慢性乙型肝炎的治疗课件

,102,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,慢性乙型肝炎的治疗,慢性乙型肝炎的治疗,1,最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制或消除HBV慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗课件,慢性乙型肝炎的治疗课件,慢性乙型肝炎的治疗课件,慢性乙型肝炎的治疗课件,慢性乙型肝炎的治疗课件,慢性乙型肝炎的治疗课件,血清,HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线,HBV DNA,水平,log,10,copies/mL,log,10,HBV DNA,中位数的降低,组织学活动度（,HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，,HAI,与,HBV DNA,的相关性 (,r=0.78;,P,=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中，,HAI,与,HBV DNA,改变的相关性,(r=0.96;,P,3x10,-6,),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对2,6,个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI,评分的中位改善,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性基线 HBV DN,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA,10,5,拷贝/ml (HBeAg阴性者为,10,4,拷贝/ml)；,ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；,ALT 2 ULN 肝组织学：Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死,具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (,III,),应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA,抗病毒治疗应答,单项应答,时间顺序应答,联合应答,抗病毒治疗应答单项应答,(,一) 单项应答,1病毒学应答 (virological response)：,指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或较基线下降2 log,10,2血清学应答 (serological response)：,HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,HBsAg转阴或HBsAg血清学转换,3生化学应答 (biochemical response)：,指血清ALT和AST恢复正常,4组织学应答 (histological response)：,指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值,抗病毒治疗应答,(一) 单项应答 抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答,1.,初始或,早期应答 (,initial or,early response):,治疗12周时的应答,2治疗结束时应答(end-of-treatment response):,治疗结束时应答。,3持久应答 (sustained response):,治疗结束后随访,6个月,或,12个月以上,，疗效维持不变，无复发,4维持应答 (maintained response):,在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常,抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答,5,反弹 (breakthrough):,达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高,有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,6复发 (relapse):,达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转,有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,抗病毒治疗应答,(二) 时间顺序应答抗病毒治疗应答,（三）联合应答 (combined response),1完全应答 (complete response, CR):,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和,HBeAg血清学转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法),2部分应答 (partial response, PR) :,介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 10,5,拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换,3无应答 (non- response, NR):,未达到以上应答者,抗病毒治疗应答,（三）联合应答 (combined response)抗,恩替卡韦,恩替卡韦,干扰素治疗慢性乙型肝炎,普通,干扰素聚乙二醇干扰素,干扰素治疗慢性乙型肝炎普通干扰素聚乙二醇干扰素,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,10,6,拷贝/,mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对,15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通,-,干扰素治疗HBeAg,阳性,慢乙肝荟萃分析,病人比例,Wong, DKH, et al, Ann Intern M,患者 (%),12%,Di Bisceglie,1,Fattovich,2,24%,19%,4.518 MIU for 1252 wks,2-12 months f/u,44%,26%,17%,白种人,Yalcin,3,Alexander,4,Yuen,8,44%,Overall,range,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok,6,54,1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003;,4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001,Lok,7,2.510 MIU for 1224 wks,6 months f/u,亚洲人,12%,Thomas,5,33%,普通,-,干扰素治疗HBeAg,阳性,慢乙肝,患者 (%) 12%Di Bisceglie1Fattovi,HBV DNA -,n ALT,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2,.,5%,10%,0%,0%,6.4,%,0,20,40,普通,-,干扰素治疗HBeAg,阴性,慢乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136,Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589,Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229,Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者,%,HBV DNA -n ALT两者都应答HBsAg -干扰素6,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN,治疗获得,HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN,治疗未获得,HBeAg清除,P,=0.004*,P,=0.018*,*,According to the proportional hazards model,IFN,治疗后取得,HBeAg,血清转换,对临床结局的影响,84Niederau et al. N Eng J Med,Adapted from Papatheodoridis et al 2001,年,年,4,6,8,10,12,14,2,IFN治疗，持续应答 (SR) 未治疗 IFN治疗，非持续应答,SR与未SR相比，,P,=0.027SR者与未SR者相比，,P,=0.019,SR与未SR相比，,P,=0.048SR者比未治疗者相比，,P,=0.012,4,6,8,10,12,14,2,存活患者的比例,无并发症患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN,对,HBeAg阴性慢性乙肝患者,获得持续应答后的远期益处,Adapted from Papatheodoridis e,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg 清除者,随访48年80%90%维持应答,继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清学转换,肝脏失代偿者显著减少,存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660,Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,干扰素具有长期的疗效 IFN 治疗后HBeAg 清,聚乙二醇干扰素,Pegylated Interferons,PEG (40kD) IFN,-2a (PEGASYS,),PEG (12kD) IFN,-2b (PEG-Intron,),（乙型肝炎适应证尚未获批）,聚乙二醇干扰素Pegylated InterferonsP,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率 (%),HBeAg,转阴率,PEG-IFN,-2a和普通干扰素治疗比较,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA,转阴率,ALT,正常率,HBeAg,转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,25%39%35%33%26%35%IFN 4.5 MIU,12%,28%,24%,获得应答的病人,* (%),PEG-IFN,-2a治疗的,联合应答率,*,显著优于,普通干扰素,4.5 MIU,IFN,-2a,180,g,PEG-IFN,-2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P,=0.036,*,治疗结束后,24,周，,HBeAg,消失、,HBV,DNA,低于10,5,，并且,ALT,恢复正常,Cooksley et al. JVH 2003,12%28%24%获得应答的病人* (%)PEG-IFN,PEG-IFN,-2a,治疗48周，停药24周结果,32%,19%,HBeAg,血清转换患者,(%),聚乙二醇干扰素,-2a,+,安慰剂,聚乙二醇干扰素,-2a,+,拉米夫定,拉米夫定,27%,271,271,272,P,=0.232,(OR = 0.8),P,=0.023,(OR = 1.6),P,0.001,(OR = 2.0),Lau et al. N Engl J Med 2005,32%,22%,HBV DNA 5,倍,PEG-IFN-2a,+ 安慰剂,PEG-IFN-2a,+拉米夫定,拉米夫定,Lau et al. NEJM 2005.352;26:2682-95.,24/58,25/67,13/47,HBeAg血清转换率(%) 37/7020/5653%36%,PEG-IFN,-2a和,普通干扰素治疗,HBeAg,阴性慢乙肝比较,Patients with,HBeAg seroconversion (%),ALT,正常,59%,HBV DNA,转阴,43%,28%,29%,Marcellin et al. N Eng J Med 2004,PEG-IFN,IFN,PEG-IFN,IFN,PEG-IFN -2a和普通干扰素治疗HBeAg阴性,59%,44%,ALT,复常,(%),聚乙二醇干扰素,-2a,+,安慰剂,聚乙二醇干扰素,-2a,+,拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P,=0.004,P,=0.915,P,=0.003,治疗结束后,24,周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,HBV DNA20,000,拷贝,/,毫升,(%),177,179,181,43%,29%,44%,P,=0.849,P,=0.003,P,=0.007,聚乙二醇干扰素,-2a,+,安慰剂,聚乙二醇干扰素,-2a,+,拉米夫定,拉米夫定,治疗结束后,24,周 (第,72,周),治疗48周，停药24周后,0,20,40,60,80,177,179,181,59%,44%,60%,PEG-IFN,-2a,治疗,HBeAg,阴性乙肝,1,年获得更高的,ALT,复常和,HBV DNA,抑制,59%44%ALT复常(%) 聚乙二醇干扰素 聚乙二醇干扰素,获得HBV DNA应答,*,的HBeAg阴性乙肝患者,可维持HBV DNA的长期抑制 （至停药后2年),100,000 cp/mL,10,000 cp/mL,周数,HBV DNA,中位水平,(log,10,cp/mL),治疗期,随访期,长期随访,2,3,4,5,6,7,8,9,-4,0,12,24,36,48,60,72,84,100,114,128,140,152,*ALT normalisation (30 IU/L) 24 weeks post-treatment,Marcellin et al. EASL 2006 poster,筛选期,获得HBV DNA应答*的HBeAg阴性乙肝患者可维持H,PEG-IFN,-2a治疗获得应答*的患者,可提高HBsAg血清转换率,Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206,17,Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg,阳性乙肝：,HBeAg,血清转换；,HBeAg,阴性乙肝：,HBV DNA,和,ALT,联合应答,PEG-IFN -2a治疗获得应答*的患者可提高HB,52,周治疗结束,0,10,20,30,40,50,PEG-IFN 2b (n=136),PEG-IFN 2b + LAM (n=130),%,22%,25%,P=0.52,78,周随访结束,29%,29%,P=0.92,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN,-,2b,治疗52周，随访26周,HBeAg血清转换率,52 周治疗结束010203040 50PEG-IFN 2,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平,HBV DNA 2,10,8,拷贝ml,女性,病程短,非母婴传播,肝脏纤维化程度轻,对治疗的依从性好,无HCV、HDV或HIV合并感染者,基因型（A、B型）,治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763.,2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323,干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平1.Brook,干扰素治疗的监测和随访,治疗前,治疗期间,治疗结束后,血常规,开始治疗后的第一个月每周检查12次血常规，以后每个月检查1次直至治疗结束,每3个月检查1次血常规,生化学：ALT,胆红素、白蛋白、胆红素,前三个月每月一次，以后可根据病情每23月一次,36个月内每两个月检测1次,病毒学：血清学,HBV DNA,治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA,每6个月检测HBV DNA及五项,血糖、心电图、血压、甲状腺功能、尿常规 。排除妊娠、排除自身免疫性疾病,每3个月检测甲状腺功能，血糖等。,定期评估精神状态,继续评估精神状态,干扰素治疗的监测和随访治疗前治疗期间治疗结束后血常规开始治疗,干扰素不良反应及处理,不良反应,症状,处理,流感征候群,头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战,可在睡前注射IFN,，或同时服用非甾体类消炎镇痛药,骨髓抑制,ANC 1.010,9,/L， PLT 5010,9,/L,ANC0.7510,9,/L，PLT 3010,9,/L,ANC明显降低者,IFN减量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量,停药。可用G-CSF、GM-CSF,精神异常,抑郁最常见,妄想症,重度焦虑,精神病,治疗前应评估患者精神状况,治疗过程中密切观察,出现症状用抗抑郁药治疗,症状严重者，及时停药。,自身抗体产生,抗甲状腺抗体， 抗核抗体，,抗胰岛素抗体,多数患者无明显临床表现，,临床症状严重者应停药。