管纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,是气血屏障的重要组成部分，损伤和神经反射有关,8/26/2024,10,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,分泌粘液粘附异物，抗氧化、清除自由基,8/26/2024,11,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,终末细支气管管壁上的无纤毛上皮细胞。,Clara,细胞含大量细胞色素,P-450,酶系，能较强代谢外源化合物,8/26/2024,12,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,气管和支气管的主要细胞，由中枢系统控制定向运动排除异物，外来化学物易使结构发生变化,8/26/2024,13,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,覆盖肺泡表面积的,95%,提供完整而薄的气体交换表面，使气体容易通过，易受不可逆性损伤,8/26/2024,14,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,含有微粒体混合功能氧化酶系可,代谢外来化学物,；形成肺泡表面活性物质；可在,I,型上皮细胞受损后转化为,I,型，导致气血屏障增厚，气体弥散发生障碍,8/26/2024,15,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,肺毒物作用的靶细胞,肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞有以下几种,:,毛细血管内皮细胞,无纤毛支气管上皮细胞（,clara,细胞）,纤毛上皮细胞,I,型肺泡上皮细胞,II,型肺泡上皮细胞,肺泡巨噬细胞,位于肺泡隔上或游走于肺泡腔中；吞噬清除颗粒，起免疫防御作用,8/26/2024,16,肺毒物作用的靶细胞肺有四十多种细胞，其中外源性化学物的靶细胞,第一节 药物肺脏毒性作用的基本原理,*,药物和毒物的,沉积部位,与其肺毒性密切相关,气体,固体微粒或小滴,8/26/2024,17,第一节 药物肺脏毒性作用的基本原理*药物和毒物的沉积部位与其,药物肺脏毒性作用基本原理,气体在肺内所能达到深度取决于,水溶性,高水溶性,直接在鼻腔内被吸收，二氧化硫，相对无害,但如果被微粒或气雾剂吸收后，则可通过鼻咽部到达肺的深部,相对不溶性,进入肺小气道和肺泡，二氧化氮,极难溶,通过呼吸道，进入肺循环，如一氧化碳和硫化氢,8/26/2024,18,药物肺脏毒性作用基本原理气体在肺内所能达到深度取决于水溶性9,药物肺脏毒性作用基本原理,*,微粒的沉积（或小滴）,*影响微粒沉积部位的因素,主要取决于微粒的大小,微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化,肺的解剖和气流方式的共同作用,微粒的数目、形状、表面积也有一定作用,8/26/2024,19,药物肺脏毒性作用基本原理*微粒的沉积（或小滴）9/1/202,药物肺脏毒性作用基本原理,*,药物微粒的沉积机理 （肺泡区能有效的沉积直径小于,5,m,而大于,0.003,m,的微粒）,拦截,拦截作用对于纤维的沉积重要,碰撞,运动轨迹距气道表面足够近，气流发生改变,沉降,直径大于,o,5,m,微粒,扩散（布郎运动）：,是直径小于,o,5,m,微粒沉积的一种重要机制,8/26/2024,20,药物肺脏毒性作用基本原理*药物微粒的沉积机理 （肺泡区能有效,药物肺脏毒性作用基本原理,*,药物沉积还与 呼吸方式有关,平静呼吸：大部分吸入的微粒又被呼出去,运动时：大量微粒被高速吸入，大气道的,碰撞,和小气道和肺泡的,沉降,和,扩散,作用明显增强,屏息：增加,沉降和扩散,8/26/2024,21,药物肺脏毒性作用基本原理*药物沉积还与 