,其他,肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、 听力下降和间质性肺炎,停药,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,干扰素不良反应及处理不良反应 症状处理流感征候群头痛、疲劳,干扰素治疗的禁忌证,绝对禁忌证,相对禁忌证,妊娠,精神病史 (如严重抑郁症),未能控制的癫痫,未戒断的酗酒/吸毒者,未经控制的自身免疫性疾病,失代偿期肝硬化,有症状的心脏病,治疗前中性粒细胞计数 1.0,10,9,/L,治疗前血小板 计数 50 ,10,9,/L,甲状腺疾病,视网膜病,银屑病,既往抑郁症史,未控制的糖尿病,未控制的高血压,总胆红素,51,mol/L，特别是以,间接胆红素为主者,干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠甲状腺疾病,核苷(酸)类似物,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,核苷(酸)类似物拉米夫定,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,A(n),有感染性的,HBV,颗粒,(-)-DNA,有感染性的,HBV,颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,核苷(酸)类似物,的作用机制,HBsAg 衣壳部分双链拉米夫定A(n)有感染性的HBV颗粒,拉米夫定,(lamivudine),拉米夫定 (lamivudine),27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg,血清转换,患者(%),ALT,1,ULN (n = 41),ALT,2,ULN (n = 26),拉米夫定治疗,HBeAg,阳性慢乙肝,5,年结果,Guan, et al. 2002,273754566338426569770102030405,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.,0,患者 %,月,22,74,42,94,n =,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,病毒学应答,病毒反弹,75,50,25,N = 94,0/7 肝癌,应答者中,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaia et al. A,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,疾病进展患者的比例 月安慰剂 (n=215)ITT 人群拉米,安慰剂,(n=215),拉米夫定,(n=436),诊断,HCC,的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例,: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了,HCC,的发生,5%,10%,安慰剂 (n=215) 诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清,HBV DNA,(pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清,ALT,(xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,024681012048122028364452治疗时间（周,胆红素,(xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白,(%,变化,),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素1.01.21.41.61.82.0048122028,野生型,(n=221),YMDD,变异,(n=209) (49%),随机化之后的时间,(,月,),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展,的患者,%,安慰剂,(n=215),YMDD,变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liaw et al, NEJM 2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,野生型 (n=221)YMDD变异 (n=209) (49%,阿德福韦酯,(adefovir,dipivoxil,),阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil),阿德福韦酯治疗,HBeAg阳性慢性乙肝,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,(PCR方法 1000 copies/mL),%,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝Marcellin P,阿德福韦酯治疗,HBeAg阴性慢性乙肝,5年研究结果,(ITT),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者,(%),血清,HBV DNA, 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (IT,阿德福韦酯治疗4年和5年的组织学应答,Hadziyannis et al. AASLD 2005,改善,无改变,进展,0,20,40,60,80,100,4年,(n = 22),肝纤维化,肝脏坏死炎症,5年,(n = 24),患者,(%),阿德福韦酯治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为,4.5分和5分;,Ishak纤维化评分中位数改变两组均下降了1分.,4年,(n,= 22),5年,(n,= 24),治疗5年时超过50,%的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善,阿德福韦酯治疗4年和5年的组织学应答Hadziyannis,4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分,Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492.,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,阿德福韦治疗年数,Ishak 纤维化评分下降 1分 病人的比例,5年队列,4 年队列,患者, %,17/24 (71%),P,= .005*,12/22 (55%),*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势 1 名病人同时接受拉米夫定治疗.,4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分Hadziyann,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,* p0.001 与拉米夫定比,阿德福韦酯,+拉米夫定* (,n=20),阿德福韦酯 (,n= 19)*,拉米夫定 (,n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA,改变,(,log,10,copies/mL),换用阿德福韦酯单独治疗的,患者中37% 出现ALT升高,0.0,- 3.6,- 4.0,拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后,HBV DNA中位改变,Peters MG et al, Gast,拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯,9.0,8.5,4.0,9.3,3.0,8.3,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Lam +,阿德福韦酯,Lam +,安慰剂,中位,HBV DNA (log copies/mL),基线,52,周,104,周,Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004,2年结果,拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯 9.08.54.09.3,ADV单药或联合LAM治疗,LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝,6,12,18,P=NS,P=NS,P=0.027,Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005,ADV单药或联合LAM治疗LAM耐药的HBeAg阴性慢性,阿德福韦酯基因耐药变异,和病毒学生物化学反弹,M： 