呼吸方式有关9/1/,药物肺脏毒性作用基本原理,*,药物沉积还与气道情况有关,慢性支气管炎,气道完全和不完全性阻塞，气体通过形成时喷射气流，增加微粒的,碰撞和扩散,小气道沉积增加,吸入刺激性药物（如吸烟）,支气管收缩，能增加气管、支气管处微粒的沉积,8/26/2024,22,药物肺脏毒性作用基本原理*药物沉积还与气道情况有关9/1/2,药物肺脏毒性作用基本原理,三、气道反应,大气道周围分布支气管平滑肌，有助于肺的膨胀和收缩维持气道的张力和直径,支气管平滑肌的张力由,自主神经系统,调节,气管和大支气管处存在感受器，受到刺激后可产生反射性收缩,内脏神经系统,交感神经,副交感神经,8/26/2024,23,药物肺脏毒性作用基本原理三、气道反应内脏神经系统9/1/20,药物肺脏毒性作用基本原理,支气管激发试验,:,检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性,.,乙酰胆碱样药物,+,胆碱能受体,cGMP,平滑肌收缩,8/26/2024,24,药物肺脏毒性作用基本原理支气管激发试验:检测人或动物对一定量,药物肺脏毒性作用基本原理,四、肺水肿（多见于急性肺毒性作用）,呼吸道是某些药物的主要吸收部位,如白草枯,*可被,I,型和,II,型肺泡细胞主动转运而摄取,活化为自由基,急性中毒产生肺水肿，慢性毒性作用导致肺纤维化,8/26/2024,25,药物肺脏毒性作用基本原理四、肺水肿（多见于急性肺毒性作用）9,药物肺脏毒性作用基本原理,毒性肺水肿的生物学后果,急性肺结构和功能损伤,肺泡,毛细血管屏障通透性 水肿液产生,水肿液改变通气,/,血流比值，限制,O,2,/CO,2,弥散,8/26/2024,26,药物肺脏毒性作用基本原理毒性肺水肿的生物学后果9/1/202,药物肺脏毒性作用基本原理,毒性肺水肿的生物学后果,水肿消退后的结构和功能的异常,不可逆损伤无法修复,如四氧嘧啶引起的肺泡,-,毛细血管间隔剥脱,完全恢复,应用组胺,实质性损伤,/,或过度增殖修复反应,肺纤维化（慢性肺毒性作用）,8/26/2024,27,药物肺脏毒性作用基本原理毒性肺水肿的生物学后果9/1/202,药物肺脏毒性作用基本原理,毒性肺水肿,*,动物实验时肺含水量的测定通常用于,定量,分析肺水肿的程度。,含水百分比,=,（湿重,-,干重）,/,湿重, 100,干重百分比,=,干重,/,湿重, 100,含水量,=,水（毫升数）,/,干重,8/26/2024,28,药物肺脏毒性作用基本原理毒性肺水肿9/1/202328,药物肺脏毒性作用基本原理,五、呼吸道损伤,病理变化,上皮细胞充血、扁平上皮细胞或变异上皮细胞增生、溃疡，甚至癌变,8/26/2024,29,药物肺脏毒性作用基本原理五、呼吸道损伤9/1/202329,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤,(,人与实验动物的差异,),呼吸系统解剖结构,鼻粘膜面积,大鼠单位体重的鼻粘膜面积远远高于人类,活动特点,夜间活动的动物如大鼠在夜间按原单位暴露剂量比白天接受的大,8/26/2024,30,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤(人与实验动物的差异)9/,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤的作用方式,1.,直接损伤,刺激鼻部神经末梢，产生防御反应,毒物继续存在，,导致细胞坏死和肺泡壁通透性增加,具有隐匿性的气体，如盐酸、,NO,2,等首先引起呼吸道轻微损伤，潜伏期后肺泡区的上皮屏障开始渗漏，可发生致命性的迟发性肺水肿,8/26/2024,31,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤的作用方式9/1/2023,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤的作用方式,2.,具有高度活性的分子通过反应产物产生损害作用,臭氧,分解脂肪酸和其他底物产生醛类,自由基反应产生,活性氧,这种损害作用呈级