检测到基因耐药变异,VR： 病毒学耐药,ALT：生化学耐药,*,发生率（%）,*ALT1ULN,K Borroto-Esods et al,EASL 2006,阿德福韦酯基因耐药变异和病毒学生物化学反弹M： 检,恩替卡韦,(entecavir),恩替卡韦 (entecavir),恩替卡韦治疗48周时,HBV DNA下降平均幅度,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,log,10,copies/mL,p 0.001 p 0.001 p 0.0001,LVD,ETV,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,354,145,141,313,325,355,恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA下降平均幅度初治 e,恩替卡韦治疗48周时,HBV DNA 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313),ETV (n=141) LVD (n=145),67,患者比例 ,36,90,72,19,1,P ,0.001,P ,0.001,P ,0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA 300 c/mLE,ETV (n=314) LVD (n=314),ETV (n=296) LVD (n=287),ETV (n=124) LVD (n=116),72,患者比例 ,62,70,61,55,28,P =,0.009,P =,0.01,P ,0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010,CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020026 研究,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,ETV (n=314) LVD (n=31,LVD,ETV,P =,0.02,P ,0.05,P ,0.0001,患者比例 ,恩替卡韦治疗,48周时ALT,复常比例,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010,CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,LVDETVP = 0.02,P =,0.33,LVD,ETV,患者比例 ,48周时,96周时,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010,RG Gish, et al. 56th Annual Meeting of AASLD,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝,48周和96周时HBeAg血清转换比例,P = 0.33LVDETV患者比例 48周时96周时TT,病毒学应答,无应答,恩替卡韦治疗96周累积应答结果,应答:,HBV DNA 0.7 MEq/mL；HBeAg 消失,病毒学应答:,HBV DNA 0.7 MEq/mL ； HBeAg(+),无应答:,HBV DNA 0.7 MEq/mL,LVDN = 355,80% HBV DNA 300 copies/mL,39% HBV DNA 300 copies/mL,应答,ETVN = 354,p0.0001,111 (31%),202 (57%),93 (26%),86 (24%),147 (41%),27 (8%),D/Cw48 = 14,D/Cw48 =29,AASLD 2005 Abstract No.67146,病毒学应答无应答恩替卡韦治疗96周累积应答结果应答: HBV,*EOD (给药结束) 定义为治疗中的最后一次观测。,67%,36%,0,20,40,60,80,100,ETV,% HBV,DNA 300,拷贝/mL,n=354,n= 355,LVD,第48周,第48周,80%,39%,EOD*,EOD*,第48周至第96周HBV DNA 300 拷贝/mL 的累积患者比例,全部治疗队列：恩替卡韦治疗96周，有更多患者HBV DNA达到可测最低值以下,*EOD (给药结束) 定义为治疗中的最后一次观测。67%3,恩替卡韦治疗96周耐药性总结,核苷初治患者,1年 (n = 659),2年 (n = 622),无因耐药引起的反弹,0%,因耐药引起的病毒学反弹,LVD失效患者,1年 (n = 230),2年 (n =154),1年: 2 (1%),2年: 14 (9%),204I/V, 180M,恩替卡韦治疗96周耐药性总结核苷初治患者无因耐药引起的反弹0,治疗前,治疗期间,治疗结束后,生化学：ALT, AST，胆红素、白蛋白,前3个月每月一次，以后可根据病情每3月一次,36个月内每两个月检测1次,病毒学：血清学,HBV DNA,治疗3个月时测定乙肝五项和HBV DNA,每6个月,检测HBV DNA及五项,根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,根据病情需要检测血常规，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,治疗前治疗期间治疗结束后生化学：ALT, AST，胆红素、白,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月),肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法,胸腺肽1副作用小，使用安全,对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽,1,1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (,II-3,),免疫调节治疗,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。,我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用,但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证,中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证,其他抗病毒药物及中药治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成,不推荐,干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎 (,I,)。对IFN,、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (,II-2,),不推荐,拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(,I,),有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高持久应答率，但尚,需进一步证实,干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也,需进一步证实,关于联合治疗,不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎,抗病毒治疗的推荐意见,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,肝移植患者,其他特殊情况的处理,抗病毒治疗的推荐意见慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带,对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，,如肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗,对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗,上述两类携带者均应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ,2ULN，且同时HBV DNA阳性，可用IFN,或核苷 (酸) 类似物治疗 (,-2,),慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示K,对于HBV DNA 定量,1,10,5,拷贝/ml,，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗,可根据具体情况和患者的意愿，,选用IFN,-,(ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗,对HBV DNA阳性但低于1,10,5,拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平,IFN,：,5,MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，,每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为,6个月 (,I,)。