联放大,和博莱霉素、氧毒性、白草枯毒性、石棉纤维的致癌作用等有关,8/26/2024,32,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤的作用方式和博莱霉素、氧毒,药物肺脏毒性作用基本原理,呼吸道损伤,3.,异物的代谢有时也与肺损伤的发病机理有关,肺内存在大多数与异物代谢有关的酶,某些酶可在特定化合物诱导下大量产生,可能与疾病,(,肿瘤,),的发生有关,细胞色素,P,450,异构酶在肺内的水平较高,吸烟可诱导细胞色素,P,450,异构酶激活，和肺癌发生有关,8/26/2024,33,药物肺脏毒性作用基本原理呼吸道损伤9/1/202333,药物肺脏毒性作用基本原理,六、肺毒性介质,毒物诱导的肺损伤中有一些细胞因子或信号转导分子的作用,是目前毒物致肺损伤机制研究的焦点,研究方法,细胞培养技术,分析吸入毒性物质的动物和志愿者的肺部灌注液成分,8/26/2024,34,药物肺脏毒性作用基本原理六、肺毒性介质9/1/202334,药物肺脏毒性作用基本原理,常见肺毒性介质,血小板源性生长因子、转化生长因子、肺肿瘤坏死因子等参与导致肺纤维化的级联反应,白介素家族参与肺上皮细胞损伤,PG,参与肺细胞内信号传导,细胞表面粘附因子的功能和它们与细胞间质间的相互作用以及对炎性细胞迁移的控制是当前研究的热点,8/26/2024,35,药物肺脏毒性作用基本原理常见肺毒性介质9/1/202335,第二节 药物对呼吸系统的毒性作用,药物对呼吸系统的最重要作用是呼吸抑制,8/26/2024,36,第二节 药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的最重要作用,药物对呼吸系统的毒性作用,吗啡,脑呼吸中枢中毒,呼吸抑制,8/26/2024,37,药物对呼吸系统的毒性作用吗啡9/1/202337,药物对呼吸系统的毒性作用,箭毒生物碱,阻断神经肌肉接点的,N-,胆碱受体,神经冲动信息传递受阻,呼吸肌松弛麻痹,8/26/2024,38,药物对呼吸系统的毒性作用箭毒生物碱9/1/202338,药物对呼吸系统的毒性作用,氢二（杏仁、白果等）,释放氢氰酸,抑制细胞色素氧化导致细胞缺氧,麻痹呼吸中枢,8/26/2024,39,药物对呼吸系统的毒性作用氢二（杏仁、白果等）9/1/2023,药物对呼吸系统的毒性作用,*,吸毒,直接刺激 呼吸道特异性毒性 营养不良和感染等,破坏呼吸系统,8/26/2024,40,药物对呼吸系统的毒性作用*吸毒9/1/202340,药物对呼吸系统的毒性作用,局部麻醉,呼吸系统感染,肝炎、心内膜炎等,慢性咽炎、鼻炎和鼻窦炎,剧烈胸痛和呼吸困难,抑制脑干延髓导致呼吸抑制,可卡因,8/26/2024,41,药物对呼吸系统的毒性作用可卡因9/1/202341,药物对呼吸系统的毒性作用,嗅甲烷气体,特高浓度 高浓度 较低浓度,中枢麻痹、呼吸抑制 延迟性肺水肿,皮肤 神经系统,呼吸系统,灼伤、皮炎 兴奋抑制昏迷 肺炎、肺水肿,8/26/2024,42,药物对呼吸系统的毒性作用嗅甲烷气体9/1/202342,药物对呼吸系统的毒性作用,TDI,（甲苯二异氰酸脂）,异氢基团与体内蛋白的蛋白质氨基结合,异性蛋白诱发变态反应,支气管哮喘,8/26/2024,43,药物对呼吸系统的毒性作用TDI（甲苯二异氰酸脂）9/1/20,第三节 常用呼吸药,吸入类（喷剂）,抗炎症剂,巨细胞稳定剂：色苷氨酸、奈多罗米钠,抑制巨细胞在免疫反发生时的活性,抗炎症的类固醇类药,减轻过敏反应的症状,抑制过敏反应,对因,主要对症，辅助对因,8/26/2024,44,第三节 