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或,更长 (,II,)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个,月无应答者，可改用其他抗病毒药物,PegIFN,-2a,：,180,g，每周1次，皮下注射，疗程1,年(,I,)。剂量应根据患者耐受性等因素决定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定:,100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，,经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 (,II,)，,但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标,阿德福韦酯：,10 mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程,恩替卡韦：,0.5 mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定: 100 mg，每日,HBV DNA 定量 ,1,10,4,拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗,由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，,疗程宜长，至少为1年 (,I,),对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (,III,),HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,HBV DNA 定量 1104 拷贝/ml，ALT水平,因需要较长期治疗，最好选用IFN,(ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,IFN,：,普通IFN,500万IU， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (,I,),PegIFN,-2a：180,g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(,I),HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,因需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。,当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药(,II),拉米夫定：100 mg， 每日1次口服，疗程至少1年。治疗 终点同阿德福韦酯 (,II,),恩替卡韦：0.5mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参考阿德福韦酯,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阿德福韦酯 10 mg，每,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程1年,评价疗效,（至完全应答）,巩固阶段,HBeAg阳性CHB,HBeAg阴性CHB,HBeAg阳性者至少12月,HBeAg阴性者至少18月,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查,疗程：完成,1年基本疗程,后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者,24月,HBeAg阴性CHB者,30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 10,5,拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 10,4,拷贝/ml)，ALT正常或升高,治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生,拉米夫定：,100 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用,阿德福韦酯：,10 mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用,干扰素：,因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (,III,),代偿期乙型肝炎肝硬化患者,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高,治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局,干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (,),对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，,在其知情同意的基础上，,可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药,一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的核苷(酸)类似物,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,暴露后的时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,慢性肝炎,肝硬化,ALT,恢复,急性肝炎,HBV DNA,免疫抑制,免疫反弹,急性肝衰竭,死亡,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者暴露后的时间（周）048121,预防化疗和免疫抑制剂治疗中,HBV,再活动,0/16,0/16,(9/29),(6/29),p=0.05,p0.02,45,例,患者接受化疗，分为,2,组， 年龄、性别、类固醇以及化疗两组具有可比性,预防化疗和免疫抑制剂治疗中HBV再活动0/160/16(9/,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的,HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，,也应在,治疗前1周,开始服用拉米夫定，每日100 mg，,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间,(,II-1, II-3,),对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物,核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意,应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激,几种预防策略对肝移植术后,乙肝复发率的影响,Seehofer D, Rayes N, Neuhaus P. Prophylaxis and treatment of Hepatitis B recurrence after liver Transplantation in the antiviral era. Expert Rev Anti-infect Ther 2003; 1: 307.,几种预防策略对肝移植术后乙肝复发率的影响Seehofer,拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，,应于肝移植术前13个月开始服用拉米夫定,，每日 100 mg口服,术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度至少大于100150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定 (,II-1,),对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