常用呼吸药吸入类（喷剂）对因主要对症，辅助对因9,常用呼吸药,鼻腔内给药（滴鼻剂）,色苷酸钠,作用机制,抑制巨细胞活性,作用部位,鼻腔内粘膜,抑制巨细胞活性,类固醇类,治因兼治“表”,鼻炎症状,8/26/2024,45,常用呼吸药鼻腔内给药（滴鼻剂）9/1/202345,常用呼吸药,呼吸药的剂型,溶剂或混悬剂,药物本身的可溶性大小,药物所要作用部位的解剖生理特征,8/26/2024,46,常用呼吸药呼吸药的剂型9/1/202346,常用呼吸药,呼吸药临床前期研究计划包含内容,常规：给药时间、给药剂量,*特殊：免疫毒性、生殖毒性、给药器具及其特殊释放物质、赋形剂等,8/26/2024,47,常用呼吸药呼吸药临床前期研究计划包含内容9/1/202347,呼吸药给药器具的安全性评价,给药器具,如定量吸入器（,MDI,）,的临床前毒性研究,材料、给药器具和动物制剂综合进行的毒理研究,8/26/2024,48,呼吸药给药器具的安全性评价给药器具如定量吸入器（MDI）,呼吸药给药器具的安全性评价,非水性液体制剂,不与非水性液体制剂药物接触的药具,体外测量其释放物,根据美国药典（,USP,）生物测定的标准安全评估,与药物持续接触的药具,（瓶内橡皮、内壁涂料等）,适当有机溶剂确定多种释放物的释放性状,受试药物或安慰剂使用时可能释放的释放物的性状和特征,各种释放物的理化特征及毒性数据,8/26/2024,49,呼吸药给药器具的安全性评价非水性液体制剂9/1/202349,呼吸药给药器具的安全性评价,水性制剂,根据,USP,标准进行水溶释放物的生物测定，化学分析可能的释放物,药物有效期结束时的实际释放量进行测定,8/26/2024,50,呼吸药给药器具的安全性评价水性制剂9/1/202350,呼吸药给药器具的安全性评价,干粉制剂,主要考虑人体对给药器具的可接受性,使用已获批准的药物所用的给药器具或已知材料的毒性数据佐证,如无以上数据，采用与水性制剂相同的方法测定,8/26/2024,51,呼吸药给药器具的安全性评价干粉制剂9/1/202351,呼吸药给药器具的安全性评价,改变制剂的包装及包装材料,比较新包装和已获批准的包装，如果新包装的释放物其特征在质与量上均同旧包装一致，则不需要进行新的毒理学试验,存在差异时需进行必要的毒性试验,8/26/2024,52,呼吸药给药器具的安全性评价改变制剂的包装及包装材料9/1/2,呼吸药给药器具的安全性评价,改变定量吸入器,(MDI),一般要求对新的,MDI,的喷出物进行理化特性的分析，比较新产品和已上市产品，如存在差异，应进行短期的毒理学试验以评估可能的毒性及安全问题,8/26/2024,53,呼吸药给药器具的安全性评价改变定量吸入器(MDI)9/1/2,呼吸药给药器具的安全性评价,与呼吸药赋形剂改变有关的问题,有明确的毒理学数据，就不再需要重新进行临床前试验。,无明确的毒理学数据则应进行完整的毒理学试验,两类动物毒性试验,+,临床用药时间决定的试验期限（一般不超过三个月）,8/26/2024,54,呼吸药给药器具的安全性评价与呼吸药赋形剂改变有关的问题9/1,呼吸药给药器具的安全性评价,与呼吸药赋形剂改变有关的问题,如所用过的赋形剂在其他给药途径使用过，但不清楚吸入后的毒性特征，着重评价重复给药后的毒性,改变曾用于其它吸入制剂干粉制剂的赋形剂,剂量同原制剂,不要求新的毒理学试验？,剂量,原使用量,两周二类动物的短期毒性试验,全新的干粉制剂赋形剂,完整的毒理学试验,8/26/2024,55,呼吸药给药器具的安全性评价与呼吸药赋形剂改变有关的问题9/1,本章要点,肺脏对药物毒性易感的原因,药物微粒在肺内沉积的影响因素,支气管激发试验,动物实验时肺水肿程度测定方法,举例说明吸毒对呼吸系统的影响,呼吸药临床前期研究计划包含内容,8/26/2024,56,本章要点肺脏对药物毒性易感的原因9/1/202356,写在最后,成功的基础在于好的学习习惯,The foundation of success lies in good habits,57,写在最后成功的基础在于好的学习习惯57,谢谢聆听,学习就是为了达到一定目的而努力去干,是为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折,Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard, Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal,谢谢聆听Learning Is To Achieve A C,58,